Замещенные индолы и фармацевтическая композиция, обладающая агонистической активностью в отношении альфа-1a/l адренорецептора
Изобретение относится к новым замещенным индолам общей формулы
где Х означает -S(O)n-, -С(O)-; А означает С1-С6алкил, -(CH2)p-NRaRb; R1, R2, R3 и R4 каждый независимо выбирают из группы, включающей Н, галоген, галоген(С1-С6)алкил, С1-С6алкил, С1-С6алкокси, С1-С6алкилтио, С1-С6алкилсульфинил, С1-С6алкилсульфонил, NO2, -NRaRb, фенил, бензил и бензилокси, причем указанные фенильные циклы необязательно замещены заместителем, выбранным из группы, включающей С1-С6алкил, галоген, NO2, галоген(С1-С6)алкил, С1-С6алкокси; R5 означает Н, С1-С6алкил, С1-С6алкокси, С1-С6алкокси С1-С6алкил, С1-С6алкилтио, С1-С6алкилсульфинил, С1-С6алкилсульфонил, гидрокси(С1-С6)алкил, гидрокси(С1-С6)алкиламино, галоген, галоген(С1-С6)алкил, -NRaRb, -NRc-(С1-С6)алкилен-NRaRb, или R5 и А вместе образуют радикал С2-С3алкилен; R6 означает Н, С1-С6алкил; R' и R'' каждый независимо означает Н, С1-С6алкил; Ra, Rb и Rc каждый независимо выбирают из группы, включающей Н, С1-С6алкил, гидрокси(С1-С6)алкил, С2-С6алкенил, С3-С6циклоалкил(С1-С6)алкил, или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членный неароматический гетероциклический цикл, необязательно содержащий в цикле О в качестве дополнительного гетероатома; m равно 1 или 2; n равно 0, 1 или 2 при условии, если n равно 0, то R5 не означает -NRaRb, a р равно 0, 1 или 2; или их фармацевтически приемлемым солям. Соединения обладают агонистической активностью в отношении альфа-1A/L адренорецептора, что позволяет использовать их в фармацевтической композиции. 2 н. и 22 з.п. ф-лы, 2 табл.
Текст описания приведен в факсимильном виде.
1. Соединения общей формулы
где X означает -S(O)n- или -С(O)-,
А означает С1-С6алкил или -(CH2)р-NRaRb,
R1, R2, R3 и R4 каждый независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, галоген(С1-С6)алкил, С1-С6алкил, С1-С6алкокси, С1-С6алкилтио, С1-С6алкилсульфинил, С1-С6алкилсульфонил, нитро, -NRaRb, фенил, бензил и бензилокси, причем указанные фенильные циклы необязательно замещены заместителем, выбранным из группы, включающей С1-С6алкил, галоген, нитро, галоген(С1-С6)алкил или С1-С6алкокси,
R5 означает водород, С1-С6алкил, С1-С6алкокси, С1-С6алкокси С1-С6алкил, С1-С6алкилтио, С1-С6алкилсульфинил, С1-С6алкилсульфонил, гидрокси-(С1-С6)алкил, гидрокси(С1-С6)алкиламино, галоген, галоген(С1-С6)алкил, -NRaRb, -NRc-(С1-С6)алкилен-NRaRb, или R5 и А вместе образуют радикал С2-С3алкилен,
R6 означает водород или С1-С6алкил,
R' и R'' каждый независимо означает водород или С1-С6алкил,
Ra, Rb и Rc каждый независимо выбирают из группы, включающей водород, С1-С6алкил, гидрокси(С1-С6)алкил, С2-С6алкенил, С3-С6циклоалкил-(С1-С6)алкил, или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членный неароматический гетероциклический цикл, необязательно содержащий в цикле кислород в качестве дополнительного гетероатома,
m равно 1 или 2,
n равно 0, 1 или 2 при условии, если n равно 0, то R5 не означает -NRaRb, a
р равно 0, 1 или 2,
или их фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединения по п.1, где Х означает -S(O)n- или -С(O)-,
А означает С1-С6алкил или -(CH2)р-HRaRb,
R1, R2, R3 и R4 каждый независимо означает водород, галоген, галоген-(С1-С6)алкил, С1-С6алкил, С1-С6алкокси, С1-С6алкилтио, С1-С6алкилсульфинил, С1-С6алкилсульфонил, нитро, -NRaRb, фенил, бензил или бензилокси, причем указанные фенильные циклы необязательно замещены заместителем, выбранным из группы, включающей С1-С6алкил, галоген, нитро, галоген(С1-С6)алкил или С1-С6алкокси,
R5 означает водород, С1-С6алкил, С1-С6алкокси, С1-С6алкокси(С1-С6)алкил, С1-С6алкилтио, С1-С6алкилсульфинил, С1-С6алкилсульфонил, гидрокси-(С1-С6)алкил, гидрокси(С1-С6)алкиламино, галоген, галоген(С1-С6)алкил, -NRaRb, -NRc-(С1-С6)алкилен-NRaRb, или R5 и А вместе образуют радикал С2-С3алкилен,
R6 означает водород или С1-С6алкил,
R' и R'' каждый независимо означает водород или С1-С6алкил,
Ra, Rb и Rc каждый независимо означает водород, С1-С6алкил или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членный неароматический цикл, необязательно содержащий в цикле кислород в качестве дополнительного гетероатома,
m равно 1 или 2,
n равно 0, 1 или 2 при условии, если n равно 0, то R5 не означает -NRaRb, a
р равно 0, 1 или 2,
или их фармацевтически приемлемые соли.
3. Соединения по п.1, где
Х означает -S(O)n-, А означает С1-С6алкил,
R1, R2, R3 и R4 каждый независимо означает водород, галоген, галоген-(С1-С6)алкил, С1-С6алкил, С1-С6алкокси, С1-С6алкилтио, С1-С6алкилсульфинил, С1-С6алкилсульфонил, нитро, -NRaRb, фенил, бензил или бензилокси, причем указанные фенильные циклы необязательно замещены С1-С6алкилом, галогеном, нитро, галоген(С1-С6)алкилом или С1-С6алкокси,
R5 означает водород, С1-С6алкил, С1-С6алкокси, С1-С6алкилтио, С1-С6алкилсульфинил, С1-С6алкилсульфонил, галоген, галоген(С1-С6)алкил, -NRaRb или -NRc-(С1-С6)алкилен-NRaRb,
R6 означает водород или С1-С6алкил,
R' и R'' каждый независимо означает водород или С1-С6алкил,
Ra, Rb и Rc каждый независимо означает водород, С1-С6алкил или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членный неароматический цикл, необязательно содержащий в цикле кислород в качестве дополнительного гетероатома,
m равно 1 или 2,
n равно 0, 1 или 2 при условии, если n равно 0, то R5 не означает -NRaRb, a
р равно 0, 1 или 2,
или их фармацевтически приемлемые соли.
4. Соединения по п.1, где Х означает -S(0)n-, a n равно 2.
5. Соединения по п.4, где А означает С1-С6алкил.
6. Соединения по п.4, где А означает -(CH2)p-NRaRb, р равно 0, 1 или 2, а
Ra и Rb каждый независимо означает водород, С1-С6алкил, гидрокси-(С1-С6)алкил, С2-С6алкенил, С3-С6циклоалкил(С1-С6)алкил или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членный неароматический гетероциклический цикл, необязательно содержащий в цикле кислород в качестве дополнительного гетероатома.
7. Соединения по п.6, где А означает -(CH2)р-NRaRb, р равно 0, a Ra и Rb означают водород или С1-С6алкил.
8. Соединения по п.1, где m равно 1.
9. Соединения по п.1, где m равно 2.
10. Соединения по п.1, где R1, R2, R3 и R4 каждый независимо друг от друга означает водород, галоген, галоген(С1-С6)алкил или С1-С6алкил.
11. Соединения по п.10, где R1, R2, R3 и R4 означают водород.
12. Соединения по п.10, где один из R1, R2, R3 и R4 означает галоген, а другие означают водород.
13. Соединения по п.10, где Х означает -S(O)n-, а n равно 2.
14. Соединения по п.13, где А означает С1-С6алкил.
15. Соединения по п.1, где R5 означает водород или С1-С6алкил.
16. Соединения по п.15, где R5 означает водород.
17. Соединения по п.1, где R5 означает метил, этил, н-пропил, изопропил или гидроксиэтил.
18. Соединения по п.1, где Х означает -С(O)-.
19. Соединения по п.18, где А означает -(СН2)p-NRaRb, р равно 0, 1 или 2, a R3 и R5 каждый независимо означает водород, С1-С6алкил, гидрокси-(С1-С6)алкил, С1-С6алкенил, С3-С6циклоалкил(С1-С6)алкил или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членный неароматический гетероциклический цикл, необязательно содержащий в цикле кислород в качестве дополнительного гетероатома.
20. Соединения по п.19, где А означает -(CH2)р-NRaRb, р равно 0, a Ra и Rb каждый независимо друг от друга означает водород или С1-С6алкил.
21. Соединения по п.20, где R1, R2, R3 и R4 каждый независимо друг от друга означает водород, галоген, галоген(С1-С6)алкил или С1-С6алкил.
22. Соединения по п.1, выбранные из группы, включающей 1-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-илметил)-3-метансульфонил-1Н-индол, 6-хлор-1-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-илметил)-3-метансульфонил-1Н-индол,
1-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-илметил)-3-метансульфонил-2-метил-1Н-индол,
1-[1-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)этил]-3-метансульфонил-1Н-индол, диметиламид 6-бром-1-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-илметил)-1Н-индол-3-карбоновой кислоты,
7-хлор-1-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-илметил)-3-метансульфонил-1Н-индол,
1-(4,5-дигидро-1H-имидазол-2-илметил)-7-фтор-3-метансульфонил-2-метил-1Н-индол и
диметиламид 6-хлор-1-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-илметил)-1Н-индол-3-сульфоновой кислоты.
23. Соединения по одному из пп.1-22, проявляющие агонистическую активность в отношении альфа-1A/L адренорецептора.
24. Фармацевтическая композиция, обладающая агонистической активностью в отношении альфа-1A/L адренорецептора, включающая терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения общей формулы I по одному из пп.1-22 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.