Способ получения 3-индолилфенилметил 2-замещенных циклических альфа-кетонов

Авторы патента:

Новиков Кирилл Александрович (RU)

Качала Вадим Вадимович (RU)

Семенов Борис Борисович (RU)

C07D209/16 - триптамины

Владельцы патента RU 2302409:

Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева (РХТУ им. Д.И. Менделеева) (RU)

Изобретение относится к способу получения новых 3-индолилфенилметил 2-замещенных циклических α-кетонов общей формулы:

где R означает число атомов углерода от одного до двух, с аннелированным бензольным кольцом или замещенной метилиденовой группой, которая представляет собой 2-метилпропилиден или 2-фенилметилиден, и заключается в том, что α-фенил-нор-грамин подвергают взаимодействию с циклическим кетоном формулы:

где R указан выше, в кипящем изопропиловом спирте в присутствии в качестве основания ацетата натрия или пиридина, или триэтиламина, или щелочи, или хирального амина. 3 табл.

Настоящее изобретение относится к области химии гетероциклических соединений, обладающих потенциальной биологической активностью, в частности к способу получения 3-индолилфенилметил 2-замещенных циклических α-кетонов.

Известно, что 2-алкилзамещенные α-инданоны предложены как ингибиторы ацетилхолинестеразы, что может явиться терапевтическим эффектом для лечения болезни Альцгеймера [Y.Yamamoto, Y.Ishihara, I.D.Kuntz, J. Med. Chem., 1994, 37, 3141-3153].

Наиболее близким является способ получения 2-(1H-индол-3-илметил)циклопентанона алкилированием енаминов циклических кетонов грамином (N-(1H-индол-3-илметил)-N,N-диметиламином), в присутствии в качестве катализатора кислот (п-толуолсульфокислоты), с последующим гидролизом образующихся енаминов. [Г.И.Жунгиету, В.А.Будылин, А.Н.Кост. Препаративная химия индола. Кишинев, Штиинца, 1975, стр.179].

Недостатком способа, принятого за прототип, является невозможность диастереонаправленного синтеза получения 3-индолилфенилметил 2-замещенных циклических α-кетонов (ввиду отсутствия двух хиральных центров).

Задачей изобретения является разработка способа диастереонаправленного 3-индолилфенилметил 2-замещенных циклических α-кетонов.

Поставленная задача решается способом получения 3-индолилфенилметил 2-замещенных циклических α-кетонов, имеющих несколько хиральных центров с противоположной конфигурацией асимметрических атомов углерода, путем алкилирования циклических кетонов (имеющих Е-конфигурацию енолятов) грамином, в присутствии основания и органического растворителя, причем в качестве грамина используют α-фенил-нор-грамин, в качестве органического растворителя используют этиловый или изопропиловый спирт, а в качестве основания используют ацетат натрия или пиридин, или триэтиламин, или щелочи, или амины, в том числе и хиральные (хинин или цинхонин, или анабазин).

Пример 1 (по прототипу)

Смесь 1. 805 г 1-морфолиноциклопентена, 2.06 г грамина и 12 мг п-толуолсульфокислоты нагревают в инертной атмосфере 30 мин при 130-135°С. Смесь охлаждают, добавляют 4 мл диоксана, 0.5 мл воды и кипятят 1 ч. Растворитель упаривают в вакууме, остаток растворяют в хлористом метилене, промывают разбавленной уксусной кислотой, раствором соды и водой. После удаления растворителя остаток хроматографируют на колонке с окисью алюминия. Выход 2-(1H-индол-3-илметил)циклопентанона 1,613 г (64%), т.пл. 61-62°С (из смеси бензол-петролейный эфир). Г.И.Жунгиету, В.А.Будылин, А.Н.Кост. Препаративная химия индола. Кишинев, Штиинца, 1975, стр.179.

Пример 2

(2S*)-2-[(R*)-1H-индол-3-ил(фенил)метил]-2,3-дигидро-1H-инден-1-он

К кипящему раствору 1.0 г α-фенил-нор-грамина (0.42 ммоля) в 10 мл изопропанола добавляют раствор 0.1 ммоля триэтиламина в 1 мл Н₂О и 0.625 ммоля 1-инданона.

Нагревают при температуре кипения в токе инертного газа до исчезновения исходного соединения. Контроль по ТСХ (Silufol UV-254, система EtOAc-CCl₄ (1:4)). Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из водного спирта. Т.пл. 246°С (из EtOH). m/z (I_ОТН (%)): 337 [М]⁺ (14), 206 [IndCHPh]⁺ (100). Найдено (%): С, 85.64; Н, 5.71; N, 4.01. C₂₄H₁₉NO. Вычислено (%): С, 85.43; Н, 5.68; N, 4.15.

Пример 3

(2S*)-2-[(R*)-1H-индол-3-ил(фенил)метил]-3,4-дигидро-1(2H)-нафталенон

К кипящему раствору 1.0 г α-фенил-нор-грамина (0.42 ммоля) в 10 мл изопропанола добавляют раствор 0.1 ммоля ацетата натрия в 1 мл Н₂О и 0.625 ммоля 1-тетралона.

Белые кристаллы, Т.пл. 138-139°С (водн. i-PrOH). Масс-спектр m/z (Iотн., %): 351 [M]⁺ (17), 206 [IndCHPh]⁺ (100); Найдено, %: С 85.63; Н 6.04; N 3.87. C₂₅H₂₁NO. Вычислено, %: С 85.44; Н 6.02; N 3.99.

Пример 4

(2S*)-2-[(R*)2-[1H-индол-3-ил(фенил)метил]-5-[2-метилпропилиден]циклопентанон

К кипящему раствору 1.0 г α-фенил-нор-грамина (0.42 ммоля) в 10 мл изопропанола добавляют раствор 0.1 ммоля пиридина в 5 мл Н₂О и 0.625 ммоля [2-метилпропилиден]циклопентанона. Нагревают при температуре кипения в токе инертного газа до исчезновения исходного соединения. Контроль по ТСХ (Silufol UV-254, система EtOAc-CCl₄ (1:4)). Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из спирта. Белые кристаллы, Т.пл. 231°С (водн. i-PrOH). Масс-спектр m/z (I отн., %): 343 [М]⁺ (27), 206 [IndCHPh]⁺ (100); Найдено, %: С 84.01; Н 7.54; N 3.97. C₂₄H₂₅NO. Вычислено, %: С 83.93; Н 7.34; N 4.08.

Пример 5

(2S*)-2-[(R*)2-[1H-индол-3-ил(фенил)метил]-5-12-метилпропилиден]циклопентанон

К кипящему раствору 1.0 г α-фенил-нор-грамина (0.42 ммоля) в 10 мл изопропанола добавляют раствор 0.1 ммоля цинхонина в 5 мл Н₂О и 0.625 ммоля [2-метилпропилиден]циклопентанона. Нагревают при температуре кипения в токе инертного газа до исчезновения исходного соединения. Контроль по ТСХ (Silufol UV-254, система EtOAc-CCl₄ (1:4)). Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из спирта. Белые кристаллы, Т.пл. 231°С (водн. i-PrOH). Масс-спектр m/z (I отн., %): 343 [М]⁺ (27), 206 [IndCHPh]⁺ (100); Найдено, %: С 84.01; Н 7.54; N 3.97. C₂₄H₂₅NO. Вычислено, %: С 83.93; Н 7.34; N 4.08.

Пример 6

(2S*)-2-[(R*)2-[1H-индол-3-ил(фенил)метил]-5-[2-фенилметилиден]циклопентанон.

К кипящему раствору 1.0 г α-фенил-нор-грамина (0.42 ммоля) в 10 мл изопропанола добавляют раствор 0.1 ммоля гидроксида натрия в 5 мл Н₂О и 0.625 ммоля [2-фенилметилиден]циклопентанона. Нагревают при температуре кипения в токе инертного газа до исчезновения исходного соединения. Контроль по ТСХ (Silufol UV-254, система EtOAc-CCl₄ (1:4)). Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из спирта. Белые кристаллы, Т.пл. >300°С (водн. i-PrOH). Масс-спектр m/z (I отн., %): 377 [М]⁺ (14), 206 [IndCHPh]⁺ (100); Найдено, %: С 86.31; Н 6.54; N 3.67. С₂₇Н₂₃NO. Вычислено, %: С 85.91; Н 6.14; N 3.71.

Как видно из приведенных примеров (см. табл.1-3), разработанный способ позволяет диастереонаправленно получать производные циклических α-кетонов.

Полученные соединения могут быть использованы при синтезе "лекарственно подобных" производных индола по реакции Фишера.

Характерной особенностью данного класса соединений является способность регулировать "калиевые" потоки в сердечном цикле, переполяризации мембранного потенциала после каждого сокращения. Управляемое ингибирование фермента ацетилхолинестеразы, что важно для лечения болезней, связанных с ацетилхолинестерол истощением, в частности болезни Альцгеймера.

Таблица 1.
Хим. сдвиги ¹H ¹³C NMR для (2R)-2-[(S)-1H-индол-3-ил(фенил)метил]-2,3-дигидро-1H-инден-1-она и (2S)-2-[(S)-1H-индол-3-ил(фенил)метил]-2,3-дигидро-1H-инден-1-она
	¹³С	¹Н	¹³С	¹Н
Нумерация атомов	RS	SS
1	42.0	5.05	46.7	4.90
2	51.2	3.65	45.4	5.18
3	29.5	3.50 3.00	32.9	4.20 3.92
4	153.9	-	148.7	-
5	126.6	7.43	125.5	7.60
6	134.6	7.54	133.9	7.67
7	127.2	7.33	127.2	7.45
8	122.9	7.63	123.1	7.74
9	136.5	-	138.9	-
10	206.6	-	193.5	-
1	-	10.97	-	10.93
2'	122.9	7.48	122.9	7.54.
3'	116.2	-	116.8	-
3a'	126.6	-	127.0	-
4'	118.8	7.06	119.3	6.95
5'	118.2	6.83	117.9	6.77
6'	121.0	7.03	120.8	6.97
7'	111.3	7.37	111.2	7.30
7а'	136.5	-	136.5	-
1"	141.3	-	140.7	-
2"	128.8	7.13	128.9	6.95
3"	127.7	7.07	127.7	7.04
4"	126.1	7.03	126.8	6.85
Таблица 2 Хим. сдвиги ЯМР ¹Н и ¹³С (2S)-2-[(R)-1H-индол-3-ил(фенил)метил]-3,4-дигидро-1(2H)-нафталенона

Нумерация Атомов	δ, м.д. ¹³С	δ, м.д. ¹Н
1	40.9	5.22
2	52.4	3.45
3	26.5	2.30 1.85
4	28.3	3.10
5	126.8	-
6	128.7	7.22
7	126.7	7.25
8	133.2	7.45
9	127.9	7.96
10	143.1	-
11	197.3	-
1'	-	8.05
2'	121.6	7.26
3'	117.8	-
3а'	127.0	-
4'	119.7	7.28
5'	119.3	6.95
6'	122.1	7.13
7'	111.0	7.33
7а'	1358	-
1"	140.7	-
2"	129.2	7.36
3"	128.2	7.24
4"	126.3	7.16
Таблица 3. Хим. сдвиги ¹H ¹³С NMR для (2R)-2-[(S)-1H-индол-3-ил(фенил)метил]-5-[(E)-2-метилпропилиден]циклопентанона.

Нумерация Атомов	¹³C	¹Н
1	41.3	4.70
2	52.9	3.23
3	23.8	2.13 1.49
4	23.9	2.38
5	135.4	-
6	205.7	-
7	141.2	6.19
8	28.2	2.40
9	21.4 21.5	0.98 0.94
1'	-
2'	122.5	7.41
3'	116.7	-
3а'	126.7	-
4'	118.7	7.08
5'	118.0	6.81
6'	120.8	7.00
7'	111.2	7.32
7а'	136.3	-
1"	142.6	-
2"	128.8	7.22
3"	127.8	7.18
4"	125.9	7.11

Способ получения 3-индолилфенилметил 2-замещенных циклических α-кетонов общей формулы

где R означает число атомов углерода от одного до двух, с аннелированным бензольным кольцом или замещенной метилиденовой группой, которая представляет собой 2-метилпропилиден или 2-фенилметилиден, заключающийся в том, что α-фенил-нор-грамин подвергают взаимодействию с циклическим кетоном формулы

где R определен выше,

в кипящем изопропиловом спирте в присутствии в качестве основания ацетата натрия, или пиридина, или триэтиламина, или щелочи, или хирального амина, такого как цинхонина.

Изобретение относится к гидроксаматным производным формулы I где R1 означает Н или линейный (С1-С6)алкил; R2 выбирают из водорода; (С 1-С10)алкила, необязательно замещенного 1-5 заместителями, выбранными из ОН, амино, оксиалкила; (С 4-С9)циклоалкила; арила; (С 4-С9)гетероцилоалкила, (С 4-С9)гетероциклоалкилалкила, содержащие 2 гетероатома, выбранных из азота и кислорода; (С 4-С9)циклоалкилалкила; арилалкила; гетероарилалкила, содержащего 1-4 атомов азота в качестве гетероатома; -(СН2)nС(O)R 6, -(СН2)nОС(O)R 6, -N(R12)C(O)-W; HONH-С(O)-СН=С(R 1)арилалкила- и (СН2) nR7; R3 и R 4 одинаковые или разные и независимо друг от друга означают водород, (С1-С6)алкил, необязательно замещенные ОН; или C(O)-O-W или -N(R 12)C(O)-W; или R3 и R 4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, представляют С=O, или R2 вместе с атомом азота, с которым он связан, и R3 вместе с углеродом, с которым он связан, могут образовать (C 4-С9)гетероциклоалкил, содержащий 2 атома азота в качестве гетероатома; или смешанное арильное и неарильное полигетероциклическое кольцо; R5 выбирают из водорода; (С1-С 6) алкила; (С4-С9 )циклоалкила; C(O)-W; арила, необязательно замещенного 1-2 заместителями, выбранными из галогена, оксиалкила; гетероарила, содержащего азот в качестве гетероатома; арилалкила, ароматического полицикла; полигетероарила, содержащего 1-2 атома азота в качестве гетероатома, необязательно замещенного 1-2 заместителями, выбранными из оксиалкила, галогена, алкила, арила; смешанного арильного и неарильного полигетероцилкла, содержащего атом азота или кислорода в качестве гетероатома, необязательно замещенного -N-OH, =N-OH; n, n1 , n2, n3 одинаковы или разные и независимо друг от друга выбирают из 0-6; Х и Y одинаковые или разные независимо друг от друга выбирают из водорода, галоида, NO2; или его фармацевтически приемлемая соль.

Способ получения серотонина и его фармакологически приемлемых солей // 2299880

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения серотонина и его фармакологически приемлемых солей. .

Производные сульфонамида, их получение и применение в качестве лекарственных средств // 2293082

Изобретение относится к новым производным сульфонамида общей формулы (I) где А означает заместитель, выбранный из: 5- или 6-членного гетероароматического кольца, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, N или S, необязательно замещенных 1 или 2 атомами галогена, C1-C4 алкильным или фенильным радикалом или 5- или 6-членным гетероарильным радикалом, содержащим 1 или 2 атома О, N, S; бициклического гетероароматического кольца, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О, N, S, необязательно замещенного 1 или 2 атомами галогена или C 1-C4 алкилом; R1 означает Н, C 1-C4 алкил, бензил; n имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4; R2 означает NR4R5 или группу формулы: , , , , , , , , , где пунктирная линия обозначает необязательную химическую связь; R3, R4 и R5 независимо означает Н или C1-C4 алкил; или одна из его физиологически приемлемых солей.

Способ получения серотонина и его фармакологических солей // 2227140

Изобретение относится к способу получения серотонина и его водорастворимых фармакологически приемлемых солей, заключающемуся в том, что 5-бензилокситриптамин или 5-бензилокси-3-(2-нитроэтил)индол восстанавливают в токе водорода в присутствии 10% палладия на активированном угле в качестве катализатора и процесс ведут при давлении 20-30 атм.

Производные индола, способ их получения, фармацевтическая композиция, проявляющая связывающую селективность по отношению к рецепторам 5-нт1d и вазоконстрикторное действие, связанное с агонизмом рецепторов 5 нт1d, и способ селективного связывания 5-нт1d-рецепторов или агонистического действия на 5-нт1d-рецепторы // 2117667

Сульфатная соль (2:1) 3-[2-(диметиламино)этил]-n-метил-1н- индол-5-метансульфонамида или ее фармацевтически приемлемые сольваты, способ их получения, фармацевтические композиции на их основе, способ лечения головной боли // 2108328

Изобретение относится к новой соли 3-[2-(диметиламино)этил]-N-метил-1H-индол-5-метансульфонамида, фармацевтическим композициям, содержащим ее, в частности к композициям, предназначенным для интраназального введения и их использования в медицине.

1-бензил-2-оксотриптамин гидрохлорид и его производные, обладающие гепатозащитной активностью // 2084449

Изобретение относится к области новых биологически активных соединений, в частности к 1-бензил-2-оксотриптамин гидрохлориду и его производным, обладающим гепатозащитной активностью, которые могут найти применение как потенциальные лекарственные препараты в медицинской практике.

Способ получения производных алкилмелатонинов // 1553011

Способ получения 3-[2-(диметиламино)-этил]-n-метил-1н- индол-5-метансульфонамида или его солей, или сольватов // 1498386

Гидрохлориды производных 1-алкил(арил)-2-диметиламинометил- 3-карбэтокси-5-ацетокси(окси)индола, обладающие противовирусной активностью // 1258046

Новые пиперазины в качестве антималярийных агентов // 2423358

Изобретение относится к соединениям, выбранным из группы, состоящей из соединений пиперазина формулы I: где Х означает -СН2- или связь; n означает целое число 1; R1 означает алкил; циклоалкил; гидроксиэтил; бензо[1,3]диоксолил; фенил, который может быть монозамещен галоидом, алкилом, алкокси, -CF3 или алкилкарбонилом; или фенил, который ди- или тризамещен заместителями, независимо выбранными из алкила и галоида; пиридил, который может быть монозамещен галоидом, алкилом или -CF3; фуранил, который может быть монозамещен метилом, гидроксиметилом или бромом, или фуранил, который дизамещен алкилом; тиенил, который может быть монозамещен метилом или хлором; пиримидинил; изохинолинил; бензгидрил; имидазолил, необязательно монозамещенный алкилом; или тиазолил; или Х означает -С(=O)- и R1 означает водород; R2 означает индолил; имидазолил, необязательно монозамещенный алкилом; фенил, который может быть монозамещен галоидом, алкилом, гидрокси или циано, или фенил, который дизамещен галоидом; пиридил; бензотиенил; тиазолил или тиенил; R3 означает индолил, пиридил, который может быть монозамещен алкокси, алкоксиалкокси, NR31R32, морфолином, пиперидином, оксопиперидинилом, оксопирролидинилом, пиридилом или фенилом; или фенил, который монозамещен фенилом, пиридилом, алкилом, алкокси, диалкиламино, морфолином, N-бензил-N-алкиламино, (диалкиламино)алкокси, фенилалкокси или тетрагидроизохинолинилом; или R3 означает группу: где Z означает фенил или пиридил; R 31 означает 2-С1-С5алкоксиэтил, фенил, пиридил, фенилалкил, гидроксиалкилкарбонил, алкилкарбонил, циклоалкилкарбонил или фенилкарбонил; R32 означает водород или метил; R35 означает алкил, алкилкарбонил, фенил, пиридил или пиримидинил; и R4 означает фенил-СН=СН-, где фенил может быть моно-, ди- или тризамещен заместителями, независимо выбранными из галоида, алкила, алкокси и -CF3; или фенил-СН2-СН2, где фенил дизамещен -CF 3; и к их оптически чистым энантиомерам, смеси энантиомеров, такие как, например, рацематы, оптически чистые диастереомеры, смеси диастереомеров, диастереомерные рацематы, смеси диастеромерных рацематов и мезоформы, также как соли таких соединений

Способ получения n-гидрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1н-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2е-2-пропенамида и исходных материалов для него // 2448090

Изобретение относится к способу получения N-гидрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1Н-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е-2-пропенамида, включающего: (а) объединение при перемешивании гидроксида натрия и гидрохлорида метилового эфира (Е)-3-(4-{[2-(2-метил-1Н-индол-3-ил)этиламино]метил}фенил)акриловой кислоты в растворе с получением смеси при температуре ниже около -10°С; и затем (б) добавление гидроксиламина к полученной смеси с получением N-гидрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1Н-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е-2-пропенамида, после чего при необходимости проведение (в) кристаллизации N-гидрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1Н-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2Е-2-пропенамида и необязательно (г) выделение целевого продукта

Способ получения монокристаллов солей серотонина кристаллизацией из водных растворов // 2530093

Изобретение относится к фармацевтической и пищевой отраслям промышленности, в частности к производству биологически активных веществ, которые могут быть использованы как биологически активные добавки. Способ включает растворение в воде исходной соли и получение насыщенного при температуре 25±3°C раствора соли, нагревание раствора до температуры 40-50°C и добавление не более 50% от растворенного при 25±3°C количества исходной соли, последовательное охлаждение до 4±2°C, затем до -18±2°C до полной заморозки раствора, затем размораживание при комнатной температуре 25±3°C с образованием монокристаллов исходной соли серотонина и отделение маточного раствора декантацией. В качестве исходных солей использовали адипинат серотонина или серотонин креатинин сульфат моногидрат. Получали прозрачные пластинчатые кристаллы адипината серотонина со средним размером 0,15×0,12×0,05 мм (±0,02 мм в каждой плоскости), серотонина креатинин сульфата моногидрата - со средним размером 0,30×0,20×0,08 мм без признаков деградации серотонина, что позволяет проводить изучение внутренней структуры и конформационных особенностей серотонина в твердой фазе. 2 з.п. ф-лы, 2 табл., 2 пр.

Амидные соединения, способы получения, применение в качестве средств для лечения и профилактики заболеваний, вызываемых рнк-содержащими вирусами // 2628800

Изобретение относится к конкретным соединениям и их фармацевтически приемлемым солям, приведенным в формуле изобретения. Соединения по изобретению предназначены для изготовления фармацевтической композиции, набора или лекарственного средства. Также изобретение относится к способу получения соединений по изобретению (вариантам). Соединения по изобретению предназначены для применения в профилактике или лечении заболеваний, вызываемых РНК-содержащими вирусами, принадлежащими роду энтеровирусов, метапневмовирусов или роду пневмовирусов. Технический результат – амидные соединения, предназначенные для лечения или профилактики заболеваний, вызываемых РНК-содержащими вирусами. 10 н. и 16 з.п. ф-лы, 8 табл., 5 пр.