Полугидрохлорид 8-циан-1-циклопропил-7-(1s,6s-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил)-6-фтор-1, 4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты
Изобретение относится к кристаллическому полугидрохлориду 8-циан-1-циклопропил-7-(1S,6S-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты формулы (VI). Также описано лекарственное средство, обладающее антибактериальными свойствами, на основе этого соединения. Технический результат – получена новая форма 8-циан-1-циклопропил-7-(1S,6S-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, обладающая хорошей растворимостью в воде. 3 н.п. и 2 з.п. ф-лы, 6 ил., 2 табл.
Настоящее изобретение относится к полугидрохлориду 8-циан-1-циклопропил-7-(1S,6S-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, способу ее получения, а также к содержащему ее антибактериальному средству. 8-Циан-1-циклопропил-7-(1S,6S-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота формулы (I) в дальнейшем будет обозначаться как CCDC.
CCDC известна из DE-A 19 633 805 или РСТ-заявки №97 903 260.4. Она получается соответственно путем реакции 7-галоген-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты формулы (II),
где Hal - фтор или предпочтительно хлор
с
(1S,6S)-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонаном формулы (III)
в присутствии вспомогательного основания и в одном из подходящих растворителей.
С CCDC формулы (I) возможно достижение растворимости в воде около 0,02% (масса/масса). Эта растворимость не является достаточной для практического применения (растворы для инъекций или пероральные формы применения). Для многих других хинолинкарбоновых кислот известно, что они используются в рецептурах в форме определенных солей. В качестве солей используются при этом, с одной стороны, соли металлов хинолинкарбоновой кислоты (например, щелочные карбоксилаты), а с другой, кислые аддукты (протонирование основного центра остатка амина замещенной хинолинкарбоновой кислоты). В качестве таких кислых аддуктов часто применяются, например, мезилаты, тозилаты и гидрохлориды. Гидрохлориды особенно просто изготавливаются, фармацевтически приемлемы и обладают отчетливо лучшей растворимостью, чем нейтральные соединения.
CCDC-гидрохлорид формулы (IV)
известен из WO 97/31001.
Это соединение может характеризоваться своими рентгено-дифрактограммой порошка, дифференциально-термическим анализом (ДТА) и инфракрасным спектром (ИК).
Рентгено-дифрактограмма порошка представлена в виде приведенных в Таблице 1 рефлексов (2 (2 тэта)) высокой и средней интенсивности ( >30% относительной интенсивности).
Рентгено-дифрактограмма порошка CCDC-гидрохлорида формулы (IV) также представлена на Фиг.1.
Температура плавления CCDC-гидрохлорида, определенная с помощью ДТА, составляет 305 - 307°С (при разложении). Дифференциально-термическая диаграмма приведена на Фиг.2.
ИК-спектр CCDC-гидрохлорида формулы (IV) представлен на Фиг.3.
CCDC-гидрохлорид формулы (IV) может быть получен в принципе известными методами. Так, например, возможно раствор CCDC формулы (I) в воде смешать с одним моль-эквивалентом НСl и раствор выпарить досуха. Другой метод заключается в том, что этиловый эфир 8-циан-1-циклопропил-7-(1S,6S-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты формулы (V)
омыляется обводненной соляной кислотой и выпавший CCDC-гидрохлорид формулы (IV) выделяется.
С CCDC-гидрохлоридом формулы (IV) возможно получить растворимость в воде примерно равную 2,8% (мас/мас). Вместе с тем он лучше растворим в воде, чем CCDC формулы (I), но не для всех форм в желательных количеств.
Согласно данному изобретению, было установлено, что неожиданно CCDC-плугидрохлорид формулы (VI)
особенно хорошо растворим в воде. С CCDC-полугидрохлоридом формулы (VI) можно приготовить 19%-ный (мас/мас) раствор в воде.
Объектом изобретения является кристаллический CCDC-полугидрогидрохлорид формулы (VI), который в том числе отличается тем, что имеет рентген-дифрактограмму порошка в виде приведенных в таблице 2 рефлексов высокой и средней интенсивности (>30% относительной интенсивности)
Рентгено-дифрактограмма порошка CCDC-полугидрохлорида формулы (VI) представлена на Фиг.4.
CCDC-полугидрохлорид формулы (VI) согласно изобретению, кроме того, отличается тем, что температура его плавления, определенная путем дифференциально-термического анализа, составляет 278-280°С. Соответствующая дифференциально-термическая диаграмма представлена на Фиг.5.
CCDC-полугидрохлорид формулы (VI) согласно изобретению, кроме того, отличается тем, что имеет инфракрасный спектр, измеренный в КВr, приведенный на Фиг.6.
CCDC-полугидрохлорид формулы (VI) неизвестной кристаллической формы можно также в принципе изготовить известным способом, например, смешивая водный раствор CCDC формулы (I) с 0,5 моль-эквивалентом НСl, и испарить этот раствор досуха.
Точно таким же образом в принципе можно смешать CCDC формулы (I) и CCDC формулы (IV) в молярном отношении один к одному в воде, чтобы суммарная концентрация оставалась менее 20%. Полученный раствор можно затем испарить досуха.
Кроме того, согласно данному изобретению было найдено, что неожиданно можно непосредственно изготовить CCDC-полугидрохлорид формулы (VI), который характеризуется через ранее приведенную рентгено-дифрактограмму порошка и ранее приведенную дифференциально-термическую диаграмму.
Предметом настоящего изобретения таким образом, кроме того, является CCDC-полугидрохлорид формулы (VI), который отличается тем, что получен путем реакции 7-галоген-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты формулы (II), в которой галоген - фтор или предпочтительно хлор, с (1S,6S)-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонаном формулы (III), при необходимости в присутствии основания в одном из следующих растворителей или смесей растворителей:
а) алифатический спирт с, по крайней мере, четырьмя атомами углерода, как, например, бутанол, изобутанол, 2-бутанол, трет-бутанол, 1-пентанол.
б) смесь алифатических спиртов с, по крайней мере, тремя атомами углерода, как, например, пропанол, изопропанол, бутанол, изобутанол, 2-бутанол, трет-бутанол или 1-пентанол с полярным апротонным растворителем N-метил-пирролидоном.
в) смесь пропанола и N,N-диметилформамида или
г) смесь этанола с N-метил-пирролидоном с добавкой основания в виде третичного амина, как, например, трипропиламин, трибутиламин, N-этил-морфолин, N-пропилморфолин и/или N-бутилморфолин.
Предпочтительны варианты с растворителем в виде смеси б) или в) (смесевые растворители) с соотношением смеси от 1:1 до 3:1 и в особенности предпочтительно с вариантом выполнения от 1:1 до 2:1.
Пригодными основаниями согласно вариантам изготовления являются растворители и смесевые растворители от а) до в) в виде третичных аминов, как, например, триэтиламин, трипропиламин, этилдиизопропиламин (сильное основание), трибутиламин, N-этилморфолин, N-пропилморфолин, N-бутилморфолин.
При вариантах изготовления от а) до г) предпочтительны формы выполнения, при которых применяется избыток (1S,6S)-2,8-диазабицикло [4.3.0]нонана формулы (III).
При вариантах изготовления от а) до г) применяется на 1 моль соединения (II) преимущественно от 1 до 2 моль основания, наиболее предпочтительно от 1,1 до 1,5 моль основания.
Реакция для вариантов изготовления от а) до г) протекает при нормальном или повышенном давлении между 1-100 бар, предпочтительно между 1-20 бар.
Реакция для вариантов изготовления от а) до г) протекает при температуре между 0 - 200°С, предпочтительно между 20 - 150°С.
На 1 моль соединения (II) применяется преимущественно 1-2 моля, наиболее предпочтительно 1-1,5 моля соединения (III).
CCDC-полугидрохлорид формулы (VI) выпадает из реакционной смеси и может быть отфильтрован. Отфильтрованное твердое вещество может очищаться при необходимости с помощью промывки водой со спиртом, применяемым в реакции.
Исходные продукты формул (II) и (III), используемые для изготовления CCDC, известны (сравни DE-A 19 633 805).
CCDC-полугидрохлорид формулы (VI) обладает эффективным действием против патогенных бактерий в сфере медицины и ветеринарии. Его широкое применение основано на свойствах CCDC.
Рентген-дифрактограмма порошка для характеристики кристаллических модификаций CCDC-гидрохлорида и CCDC-полугидрохлорида была получена на трансмиссионном дифрактометре STADI-P с чувствительным детектором (PSD2) фирмы Stoe.
Температура плавления была получена методом ДТА на приборе DSC 820 фирмы Mettler-Toledo. При этом нагрев пробы производился на воздухе в алюминиевом тигле со скоростью 20 К/мин.
ИК-спектр был получен на приборе FTS 60A фирмы Biorad в КВr.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение, не ограничивая его объема. Описанные растворители/системные основания в следующих примерах особенно предпочтительны.
Сравнительный пример
Получение ССDС-гидрохлорида формулы (IV)
850 г Этилового эфира 8-циан-1-циклопропил-7-(1S,6S-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты прибавляют в смесь из 1600 мл воды и 800 мл 10% соляной кислоты. Нагревают реакционную смесь до кипения, причем эфир остается в растворе, и затем вскоре продукт начинает выпадать. Суспензию продолжают нагревать в течение трех часов при кипении. Затем смесь охлаждают до 50°С и добавляют к ней 1500 мл этанола. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и перемешивают 1 час при этой температуре. Отфильтровывают твердое вещество (осадок), промывают его затем 1000 мл этанола и сушат при температуре 60°С до постоянного веса. Получают 845,5 г вещества бежевого цвета.
Элементный анализ (вычисленная формула для гидрохлорида
C21 H22ClFN4O3, молекулярная масса 432,89);
Углерод: эксп. 58,2% (вычисл. 58,27%)
Водород: эксп. 5,1% (вычисл. 5,12%)
Хлор: эксп. 8,1% (вычисл. 8,19%).
Продукт демонстрирует рентген-дифрактограмму порошка, приведенную на Фиг.1, диференциально-термическую диаграмму, приведенную на Фиг.2, и ИК-спектр, приведенный на Фиг.3.
Получение ССDС-полугидрохлорида формулы VI
Пример 1
9,2 г 7-Хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолонкарбоновой кислоты прибавляют в смесь из 30 мл бутанола, 18 мл N-метил-пирролидона и 4,85 г сильного основания. Нагревают до образования обратной флегмы и прикалывают затем 4,17 г (1S,6S)-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонана. После окончания прикапывания перемешивают еще 3 часа при стекающей флегме, затем охлаждают до комнатной температуры, отфильтровывают твердое вещество, промывают его в общей сложности 20 мл бутанола и сушат при 60-70°С в вакуумном сушильном шкафу до постоянного веса.
Получают 8,54 г твердого вещества бежевого цвета, которое имеет показанную на Фиг.4 рентгено-дифрактограмму порошка и показанную на Фиг.5 диаграмму ДТА.
Элементный анализ (вычисленная формула для CCDC-полугидрохлорида C21 H22,5Cl0,5FN4O3, молекулярная масса 414,658):
Хлор: эксп. 4,2% (вычисл. 4,275%).
Пример 2
Смесь из 9,2 г 7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолонкарбоновой кислоты, 60 мл бутанола и 4,85 г сильного основания нагревают до образования обратной флегмы. Прикалывают 4,17 г (1S,6S)-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонана и перемешивают затем 3 часа при стекающей флегме. Твердое вещество отфильтровывают при комнатной температуре, промывают в общей сложности 20 мл бутанола и сушат до постоянного веса. Получают 10,6 г твердого вещества бежевого цвета, дифференциально-термическая диаграмма которого соответствует CCDC-полугидрохлориду формулы (VI).
Элементный анализ (вычисленная формула для CCDC-полугидрохлорида C21H22,5Cl0,5FN4O 3, молекулярная масса 414,658):
Углерод: эксп. 60,55% (вычисл. 60,83%
Водород: эксп. 5,3% (вычисл. 5,23%)
Хлор: эксп. 4,2% (вычисл. 4,275%).
Азот: эксп. 13,5% (вычисл. 13,51%)
Кислород: эксп. 11,7% (вычисл. 11,58%).
Пример 3
Смесь из 4,6 г 7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолонкарбоновой кислоты, 15 мл пропанола, 9 мл N-метил-пирролидона и 2,42 г сильного основания нагревают до образования обратной флегмы. Прикалывают 2,08 г (1S,6S)-2,8-диазабицикло [4.3.0]нонана и перемешивают затем 3 часа при стекающей флегме. Твердое вещество отфильтровывывают при комнатной температуре, промывают в общей сложности 10 мл пропанола и сушат до постоянного веса. Получают 4,6 г твердого вещества бежевого цвета, дифференциально-термическая диаграмма которого соответствует CCDC- полугидрохлориду.
Элементный анализ (вычисленная формула для CCDC-полугидрохлорида C21 H22,5Cl0,5FN4O3 , молекулярная масса 414,658):
Хлор: эксп. 4,3% (вычисл. 4,275%).
Пример 4
Смесь из 4,6 г 7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолонкарбоновой кислоты, 15 мл изопропанола, 9 мл N-метил-пирролидона и 2,42 г сильного основания нагревают до образования обратной флегмы. Прикалывают 2,08 г (1S,6S)-2,8-диазабицикло[4.3.0] нонана и перемешивают затем 3 часа при стекающей флегме. Твердое вещество отфильтровывают при комнатной температуре, промывают в общей сложности 10 мл изопропанола и сушат до постоянного веса. Получают 5,3 г твердого вещества бежевого цвета.
Элементный анализ (вычисленная формула для CCDC-полугидрохлорида С21H22,5 Сl0,5FN4O3, молекулярная масса 414,658):
Хлор: эксп.4,2% (вычисл. 4,275%).
Пример 5
Смесь из 4,6 г 7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолонкарбоновой кислоты, 15 мл 2-бутанола, 9 мл N-метил-пирролидона и 2,42 г сильного основания нагревают до образования обратной флегмы. Прикапывают 2,08 г (1S,6S)-2,8-диазабицикло [4.3.0]нонана и перемешивают затем 3 часа при стекающей флегме. Твердое вещество отфильтровывают при комнатной температуре, промывают в общей сложности 10 мл 2-бутанола и сушат до постоянного веса. Получают 4,6 г твердого вещества бежевого цвета, дифференциально-термическая диаграмма которого соответствует CCDC-полугидрохлориду формулы (VI).
Элементный анализ (вычисленная формула для CCDC-полугидрохлорида C21H22,5Cl0,5FN4O 3, молекулярная масса 414,658):
Хлор: эксп.4,2% (вычисл. 4,275%).
Пример 6
Смесь из 4,6 г 7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолонкарбоновой кислоты, 15 мл изобутанола, 9 мл N-метил-пирролидона и 2,42 г сильного основания нагревают до образования обратной флегмы. Прикалывают 2,08 г (18,68)-2,8-диазабицикло[4.3.0] нонана и перемешивают затем 3 часа при стекающей флегме. Твердое вещество отфильтровывают при комнатной температуре, промывают в общей сложности 10 мл изобутанола и сушат до постоянного веса. Получают 4,99 г твердого вещества бежевого цвета, дифференциально-термическая диаграмма которого соответствует CCDC- полугидрохлориду формулы (VI).
Элементный анализ (вычисленная формула для CCDC-полугидрохлорида C21H22,5Cl0,5FN4O 3, молекулярная масса 414,658):
Хлор: эксп. 4,2% (вычисл. 4,275%).
Пример 7
Смесь из 4,6 г 7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолонкарбоновой кислоты, 15 мл трет-бутанола, 9 мл N-метил-пирролидона и 2,42 г сильного основания нагревают до образования обратной флегмы. Прикапывают 2,08 г (1S,6S)-2,8-диазабицикло[4.3.0] нонана и перемешивают затем 3 часа при стекающей флегме. Твердое вещество отфильтровывают при комнатной температуре, промывают в общей сложности 10 мл подогретого трет-бутанола и сушат до постоянного веса. Получают 5,38 г твердого вещества бежевого цвета, дифференциально-термическая диаграмма которого соответствует CCDC-полугидрохлориду формулы (VI).
Элементный анализ (вычисленная формула для CCDC-полугидрохлорида C21H22,5Cl0,5FN4O 3, молекулярная масса 414,658):
Хлор: эксп. 4,2% (вычисл. 4,275%).
Пример 8
Смесь из 4,6 г 7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолонкарбоновой кислоты, 15 мл 1-пентанола, 9 мл N-метил-пирролидона и 2,42 г сильного основания нагревают до образования обратной флегмы. Прикапывают 2,08 г (1S,6S)-2,8-диазабицикло[4.3.0] нонана и перемешивают затем 3 часа при стекающей флегме. Твердое вещество отфильтровывают при комнатной температуре, промывают в общей сложности 10 мл 1-пентанола и сушат до постоянного веса. Получают 3,0 г твердого вещества бежевого цвета, дифференциально-термическая диаграмма которого соответствует CCDC- полугидрохлориду формулы (VI).
Элементный анализ (вычисленная формула для CCDC-полугидрохлорид С21Н22,5Сl0,5FN4О 3, молекулярная масса 414,658):
Хлор: эксп. 4,3% (вычисл. 4,275%).
Пример 9
Смесь из 4,6 г 7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолонкарбоновой кислоты, 15 мл этанола, 9 мл N-метил-пирролидона и 3,47 г трибутиламина нагревают до образования обратной флегмы. Прикапывают 2,08 г (1S,6S)-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонана и перемешивают затем 3 часа при стекающей флегме. Твердое вещество отфильтровывают при комнатной температуре, промывают в общей сложности 10 мл этанола и сушат до постоянного веса. Получают 5,0 г твердого вещества бежевого цвета, дифференциально-термическая диаграмма которого соответствует CCDC-полугидрохлориду формулы (VI).
Элементный анализ (вычисленная формула для CCDC-полугидрохлорида С21 H22,5Сl0,5FN4O3 , молекулярная масса 414,658):
Хлор: эксп. 4,2% (вычисл. 4,275%).
Пример 10
Смесь из 4,6 г 7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолонкарбоновой кислоты, 15 мл этанола, 9 мл N-метил-пирролидона и 2,16 г N-этилморфолина нагревают до образования обратной флегмы. Прикапывают 2,08 г (1S,6S)-2,8-диазабицикло[4.3.0] нонана и перемешивают затем 3 часа при стекающей флегме. Твердое вещество отфильтровывают при комнатной температуре, промывают в общей сложности 10 мл этанола и сушат до постоянного веса. Получают 5,4 г твердого вещества бежевого цвета.
Элементный анализ (вычисленная формула для CCDC-полугидрохлорида C21H22,5Cl 0,5FN4O3, молекулярная масса 414,658):
Хлор: эксп. 4,3% (вычисл. 4,275%).
Пример 11
Смесь из 4,6 г 7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолонкарбоновой кислоты, 15 мл пропанола, 9 мл N,N-диметилформамида и 2,42 г сильного основания нагревают до образования обратной флегмы. Прикапывают 2,08 г (1S,6S)-2,8-диазабицикло[4.3.0] нонана и перемешивают затем 3 часа при стекающей флегме. Твердое вещество отфильтровывают при комнатной температуре, промывают в общей сложности 10 мл пропанола и сушат до постоянного веса. Получают 4,4 г твердого вещества бежевого цвета.
Элементный анализ (вычисленная формула для CCDC-полугидрохлорида C21H22,5 Cl0,5FN4O3, молекулярная масса 414,658):
Хлор: эксп. 4,2% (вычисл. 4,275%).
Формула изобретения
1. Полугидрохлорид 8-циан-1-циклопропил-7-(1S,6S-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.
2. Полугидрохлорид 8-циан-1-циклопропил-7-(1S,6S-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты(CCDC-полугидрохлорид), имеющий рентгено-дифрактограмму порошка со следующими рефлексами (2 тэта) высокой и средней интенсивности:
2(2 тэта)
5,86
6,90
7,26
8,98
9,35
10,13
10,68
10,97
12,41
13,67
14,57
14,89
15,73
16,07
16,47
16,87
17,78
18,91
19,81
20,04
20,62
20,75
20,93
21,46
21,74
22,92
25,36
25,71
26,98
27,58
28,24
30,61
3. Полугидрохлорид 8-циан-1-циклопропил-7-(1S,6S-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты (CCDC-полугидрохлорид) по п.1 или 2, имеющий установленную с помощью ДТА температуру плавления 278-280°С.
4. CCDC-полугидрохлорид по п.1 или 2, получаемый путем взаимодействия 7-галоген-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты формулы (II)
где Hal - фтор или хлор,
с (1S,6S)-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонаном формулы (III)
в среде одного из следующих растворителей или смесей растворителей:
а) алифатический спирт с, по крайней мере, четырьмя атомами углерода.
б) смесь, например, алифатических спиртов с, по крайней мере, тремя атомами углерода с растворителем N-метил-пирролидоном,
в) смесь пропанола и N,N-диметилформамида,
при необходимости, в присутствии основания или
г) смесь этанола с N-метил-пирролидоном с добавкой основания, выбранного из группы трипропиламина, трибутиламина, N-этилморфолина, N-пропилморфолина и/или N-бутилморфолина.
5. Антибактериальное лекарственное средство, отличающееся тем, что наряду со вспомогательными веществами и наполнителями содержит CCDC-полугидрохлорид по одному из пп.1-4.
РИСУНКИ
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/86/867475-s.jpg)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/86/867480-s.jpg)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/86/867481-s.jpg)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/86/867482-s.jpg)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/86/867483-s.jpg)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/86/867484-s.jpg)
MM4A Досрочное прекращение действия патента из-за неуплаты в установленный срок пошлины заподдержание патента в силе
Дата прекращения действия патента: 16.11.2010
Дата публикации: 10.12.2011