Средство для литолиза мочевых камней и способ его получения

Изобретение относится к фармацевтике в частности к средству, способствующему литолизу мочевых камней. Изобретение заключается в том, что средство для литолиза мочевых камней на основе препарата ксидифон, дополнительно содержит калган в определенном соотношении ксидифон : калган. Заявлен также способ его получения путем смешивания 2%-ного раствора ксидифона с 1%-ным раствором калгана в соотношении 1 : 1. Изобретение обеспечивает улучшение литолиза мочевых камней без значительных побочных эффектов за счет возможности регулирования рН мочи. 2 н.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к медицинской промышленности, в частности к лекарственной форме препарата, способствующего растворению мочевых камней.

Все мочевые камни подразделяются на группы: мочевые кислоты, ураты, оксалаты, фосфаты и прочие. Состав камней в большинстве случаев многофазный (Ю.Г.Аляев и др. Комплексное изучение мочевых камней, ЖНХ, т.47, №3, 2002, с.456-464).

В настоящее время для лечения мочекаменной болезни предложен целый ряд лекарственных препаратов.

Для литолиза уратных камней используют средство, содержащее (в однократной дозе), г:

лимонную кислоту 0,2-0,45

лимоннокислый натрий 0,26-0,6

гидрокарбонат калия 0,33-0,75

субкарбонат магния 0,2-0,45

пиридоксин гидрохлорид 0,013-0,03

(SU 789111, А 61 К 31/00, 1980)

Для литолиза кальций-оксалатных камней используется средство на основе кальций-натрий-гидроген-цитрат (БЛЕМАРЕН) (М.Бутц, Клиническая оценка BLEMAREN-N, 1997).

Однако при использовании указанных средств увеличение их дозы может не только прекратить разрушение уратных камней, но и способствовать образованию на их поверхности оксалатных камней.

В настоящее время для литолиза мочевых камней наиболее перспективным является использование средств на основе дифосфоновых кислот, которые могут регулировать обмен кальция на клеточном уровне, обладают малой токсичностью и целенаправленностью действия ввиду их большого хемсорбционного средства к основному неорганическому компоненту организма - гидроксиапатиту кальция.

Наибольший интерес представляет 1-оксиэтилидендифосфоновая кислота (ОЭДФ), представляющая собой синтетический аналог естественного регулятора обмена кальция - пирофосфата, обладающая устойчивостью к химической и ферментативной деградации в условиях организма и не имеет побочных эффектов благодаря быстрому выведению через почки.

На основе этой кислоты разработано лекарственное средство - препарат ксидифон - калий-натриевый комплекс ОЭДФ.

Ксидифон используют в виде раствора следующего состава, мас.%:

монокалиевая соль 1-оксиэтилиденди-

фосфоновой кислоты 17-25

едкий натр 3,5-4,0

вода очищенная остальное

(SU 1741801 А1, А 61 К 31/00, 1992).

Препарат относится к группе комплексонов, обеспечивает подавление кристаллообразования, рост и агрегацию кристаллов оксалатов и фосфатов кальция в мочевыводящих путях. Препятствует новообразованию конгрементов в почечной лоханке, мочеточнике, мочевом пузыре и облегчает прохождение камней и “песка” по мочевым путям.

К недостаткам этого препарата относятся быстрое ощелачивание мочи, а также недостаточная эффективность действия.

Задачей, на решение которой направлено заявляемое изобретении, является разработка высокоэффективного средства для литолиза мочевых камней, а также способ его получения. Технический результат, на достижение которого направлена группа заявленных изобретений, заключается в улучшении литолиза без значительных побочных эффектов за счет возможности регулирования рН мочи.

Сущность заявленного средства для литолиза мочевых камней на основе ксидифона заключается в том, что оно дополнительно содержит калган в массовом соотношении 2:1.

Заявленное средство получают путем смешивания 2%-ного раствора ксидифона с 1%-ным раствором калгана в соотношении 1:1.

Калган - лапчатка прямостоячая - многолетнее травянистое растение (Д.А.Муравьева. Фармакогнозия. - М.: Медицина, 1978, с.621-622).

В корнях лапчатки содержится 15-30% дубильных веществ с преобладанием конденсированных танинов. Эти вещества представлены в основном полимерами катехинов (флаванола-3). Они могут образовывать хелат с ионом Са²⁺ по группе катехина или лейкоциамидинов (флавандиола-3,4).

Дубильные вещества, кроме ионов кальция, могут связываться с белками, уменьшая всасываемость кальция из кишечника в кровь.

В лапчатке есть свободная эллаговая кислота, которая может образовывать комплексы с ионами кальция. Присутствует также хиновая кислота, которая может взаимодействовать с органической матрицей камня.

При взаимодействии ксидифона (калий-натриевой соли ОЭДФ) с ионами Са²⁺ образуется растворимый комплексен с кальцием.

Ионы Na⁺ и K⁺ также переходят в раствор, образуя сильные щелочи (NaOH и КОН). При добавлении раствора калгана, где активной составляющей является эллаговая кислота, происходит реакция нейтрализации.

Водород в составе эллаговой кислоты будет замещаться на ионы Na⁺ и К⁺.

Таким образом, регулируя концентрацию раствора калгана можно предотвратить выпадение в осадок ксидифона при сохранении его высокой комплексообразующей способности. При этом возможно длительное применение ксидифона без осложнений.

Настоящее изобретение иллюстрируется следующими примерами.

20%-ный раствор ксидифона (лекарственная форма) разбавляют водой до 2% -ного раствора.

1%-ный раствор калгана смешивают с 2%-ным раствором ксидифона в соотношении 1:1, что соответствует массовому соотношению калган : ксидифон =1 : 2.

Эксперимент проводят in vitro в моче с начальным рН 5,5.

В химический стакан помещают предварительно взвешенный мочевой камень, заливают 50 мл мочи и добавляют 1 столовую ложку 2%-ного раствора ксидифона (0,3 г)+1 столовую ложку 1%-ного раствора калгана (0,15 г).

В течение литолиза контролируют изменение рН мочи и веса камня. Было исследовано 56 мочевых камней.

Результаты исследований зависимости убыли веса при различных значениях рН представлены в таблице.

Как следует из представленных в таблице данных, соотношение ксидифон : калган = 2 : 1 является оптимальным. Введение калгана в большем количестве может вызвать запор, поскольку калган в своем составе содержит 15-30% дубильных веществ, введение калгана в меньшем количестве приводит к быстрому ощелачиванию мочи до рН 7,3-7,5, и начинает выпадать в осадок ксидифон. Растворение прекращается.

Побочное действие ксидифона - слабительный эффект, тошнота предотвращается введением калгана.

Ксидифон можно применять не более 14 дней. При кристалурии и наличии конкрементов в почках проводят 5-6 курсов с трехнедельными перерывами в течение 1-2 лет. Применение ксидифона более двух недель вызывает устойчивую щелочную реакцию мочи (рН>7,5), что может вызвать появление бактерий и спровоцировать различные урологические заболевания.

Введение калгана позволяет контролировать рН мочи (рН 6,5-6,8) и способствует улучшению литолиза. Не снижая высокой комплексообразующей способности ксидифона, калган влияет на органическую составляющую камня, делая его более хрупким.

Заявленное средство можно применять перед сеансами ударно-волновой литотрипсии, при этом количество сеансов может быть сокращено (для камней больших размеров).

Формула изобретения

1. Средство для литолиза мочевых камней на основе препарата ксидифон, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит калган в массовом соотношении ксидифон: калган = 2:1.

2. Способ получения средства для литолиза мочевых камней по п.1, заключающийся в смешивании 2%-ного раствора ксидифона с 1%-ным раствором калгана в соотношении 1:1.