Способ получения производных морфинона, способ получения производных 14-гидроксиморфинона, и способ получения производных оксиморфона

Изобретение относится к способу получения производных морфинона, которые являются промежуточными соединениями для получения производных 14-гидроксиморфинона, которые, в свою очередь, используются для получения антагонистов опиатов - производных оксиморфона. Способ получения производных морфинона включает окисление солями хлорноватистой и бромноватистой кислот производных морфина общей формулы I:

где R - низший алкил, С₃-С₆циклоалкил, бензил или замещенный бензил, циан; R₁ - алкил, бензил или алкилкарбонил; R₂ - водород, алкил, бензил или алкилкарбонил. Окисление проводят солями хлорноватистой и бромноватистой кислот, преимущественно полученными непосредственно перед окислением. Для окисления используются предпочтительно гипохлориты или гипобромиты натрия и калия. Антагонисты опиатов являются важными лекарственными средствами для лечения и диагностики наркомании. 3 с. и 4 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к способу получения производных морфинона, которые являются промежуточными соединениями для получения производных 14-гидроксиморфинона, которые, в свою очередь, используются для получения антагонистов опиатов-производных оксиморфона. Антагонисты опиатов являются важными лекарственными средствами для лечения и диагностики наркомании.

Наиболее широко применяемым способом производства антагонистов опиатов - производных оксиморфона, таких как, например, налтрексон, и налоксон является способ, описанный в The Organic Chemistry of Drug Synthesis. Vol. 1 John Wiley&Sons, New York, 1990, p. 289-291, включающий окисление тебаина с получением 14-гидроксикодеинона, его гидрирование, последовательное деалкилирование метильных групп у фенильного кольца и азота с обработкой полученного нороксиморфона соответствующим алкилгалогенидом. Основным недостатком данного способа получения является необходимость использования в качестве исходного сырья дорогостоящего тебаина, т.к. количество производимого тебаина лимитировано вследствие очень низкого его содержания в опиумной смоле.

В патентах США № 5922876 и № 6008355 раскрыты способы получения производных оксиморфона и оксикодона, включающие получение производных морфинона из морфина и кодеина прямым окислением по Сверну, а именно действием ДМСО с оксалилхлоридом в хлористом метилене при -78С с получением технического продукта с последующей обработкой уксусным ангидридом и получением диенолацетатов, вторичным их окислением перекисью или надкислотой с получением производных 14-гидроксиморфинона, которые гидрируют с получением оксикодона и оксиморфона, которые далее деалкелируют по азоту с получением норпроизводных, которые алкилируют с получением антагонистов опиатов. Основным недостатком указанного способа является проведение окисления морфина и кодеина в производные морфинона в жестких условиях, что делает данный способ неудобным для использования его в промышленности.

Помимо способа получения производных морфинона окислением кодеина и морфина, который описан выше как одна из стадий способа получения производных оксиморфона и оксикодона, наиболее широко применимым может считаться способ получения данных продуктов из тебаина реакцией галогеноводорода в присутствии катализатора с последующим гидролизом, описанный в патенте США № 4052402. Недостатком этого способа также является использование дорогостоящего тебаина.

Производные морфинона также могут быть получены окислением морфина и кодеина различными сильными окислителями, однако селективность этого окисления низкая, причем в некоторых случаях окисление идет в сторону образования других продуктов (Beilstein, 27 II 136).

Задачей настоящего изобретения является разработка более простого, технологичного, с использованием более доступного и дешевого исходного сырья способа получения производных морфинона, производных 14-гидроксиморфинона и способ получения антагонистов опиатов - производных оксиморфона, которые являются в настоящее время основными средствами терапии опиатной зависимости и диагностики наркомании.

Авторами настоящего изобретения неожиданно было обнаружено, что использование таких сильных неспецифично окисляющих агентов, как соли хлорноватистой и бромноватистой кислот, в мягких условиях позволяет получить с высокими выходом и чистотой производные морфинона.

Таким образом, настоящее изобретение относится к способу получения производных морфинона, включающему окисление солями хлорноватистой и бромноватистой кислот производных морфина общей формулы I:

(I)

где К представляет низший алкил, С₃-С₆циклоалкил, бензил или замещенный бензил, циан; R₁ представляет алкил, бензил или алкилкарбонил; R₂ представляет водород, алкил, бензил или алкилкарбонил.

Окисление (по Схеме 1) предпочтительно ведут солями хлорноватистой и бромноватистой кислот, преимущественно полученными непосредственно перед окислением. Для окисления используются предпочтительно гипохлориты или гипобромиты натрия и калия.

Окисление проводят простым смешиванием водного раствора окислителя и раствора исходного вещества либо его суспензии в органическом растворителе. Предпочтительно в качестве растворителя используют ацетонитрил. Процесс проводят при температуре в интервале от 0 до 20С в течение от 30 мин до 2 часов. Далее целевой продукт выделяют, используя известные методики.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения соотношения органический растворитель - раствор окислителя выбирают таким образом, чтобы образовывалась двухфазная система, в которой целевой продукт находится в органической фазе, что облегчает его выделение. Предпочтительно указанное выше соотношение составляет 1:3.

Другим объектом настоящего изобретения является способ получения производных 14-гидроксиморфинона. Общая схема способа представлена на Схеме 2.

Производные морфина (I) окисляют гипохлоритом или гипобромитом с получением соединения (II) способом, представленным на Схеме 1. Далее производные морфинона (II) обрабатывают уксусным ангидридом с получением эфира енола (III), который окисляют далее перекисью водорода с получением производных 14-гидроксиморфинона. Вторую и третью стадии способа проводят по известным методикам, например, как описано в патенте США 6008355.

Еще одним объектом настоящего изобретения является способ получения производных оксиморфона по общей схеме, представленной на Схеме 3:

где R’ замещенный алкил или алкилкарбонил.

Первую стадию окисления производных морфина (I) в производные морфинона (II) проводят, как описано выше (Схема 1). Далее до производных 14-гидроксиморфинона (IV) процесс ведут, как показано на Схеме 2. Превращение производных 14-гидроксиморфинона (IV) в производные оксиморфона (V) производят гидрированием, далее (V) деалкелируют по азоту с получением норпроизводных (VI), которые алкилируют с получением антагонистов опиатов (VII), как показано ранее.

Ниже приведен ряд конкретных примеров воплощения изобретения, которые даны для его иллюстрации.

Примеры

Пример 1. Получение кодеинона (II; R=СН₃, R₁=СН₃).

Готовят раствор окислителя, растворяя твердый гидроксид натрия (3,0 г) в 25 мл воды, и при охлаждении смесью лед/вода барботируют через этот раствор газообразный хлор, испаряя 2 мл жидкого хлора.

Отдельно готовят суспензию кодеина (5,0 г, 0,0168 моль) в ацетонитриле (8 мл). К суспензии добавляют раствор окислителя, поддерживая температуру реакционной массы 5-10С. Реакционную массу выдерживают при этой температуре в течение часа и затем доводят температуру до комнатной. Отделяют органический слой. К органическому слою прибавляют хлористый метилен (25 мл) и промывают полученный раствор водой (225мл). Раствор продукта сушат сульфатом натрия и упаривают. После перекристаллизации из этилацетата получают 4,96 г целевого продукта (Т_пл=184-185С). Выход 94,3%.

Пример 2. Получение 14-гидроксикодеинона(IV; R=СН₃, R₁=СН₃).

К кодеинону (4,96 г; 0,0158 моль), полученному по методике, приведенной в Примере 1, прибавляют уксусный ангидрид (13,6 г; 0,158 моль) и толуол (5 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. Полученный раствор охлаждают, разбавляют хлористым метиленом и добавляют водный раствор гидрокарбоната натрия (27,72 г; 0,33 моль), поддерживая температуру реакционной массы 5-10С, доводят температуру до комнатной, отделяют органический слой, промывают его водой (250 мл) и сушат сульфатом натрия. Затем раствор упаривают досуха и остаток растирают с 50 мл низкокипящего петролейного эфира и фильтруют. Полученный технический диенолацетат кодеинона представляет собой осадок коричневого цвета, который без дальнейшей очистки подвергают окислению, смешивая с муравьиной кислотой (3,7 г; 0,1 моль), раствором перекиси водорода (3,87 г 30%) и водой (10 мл) и выдерживают реакционную массу при 35-40С в течение 5 часов. Реакционную массу доводят до рН 9 аммиачной водой и экстрагируют хлористым метиленом (225 мл). После упаривания получают 3,55 г целевого продукта. Выход 72,0%.

Пример 3. Получение налтрексона (VII; R’=циклопропилметил, R₁=H).

К 14-гидроксикодеинону (3,55 г; 0,0114 моль), полученному по методике, описанной в примере 2, помещенному в автоклав, добавляют метанол (15 мл) и палладий на угле (5%) (0,5 г) и гидрируют при 20 ати в течение 24 часов при комнатной температуре. Реакционную массу фильтруют и упаривают. Остаток смешивают с 20 мл гексаметилдисилазана и кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. Избыток гексаметилдисилазана отгоняют в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из гексана (25 мл). Полученное 14-триметилсилилокси соединение смешивают с раствором бромциана в хлороформе (10 мл 1M) и кипятят полученную смесь в течение 20 часов. Реакционную массу промывают водой, сушат сульфатом натрия и упаривают. К полученному цианпроизводному добавляют раствор уксусной кислоты (60 мл, 80%) и реакционную массу кипятят в течение 2 часов. Смесь подщелачивают 25% раствором аммиака до рН 9. Выпавший осадок отфильтровывают, добавляют хлорметилциклопропан (7,0 г), йодид калия (2,0 г) и этанол (100 мл) и реакционную массу нагревают до кипения. Реакционную массу охлаждают, подщелачивают аммиачной водой до рН 9, экстрагируют хлористым метиленом (225 мл) и сушат сульфатом натрия. Раствор охлаждают до 0-5С и добавляют раствор трибромида фосфора в хлористом метилене (50 мл 1М), реакционную массу перемешивают при комнатной температуре, подщелачивают аммиачной водой до рН 9 и отделяют органический слой, промывают его водой (230 мл), сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме досуха. Получают 2,17 г целевого продукта в виде основания. Выход 56,0%.

Формула изобретения

1. Способ получения производных морфинона общей формулы (II)

где R представляет низший алкил, необязательно замещенный С₃-С₆циклоалкилом, С₃-С₆-циклоалкил, бензил или замещенный бензил, циан;

R₁ представляет алкил, бензил или алкилкарбонил,

включающий окисление солями хлорноватистой или бромноватистой кислоты производных морфина общей формулы (I):

где R и R₁ принимают значения, определенные выше;

R₂ представляет водород, алкил, бензил или алкилкарбонил.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что окисление проводят при температуре от 0 до 20С.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве солей хлорноватистой или бромноватистой кислоты используют соли щелочных металлов.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что реакцию проводят в органическом растворителе, предпочтительно ацетонитриле.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что объемное соотношение органический растворитель:раствор окислителя составляет 1:3.

6. Способ получения производных 14-гидроксиморфинона общей формулы (IV)

где R и R₁ принимают значения, определенные в п.1,

включающий окисление солями хлорноватистой или бромноватистой кислоты производных морфина общей формулы (I)

где R и R₁ принимают значения, определенные выше,

R₂ представляет водород, алкил, бензил или алкилкарбонил,

с получением производных морфинона (II)

где R и R₁ принимают значения, определенные в п.1,

обработку производных морфинона (II) уксусным ангидридом с получением эфира енола (III)

где R и R₁ принимают значения, определенные выше,

окисление эфира енола (III) перекисью водорода с получением производных 14-гидроксиморфинона (IV).

7. Способ получения производных оксиморфона общей формулы (VII)

где R’ - замещенный алкил или алкилкарбонил;

R и R₁ принимают значения, определенные в п.1,

включающий окисление солями хлорноватистой или бромноватистой кислоты производных морфина общей формулы (I)

где R и R₁ принимают значения, определенные выше;

R₂ представляет водород, алкил, бензил или алкилкарбонил,

с получением производных морфинона (II)

где R и R₁ принимают значения, определенные в п.1,

обработку производных морфинона (II) уксусным ангидридом с получением эфира енола (III)

где R и R₁ принимают значения, определенные выше,

окисление эфира енола (III) перекисью водорода с получением производных 14-гидроксиморфинона (IV)

где R и R₁ принимают значения, определенные выше,

гидрирование производных 14-гидроксиморфинона (IV) с получением производных оксиморфона (V)

где R и R₁ принимают значения, определенные выше,

деалкилирование по азоту производных оксиморфона (V) с получением норпроизводных (VI)

где R и R₁ принимают значения, определенные выше,

алкилирование норпроизводных (VI) с получением производных оксиморфона (VII).