Антигиперлипидемическое средство (варианты)
Изобретение относится к области фармацевтики и касается антигиперлипидемических и антигиперлипопротеинемических средств. Изобретение заключается в том, что средство представляет собой комбинацию регуляторов энергетического обмена, по крайней мере, один из которых представляет собой янтарную кислоту или ее соль, либо сочетанное применение известного антигиперлипидемического средства и комбинации нескольких регуляторов энергетического обмена или одного из них, взятых в фармакологически эффективных дозах. Изобретение обеспечивает получение средства, практически лишенного побочных эффектов, и может быть применено для лечения атеросклероза, ИБС и ожирения. 2 с. и 13 з.п.ф-лы, 5 табл.
Изобретение относится к области медицины и касается антигиперлипидемических и антигиперлипопротеинемических средств.
Основными областями применения данных средств является лечение атеросклероза, уменьшение риска возникновения ИБС (ишемическая болезнь сердца), а также лечение алиментарной липемии.Атеросклероз и его осложнения продолжают оставаться наиболее частой причиной инвалидизации и смертности населения. Многочисленные исследования свидетельствуют о том, что одним из факторов риска является нарушение обмена липидов и липопротеинов. Существенным является увеличение в крови атерогенных липопротеинов, таких как липопротеины низкой плотности (ЛПНП), липопротеины очень низкой плотности, отражающееся в увеличении триглицеридов (ТГ) в крови; снижение липопротеинов высокой плотности. В инициации атерогенеза большое значение имеют метаболические нарушения артериальной стенки. При этом снижается синтез защитных субстанций, например простациклина, оксида азота, гепарансульфата и др., и наоборот, увеличивается образование повреждающих молекул - тромбоксана А2, эндотелина, а также супероксидных радикалов. В результате чего увеличивается проникновение в артерии липопротеинов низкой плотности и их окисление. При повреждении увеличивается активность моноцитов-макрофагов, которые захватывают окисленные ЛПНП, что приводит к образованию переполненных липидами клеток с последующим формированием атеросклеротической бляшки.Таким образом, одним из важных факторов при выборе гиполипидемических препаратов является их влияние на уровень ТГ. Он расценивается как нормальный (<200 мг/дл, или 2,3 ммоль/л), умеренно повышенный (от 200 мг/дл до 400 мг/дл, или 4,5 ммоль/л), высокий (от 400 мг/дл до 1000 мг/дл, или 11,3 ммоль/л) и очень высокий (>1000 мг/дл).Некоторые гиполипидемические средства не снижают существенно уровень ТГ, но влияют на уровень холестерина (ХС). Некоторые средства снижают как уровень ТГ, так и уровень ХС. Выбор тех или иных средств фармакотерапии зависит от типа гиперлипемии.К основным современным средствам с антигиперлипидемическим действием относятся:- Анионообменные смолы, или секвестранты жирных кислот (холестирамин, колестипол). Они образуют в кишечнике невсасываемые комплексы с желчными кислотами, что усиливает выведение желчных кислот из организма и уменьшает всасывание холестерина в кишечнике. Побочные эффекты - нарушение усвоения жирорастворимых витаминов, повышенное газообразование в кишечнике, вздутие живота, тошнота, иногда - поносы или запоры.- Никотиновая кислота и некоторые ее производные. Являются простетическими группами ферментов, являющихся переносчиками водорода и участвующих в окислительно-восстановительных реакциях. Снижают общей уровень холестерина в плазме крови, липопротеинов низкой плотности и триглицеридов; повышают содержание липопротеинов высокой плотности. Гиполипидемическое действие развивается только через месяц приема больших доз. Однако большие дозы оказывают гепатотоксическое действие, а длительный прием вызывает дистрофию печени. Они снижают толерантность к глюкозе, вызывают расширение сосудов лица и верхней части туловища, крапивную сыпь, парестезии. Противопоказаны при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, при нарушениях функции печени, подагре и гиперурикемии, а также у больных диабетом.- Фибраты - производные фиброевой кислоты (клофибрат, безафибрат, фенофибрат). Механизм действия связан со снижением содержания в плазме крови холестерина и триглицеридов, снижение содержания триглицеридов в липопротеинах очень низкой плотности и холестерина в липопротеинах низкой плотности (в атерогенных липопротеинах). При этом они повышают содержание холестерина в липопротеинах высокой плотности (антиатерогенных). Действие связано со способностью блокировать редуктазу гидроксиметилглутарового кофермента А, участвующего в биосинтезе холестерина. Побочное действие - желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота), кожный зуд крапивница, боли в мышцах, мышечная слабость; увеличение массы тела вследствие задержки воды в организме. Могут вызывать внутрипеченочный холестаз, обострение желчекаменной болезни. Они противопоказаны при заболеваниях печени, тяжелых заболеваниях почек, беременности, лактации; не рекомендованы детям.- Пробукол. Тормозит синтез холестерина, уменьшает его всасывание с пищей. При применении возможны диспептические явления. Он противопоказан при беременности и кормлении грудью.- Статины (ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин). Являются ингибиторами фермента 3-гидрокси-3-метил-глутарил-кофермента А-редуктазы, катализирующего начальные и промежуточные стадии биосинтеза холестерина (образование мевалоната). Для всех характерны побочные эффекты, связанные с изменением функции печени с повышением уровня трансаминаз в сыворотке крови, диспепсией, головными болями, кожной сыпью. Возможны мышечные боли, иногда изменения в мышцах, связанные с повышением содержания в крови и мышечной ткани креатинфосфокиназы, с появлением миопатии, общей слабости. Противопоказаны при беременности, кормлении грудью, острых заболеваниях печени. Препараты не назначают детям. (Грацинский Н.А. Гиполипидемические средства. Кардиология, N3, 1994, с.49-69; Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М., 1993 г.).Еще одним современным препаратом является бетаин цитрат, который применяется в качестве антигиперлипидемического средства за счет активирования метаболического метилирования в печени (РЛС-2001, изд.8, с.138).Известно также гиполипидемическое средство на основе производных альфа- и омега-дикарбоновых кислот, которое предназначено для лечения гиперлипидемий и диабета (DE 3423166 A, Epis SA, опубл. 2.1.1986). Известное средство противопоказано при значительных нарушениях работы печени.Задачей настоящего изобретения является создание нового высокоэффективного гиполипидемического средства, практически лишенного или с меньшим количеством побочных эффектов.Указанная задача решается предлагаемым средством на основе комбинации регуляторов энергетического обмена, по крайней мере, один из которых представляет собой янтарную кислоту или ее соль, либо сочетанным применением известного антигиперлипидемического средства и комбинации нескольких регуляторов энергетического обмена или одного из них.К таким регуляторам могут быть отнесены предпочтительно препараты, поддерживающие высокую активность быстрого метаболического кластера митохондрий, например яблочная, глутаминовая, изолимонная, альфа-кетоглутаровая, бета-оксимасляная кислоты, альфа-глицерофосфат. Кроме того, могут быть включены также активаторы митохондриального окисления, средства, способствующие поддержанию активности сукцинатдегидрогеназы, трансаминаз, средства, поддерживающие образование эндогенной янтарной кислоты, средства, способствующие поддержанию резистентности системы энергопродукции при нагрузке, обеспечивающие поддержание в норме внутриклеточного содержания аденозинтрифосфорной кислоты и отношения концентраций аденозинтрифосфорной к аденозиндифосфорной кислоте, препятствующие нарушению функционирования цикла трикарбоновых кислот и сопряженного с синтезом аденозинтрифосфорной кислоты переноса электронов в электрон-транспортной цепи митохондрий. Среди таких могут быть указаны средства, обладающие самостоятельной антирадикальной, антиоксидантной активностью, а также поддерживающие активность естественных систем антиоксидантной защиты организма; средства, препятствующие окислению SH-групп тиоловых ферментов, средства, способствующие синтезу новых митохондрий в клетке. Например, изоцитрат, малат являются сильными активаторами заингибированной сукцинатдегидрогеназы, глутамат является источником эндогенной янтарной кислоты. Активация заингибированной сукцинатдегидрогеназы поддерживает активность быстрого метаболического кластера митохондрий, а при его активности эндогенная янтарная кислота нарабатывается из других субстратов.Дозы вводимых ингредиентов зависят от многих факторов, включая природу регулятора энергетического обмена, возраст, пол пациента, степень тяжести заболевания, наличие сопутствующих метаболических нарушений, включение активных добавок и т.п.Предпочтительно янтарную кислоту или ее соли вводят в состав в единичной дозе 1-200 мг. В отдельных комбинациях доза может быть увеличена.Для осуществления варианта состава, включающего известное антигиперлипидемическое средство, в качестве последних могут использоваться любые вышеперечисленные из уровня техники препараты, предпочтительно фибраты, статины, никотиновая кислота в эффективных дозах.Препараты, поддерживающие высокую активность быстрого метаболического кластера митохондрий, фармакологически активны у человека в дозах, начиная с нескольких мг; есть данные об их применении в клинике граммами на прием.Глутамат применяют от 10 до 300 мг. Карнитин эффективен при приеме не менее 100 мг, но может назначаться на прием до нескольких грамм, например у спортсменов. Флавоноиды эффективны в дозировках, соответствующих нескольким мг, но их иногда назначают и сотнями мг.Потенцирующее действие при включении в состав оказывают витамины В2, B6, B12.Также потенцирующее действие окажут и биофлавоноиды - рутин, кверцетин, байкалин и т.д. (отдельно и в сочетании с аскорбиновой кислотой).Как правило, большинство входящих в состав ингредиентов используют в фармакологически приемлемых дозах, разрешенных к применению. Так, для некоторых ингредиентов они могут составлять:Глутаминовая кислота 0,05-0,5 гМетионин 0,05-0,5 гЛизин 0,05-0,5 гL-карнитин 0,05-0,5 гВитамин B2 0,5-100 мгВитамин В6 1-100 мгВитамин B12 5-500 мкгВитамин С 10-300 мгЯблочная кислота 5-300 мгИзолимонная кислота 5-300 мгПредлагаемые комбинации могут быть переработаны в приемлемые лекарственные формы для орального или парентерального применения. Для этого их смешивают с фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями и другими вспомогательными веществами традиционными в фармации способами. Примерами целевых добавок могут быть вода, этанол, сахароза, лактоза, циклодекстрины, пектины, ПВП, крахмал, производные целлюлозы, стеариновая кислота и ее соли, лимонная кислота, ПАВ, бифосфаты и т.п.Возможность осуществления изобретения может быть проиллюстрирована следующими примерами:Пример 1Капсулы гиполипидемического средства:Сукцинат аммония 50 мгГлутаминовая кислота 100 мгКрахмал кукурузный 200 мгЛактоза 150 мгПример 2Таблетки гиполипидемического средства:Янтарная кислота 50 мгЯблочная кислота 50 мгЖелатин пищевой 100 мгМагния стеарат 200 мгДифосфат кальция 100 мгПример 3Таблетки гиполипидемического средства:Янтарная кислота 20 мгВитамин В6 1 мгАскорбиновая кислота 100 мгМетилцеллюлоза 200 мгСтеарат кальция 100 мгЛактоза 79 мгПример 4Раствор для парентерального введения:Ятарная кислота 1 мгальфа-Кетоглутаровая кислота 2 мгВода для инъекций 1 млПример 5Таблетки гиполипидемического средства:Янтарная кислота 50 мгИзолимонная кислота 50 мгГлюкоза 400 мгПример 6Таблетки гиполипидемического средства:Янтарная кислота 50 мгИзолимонная кислота 50 мгЛовастатин 20 мгГлюкоза 400 мгПример 7Капсулы гиполипидемического средства:Сукцинат аммония 100 мгИзолимонная кислота 100 мгЛовастатин 20 мгАцетил-L-карнитин 200 мгПример 8Таблетки гиполипидемического средства:Янтарная кислота 50 мгЭкстракт пустырника 5 мгЭкстракт бадана толстолистного 20 мгГлюкоза 425 мгПример 9Контрольной группе взрослых половозрелых кроликов 2 месяца давали атерогенную диету, содержащую смешанный с овощами холестерин из расчета 10 г на 1 кг веса животного (Аничков Н.Н., 1956). Опытные группы животных получали 1 раз в день внутрь зондом в 3 мл крахмальной слизи антигиперлипидемическое средство или регулятор энергетического обмена, или их комбинацию из следующего списка:Антигиперлипидемическое средство:1. Ловастатин 20 мг/кг.2. Никотиновая кислота 50 мг/кг.3. Клофибрат 250 мг/кг.Регулятор энергетического обмена:4. Сукцинат аммония (СА) + яблочная кислота (ЯБ) по 50 мг/кг соответственно.5. Янтарная кислота (ЯК) + изолимонная кислота (ИК) по 50 и 10 мг/кг соответственно.6. Янтарная кислота + экстракт бадана толстолистного (ЭБ) + экстракт пустырника (ЭП) по 50, 20 и 5 мг/кг соответственно.7. Сукцинат калия (СК) + ацетил-L-карнитин (АК) + изолимонная кислота по 100, 80 и 10 мг/кг соответственно.Комбинация:8. Ловастатин + янтарная кислота + изолимоная кислота по 20, 50 и 10 мг/кг соответственно.9. Никотиновая кислота + СА + ЯБ по 50 мг/кг каждого.10. Клофибрат - 250 мг/кг + ЯК + ЭБ + ЭП по 50, 20 и 5 мг/кг соответственно.Через 2 месяца у животных всех групп оценивали содержание в венозной крови лецитина и холестерина, рассчитывали их отношение (Табл.1). Измеряемые показатели являются принятыми для оценки выраженности развития атеросклероза (Рождественский Я.И., 1952; Гольцкенер С.Л., 1954). Установлено, что у животных, получавших атерогенную диету, наблюдалось выраженное изменение исследуемых показателей, свидетельствующее о развитии патологии. В опытных группах отмечено протекторное действие исследуемых препаратов. Причем оно было более выражено при использовании регуляторов энергетического обмена по сравнению с ловастатином. Показано, что регуляторы энергетического обмена усиливают антигиперлипидемическое действие ловастатина.![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/77/775681.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/77/775682.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/77/775683.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/77/775684.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/77/775685.gif)
Формула изобретения
1. Антигиперлипидемическое средство, отличающееся тем, что оно представляет собой комбинацию регуляторов энергетического обмена, по крайней мере, один из которых представляет собой янтарную кислоту или ее соль в фармакологически эффективных дозах.2. Антигиперлипидемическое средство по п.1, отличающееся тем, что в качестве регулятора энергетического обмена оно содержит, по крайней мере, один препарат, поддерживающий высокую активность быстрого метаболического кластера митохондрий.3. Антигиперлипидемическое средство по п.2, отличающееся тем, что препарат, поддерживающий высокую активность быстрого метаболического кластера митохондрий, выбирают из группы, включающей яблочную, глутаминовую, изолимонную, альфа-кетоглутаровую, бетта-оксимасляную кислоты, их соли, альфа-глицерофосфат или смеси перечисленных препаратов.4. Антигиперлипидемическое средство по п.1, отличающееся тем, что в качестве регулятора энергетического обмена оно содержит препарат, выбранный из группы: активаторы митохондриального окисления, средства, способствующие поддержанию активности сукцинатдегидрогеназы, трансаминаз, средства, поддерживающие образование эндогенной янтарной кислоты, средства, способствующие поддержанию резистентности системы энергопродукции при нагрузке, обеспечивающие поддержание в норме внутриклеточного содержания аденозинтрифосфорной кислоты и отношения концентраций аденозинтрифосфорной к аденозиндифосфорной кислоте, препятствующие нарушению функционирования цикла трикарбоновых кислот и сопряженного с синтезом аденозинтрифосфорной кислоты переноса электронов в электрон-транспортной цепи митохондрий.5. Антигиперлипидемическое средство по п.1, отличающееся тем, что единичная доза каждого из указанных регуляторов энергетического обмена составляет от 1 до 200 мг.6. Антигиперлипидемическое средство по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель.7. Антигиперлипидемическое средство по п.6, отличающееся тем, что оно выполнено в виде таблетки или капсулы.8. Антигиперлипидемическое средство, отличающееся тем, что оно представляет собой комбинацию по крайней мере одного регулятора энергетического обмена и гиполипидемического препарата в фармакологически эффективных дозах.9. Антигиперлипидемическое средство по п.8, отличающееся тем, что в качестве регулятора энергетического обмена оно содержит препарат, выбранный из группы, включающей: средство, поддерживающее высокую активность быстрого метаболического кластера митохондрий, активатор митохондриального окисления, средство, способствующее поддержанию активности сукцинатдегидрогеназы, трансаминаз, средство, поддерживающее образование эндогенной янтарной кислоты, средство, способствующее поддержанию резистентности системы энергопродукции при нагрузке, обеспечивающее поддержание в норме внутриклеточного содержания аденозинтрифосфорной кислоты и отношения концентраций аденозинтрифосфорной к аденозиндифосфорной кислоте, препятствующее нарушению функционирования цикла трикарбоновых кислот и сопряженного с синтезом аденозинтрифосфорной кислоты переноса электронов в электрон-транспортной цепи митохондрий.10. Антигиперлипидемическое средство по п.8 или 9, отличающееся тем, что в качестве регулятора энергетического обмена оно содержит янтарную кислоту.11. Антигиперлипидемическое средство по любому из пп.8-10, отличающееся тем, что в качестве гиполипидемического препарата оно содержит препарат, выбранный из группы: фибраты, статины, никотиновая кислота, пробукол, холестирамин, колестипол.12. Антигиперлипидемическое средство по п.11, отличающееся тем, что вышеуказанный статин представляет собой ловастатин или правастатин.13. Антигиперлипидемическое средство по любому из пп.8-12, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель.14. Антигиперлипидемическое средство по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит витамин из группы В.15. Антигиперлипидемическое средство по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит, по крайней мере, один биофлавоноид и/или аскорбиновую кислоту.NF4A Восстановление действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение
Дата, с которой действие патента восстановлено: 27.02.2009
Извещение опубликовано: 27.02.2009 БИ: 06/2009