Новые тетрациклические аналоги камптотецинов, способы их получения, промежуточные соединения и фармацевтическая композиция на их основе

 

Изобретение относится к тетрациклическим аналогам камптотецинов формулы (I), где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и R₁₀ такие, как определено в формуле изобретения. Также описаны промежуточные соединения и фармацевтическая композиция для ингибирования топоизомеразы I и II. Изобретение может быть использовано в медицине в качестве терапевтического средства для лечения раковых заболеваний. Технический результат - получены новые соединения, обладающие ценными фармакологическими свойствами. 12 с. и 4 з.п.ф-лы, 2 табл.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть).

Формула изобретения

1. Соединение общей формулы (I)

в которой R₁ обозначает низший алкил;

R₂, R₃, R₄ обозначают, независимо, атом водорода, низшую алкоксигруппу, арилалкоксигруппу, атом галогена или низший алкил;

R₅ обозначает атом водорода или низший алкил;

R₁₀ обозначает цианогруппу, С(O)ОR₁₁ или 1Н-1, 2, 3, 4-тетразол-5-ил, 1-алкил-1,2,3,4-тетразол-5-ил;

R₁₁ обозначает атом водорода, низший алкил или алкилкарбонилоксиалкил,

или фармацевтически приемлемые соли этих соединений.

2. Соединение по п.1, где R₁ обозначает низший алкил; R₂ обозначает атом водорода или галогена; R₃ обозначает атом водорода или галогена, или низший алкил или ОR₆, в котором R₆ обозначает низший алкил или низший арилалкил; R₄ обозначает атом водорода; R₅ обозначает атом водорода или низший алкил; R₁₀ обозначает цианогруппу, радикал C(O)OR₁₁ или 1Н-1, 2, 3, 4-тетразол-5-ил; R₁₁ обозначает атом водорода, низший алкил, алкилкарбонилоксиалкил, или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.

3. Соединение по п.2, где R₁ обозначает этильную группу; R₂ обозначает атом водорода, хлора или фтора; R₃ обозначает атом водорода, фтора или хлора, или метильную группу, метоксигруппу или бензилоксигруппу; R₄ обозначает атом водорода; R₅ обозначает атом водорода или низший алкил; R₁₀, обозначает цианогруппу, радикал C(O)OR₁₁ или 1Н-1, 2, 3, 4-тетразол-5-ил; R₁₁ обозначает атом водорода, низший алкил, алкилкарбонилоксиалкил, или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.

4. Соединение по одному из пп.1-3, которое выбирают среди соединений, отвечающих следующим формулам:

трет-бутил-3-(9-бензилокси-10-фтор-4-оксо-4,6-дигидроиндолизино[1,2-b]хинолин-2-ил)-3-гидроксипентаноат;

трет-бутил-3-(10-фтор-9-метокси-4-оксо-4,6-дигидроиндолизино[1,2-b]хинолин-2-ил)-3-гидроксипентаноат;

трет-бутил-3-гидрокси-3-(7-метил-4 -оксо-4, 6-дигидроиндолизино[1,2-b]хинолин-2-ил)пентаноат;

3-гидрокси-3-(4-оксо-4,6-дигидроиндолизино[1,2-b]-хинолин-2-ил)пентанитрил;

трет-бутил-3-гидрокси-3-(4-оксо-4,6-дигидроиндолизино-[1,2-b]хинолин-2-ил)пентаноат;

3-гидрокси-3-(4-оксо-4,6-дигидроиндолизино[1,2-b]-хинолин-2-ил)пентановая кислота;

3-(9-бензилокси-10-фтор-4-оксо-4,6-дигидроиндолизино-[1, 2-b]хинолин-2-ил)-3-гидроксипентановая кислота;

3-(10-фтор-9-метокси-4-оксо-4,6-дигидроиндолизино[1, 2-b]хинолин-2-ил)-3-гидроксипентановая кислота;

3-гидрокси-3-(7-метил-4-оксо-4,6-дигидроиндолизино[1, 2-b)хинолин-2-ил)пентановая кислота;

3-(9-бенэилокси-4-оксо-4,6-дигидроиндолизино[1, 2-b] - хинолин-2-ил)-3-гидроксипентановая кислота;

3-(10-хлор-9-метил-4-оксо-4,6-дигидроиндолизино(1, 2-b] - хинолин-2-ил)-3-гидроксипентановая кислота;

метил-3-гидрокси-3-(4-оксо-4,6-дигидроиндолизино[1,2-b] - хинолин-2-ил)пентаноат;

трет-бутилкарбонилоксиметил-3-гидрокси-3-(4-оксо-4,6-дигидроиндолизино[1,2-b]хинолин-2-ил)пентаноат;

2-[1-гидрокси-1-(1Н-1,2,3,4-тетразол-5-илметил)пропил]-4,6-дигидроинлолизино[1,2-b]хинолин-4-он;

или фармацевтически приемлемая соль этих соединений.

5. Соединение по одному из пп.1-4, которое представляет собой 3-гидрокси-3-(4-оксо-4,6-дигидроиндолизино-[1,2-b]хинолил-2-ил)пентановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.

6. Способ получения соединения общей формулы (I), описанной по любому из пп.1-5, в которой R₁₀ обозначает группу C(O)OR₁₁ или 1-алкил-1, 2, 3, 4-тетразол-5-ил, где R₁₁ обозначает атом водорода, низший алкил, алкилкарбонилоксиалкил, отличающийся тем, что пиридинон общей формулы А

в которой R₁ имеет значение, указанное в п.1, и группа Z₁ обозначает низший алкил, N-алкилируют хинолином общей формулы В

в которой R₂, R₃, R₄ и R₅ имеют значение, указанное в п.1, Х обозначает атом хлора, брома или иода и Y обозначает или атом брома, или гидроксильную группу,

с получением соединения обшей формулы С

в которой R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ имеют значение, указанное в п.1, а Х и Z₁ имеют указанное выше значение,

затем циклизуют соединение общей формулы С с получением соединения общей формулы (I), определенной в п.1, в которой ₁₀ обозначает карбалкоксигруппу, полученное соединение, при необходимости, омыляют с получением соединения формулы (I), в которой R₁₀ обозначает радикал карбокси, которое, при необходимости, этерифицируют для получения соединения формулы (I), в которой R₁₀ обозначает карбалкокси-радикал, с последующей, при необходимости, переэтерификацией с получением соединения формулы (I), в которой R₁₀ обозначает другой карбалкокси-радикал.

7. Способ получения соединения общей формулы (I), в которой ₁₀ обозначает цианогруппу или 1Н-1, 2, 3, 4-тетразол-5-ил, отличающийся тем, что пиридинон общей формулы D

в которой R₁ имеет значение, указанное в п.1, и группы Z₂ и Z₃ обозначают, независимо, низший алкил, или Z₂ и Z₃ вместе образуют насыщенную углеводородную цепочку, содержащую от 2 до 4 атомов углерода, N-алкилируют хинолином обшей формулы В, определенной в п.6, с получением соединения обшей формулы Е

в которой R₁, R_2, R₃, R₄, R₅ имеют значение, указанное в п.1, а X, Z₂ и Z₃ имеют указанное выше значение,

затем циклизуют соединение общей формулы Е с получением соединения общей формулы F

в которой R₁, R₂, R_3, R₄, R₅, Z₂ и Z₃ имеют указанное выше значение,

затем освобождают защищенную карбонильную группу соединения общей формулы F с получением соединения обшей формулы G

в которой R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ имеют значение, указанное в п.1,

которое эпоксидируют по карбонильной группе с помощью эпоксидирующего агента с получением соединения формулы Н

в которой R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ имеют значение, указанное в п.1,

затем эпоксигруппу соединения общей формулы Н обрабатывают цианирующим агентом с получением соединения общей формулы (I), определенной в п.1, в которой R₁₀ обозначает цианогруппу, которое, при необходимости, подвергают реакции биполярного присоединения с азидом для получения соединения формулы (I), в которой R₁₀ означает радикал 1Н-1, 2, 3, 4-тетразол-5-ил.

8. Способ получения соединений общей формулы (I), в которой ₁₀ обозначает группу C(O)OR₁₁ или 1-алкил-1, 2, 3, 4-тетразол-5-ил, где R₁₁ обозначает атом водорода, низший алкил, алкилкарбонилоксиалкил, отличающийся тем, что пиридинон общей формулы D

в которой R₁ имеет значение, указанное в п.1, и группы Z₂ и Z₃ обозначают, независимо, низший алкил, или Z₂ и Z₃ вместе образуют насыщенную углеводородную цепочку, содержащую от 2 до 4 атомов углерода, N-алкилируют хинолином обшей формулы В, определенной в п.6, с получением соединения обшей формулы Е

в которой R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ имеют значение, указанное в п.1, а X, Z₂ и Z₃ имеют указанное выше значение,

затем циклизуют соединение обшей формулы Е с получением соединения общей формулы F

в которой R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, Z₂ и Z₃ имеют значение, указанное в п.1,

затем освобождают защищенную карбонильную группу соединения обшей формулы F с получением соединения обшей формулы G

в которой R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ имеют значение, указанное в п.1, которое алкилируют по карбонильной группе с помощью соответствующего алкилирующего агента с получением соответствующего соединения формулы (I), полученное соединение формулы (I), в которой R₁₀ означает радикал карбалкокси, при необходимости, омыляют с получением соединения формулы (I), в которой R₁₀ означает карбокси-радикал, которое затем, при необходимости, этерифицируют для получения соединения формулы (I), где R₁₀ означает карбалкокси, которое, при необходимости, переэтерифицируют для получения соединения формулы (I), в которой R₁₀ - другой карбалкокси-радикал.

9. Соединения общей формулы А

в которой R₁ обозначает низший алкил,

а группа Z₁ обозначает низший алкил.

10. Способ получения соединений общей формулы А по п.5, отличающийся тем, что 2-алкоксипиридин общей формулы J

в которой R₁ обозначает низший алкил,

группа Z₁ обозначает низший алкил и группы Z₂ и Z₃ обозначают, независимо, низший алкил, или Z₂ и Z₃ вместе образуют насыщенную углеводородную цепочку, содержащую от 2 до 4 атомов углерода,

освобождают от защиты с получением пиридинона обшей формулы

в которой R₁ имеет значение, указанное в п.9,

затем соединение общей формулы К обрабатывают функционализированным алкилирующим агентом, в результате чего получают соединение общей формулы А, в которой R₁ и Z₁ имеют значение, указанное в п.9.

11. Соединения общей формулы D

в которой R₁ обозначает низший алкил,

и группы Z₂ и Z₃ обозначают, независимо, низший алкил, или Z₂ и Z₃ вместе образуют насыщенную углеводородную цепочку, содержащую от 2 до 4 атомов углерода.

12. Способ получения соединений общей формулы D по п.11, отличающийся тем, что кетогруппу в соединении обшей формулы К, определенной в п.10, защищают с получением соединения общей формулы D, в которой R₁, Z₂ и Z₃ имеют значение, указанное в п.11.

13. Соединения общей формулы К

в которой R₁ обозначает низший алкил.

14. Соединение по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемая соль в качестве противоопухолевых лекарственных средств.

15. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием в отношении топоизомеразы I и II, содержащая в качестве активного начала по меньшей мере одно из соединений по любому из пп.1-5.

16. Соединения по любому из пп.1-5 для получения лекарственных средств, предназначенных для ингибирования топоизомераз типа I или топоизомераз типа II, или одновременно топоизомераз обоих типов.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57

MM4A Досрочное прекращение действия патента из-за неуплаты в установленный срок пошлины заподдержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 17.12.2010

Дата публикации: 10.12.2011

---