Биоразлагающиеся полимеры, способные к восстановлению формы
Авторы патента:
Изобретение относится к биоразлагаемым и биосовместимым полимерным композициям с памятью собственной формы, которые могут найти применение в изделиях медицинского назначения и в качестве носителей терапевтических или диагностических агентов. Примерами таких полимеров являются PLG2000, PDS1300, PLGA2000 или PDC40. Изобретение расширяет арсенал средств или изделий заявленного назначения. 2 с. и 25 з.п.ф-лы, 8 ил., 15 табл.
Предпосылки создания изобретения Данная заявка в общем относится к области полимеров, способных к восстановлению формы, а более конкретно к биоразлагающимся полимерам, способным к восстановлению формы.
Способностью к восстановлению формы (память формы) является способность материала помнить свою первоначальную форму либо после механической деформации (фиг. 1), что является односторонним эффектом, либо при охлаждении и нагревании (фиг. 2), что является двухсторонним эффектом. Это явление основано на структурном фазовом превращении. Первыми материалами, известными как имеющие эти свойства, были металлические сплавы с памятью формы (МСПФ) (SMAs), включая сплавы TiNi (Нитинол), CuZnAl и FeNiAl. Структурное фазовое превращение этих материалов известно как мартенситное превращение. Эти материалы были предложены для различных применений, включая сосудистые стенты, медицинские проводники, ортодонтные проводники, гасители вибрации, муфты трубопроводов, электросоединители, термостаты, пускатели, оправы очков и каркасы бюстгальтеров. Эти материалы еще не используется широко, в частности, потому что они являются относительно дорогими. Полимеры с памятью формы (ПМПФ) (SMPs) были разработаны для замены или усиления использования МСПФ (SMAs), в частности, потому что полимеры являются легкими, имеющими высокую способность восстанавливать форму, легкими в обращении и экономичными по сравнению с МСПФ (SMAs). В литературе ПМПФ (SMPs) обычно характеризуются как фазово-сегрегированные линейные блок-сополимеры, имеющие жесткий сегмент и мягкий сегмент. Жесткий сегмент является обычно кристаллическим с определенной точкой плавления, а мягкий сегмент является обычно аморфным с определенной температурой стеклования. В некоторых вариантах, однако, жесткий сегмент является аморфным и имеет скорее температуру стеклования, чем точку плавления. В других вариантах мягкий сегмент является кристаллическим и имеет скорее точку плавления, чем температуру стеклования, точка плавления или температура стеклования мягкого сегмента является значительно более низкой, чем точка плавления или температура стеклования жесткого сегмента. Когда ПМПФ (SMP) нагревается выше точки плавления или температуры стеклования жесткого сегмента, материал может формоваться. Эту (первоначальную) форму можно запомнить при охлаждении ПМПФ (SMP) ниже точки плавления или температуры стеклования жесткого сегмента. При охлаждении формованного ПМПФ (SMP) ниже точки плавления или температуры стеклования мягкого сегмента, когда форма реформируется, фиксируется новая (промежуточная) форма. Первоначальная форма восстанавливается при нагревании материала выше точки плавления или температуры стеклования или другого термического перехода мягкого сегмента, но ниже точки плавления или температуры стеклования или другого термического перехода жесткого сегмента. В другом способе закрепления промежуточной формы материал деформируется при температуре ниже Тперех мягкого сегмента, приводя к напряжению и деформации, которые поглощаются мягким сегментом. Когда материал нагревается выше точки плавления или температуры стеклования мягкого сегмента, но ниже точки плавления (или температуры стеклования) жесткого сегмента, напряжения и деформации снимаются, и материал возвращается к своей первоначальной форме. Возвращение к первоначальной форме, которое возникает при увеличении температуры, называется термическим эффектом памяти формы. Свойствами, которые описывают способности материала восстанавливать форму, являются возврат первоначальной формы и закрепленность промежуточной формы. Патент ЕР-А-0326426 (Japan Medical Supply Co., Ltd.) рассматривает изделия, полученные формованием биоразлагающихся полимеров, способных к восстановлению формы, образованных из гомополимера лактида или гликолида. Эти полимеры изменяют форму только как функцию увеличения температуры и являются очень ограниченными в применении, так как оба полимера являются довольно хрупкими с удлинениями при разрыве менее 10%. Некоторые физические свойства ПМПФов (иные, чем способность запоминать форму) значительно изменяются под влиянием внешних изменений температуры и напряжения, особенно в точке плавления или при температуре стеклования или другого термического эффекта мягкого сегмента. Эти свойства включают модуль упругости, жесткость, эластичность, паропроницаемость, демпфирование, показатель преломления и диэлектрическую постоянную. Модуль упругости (отношение напряжении в теле к соответствующей деформации) ПМПФ может изменяться в 200 раз при нагревании выше точки плавления или температуры стеклования мягкого сегмента. Жесткость материала также резко меняется, когда мягкий сегмент находится при или выше точки плавления или температуры стеклования. Когда материал нагревается до температуры выше точки плавления или температуры стеклования мягкого сегмента, демпфирующая способность может быть в пять раз выше, чем у традиционного каучукового продукта. Материал может легко восстановить свою первоначальную форму последующими многочисленными термическими циклами и может быть нагрет выше точки плавления жесткого сегмента и охлажден для фиксации новой первоначальной формы. Традиционнее полимеры, способные к восстановлению формы, обычно являются сегментированными полиуретанами и имеют жесткие сегменты, которые включают ароматические остатки. Патент США 5145935 (Hayashi), например, рассматривает полиуретановое эластомерное формованное изделие, способное к восстановлению формы, полученное из полиуретанового эластомера, полимеризованного из бифункционального диизоцианата, бифункционального полиола и бифункционального удлинителя цепи. Примеры полимеров, используемых для получения жестких и мягких сегментов известных ПМПФов, включают различные простые полиэфиры, полиакрилаты, полиамиды, полисилоксаны, полиуретаны, полиэфирамиды, полиуретан/мочевины, поли(простой эфир)(сложные эфиры) и уретан/бутадиеновые сополимеры. Смотри, например, патент США 5506300 (Ward et al.), патент США 5145935 (Hayashi), патент США 5665822 (Bitler et al.) и работу Gorden "Applications of Shape Memory Polyurethanes", Proceedings of the First International Conference on Shape Memory and Superelastic Technologies, SMST International Committee, pp. 115-119 (1994). Хотя эти полимеры были предложены для ряда применений, их медицинские применения ограничены устройствами, которые не имплантируются или не оставляются в теле человека. Желательно иметь полимеры, способные к восстановлению формы, но которые являются биоразлагающимися. Многие другие применения биоразлагающихся полимеров, способных к восстановлению формы, являются очевидными, например, для использования в получении вкладышей пеленок и медицинских простыней или в упаковках пищи или других материалов, где имеются проблемы утилизации. Из коммерчески доступных полиуретановых материалов не очевидно, что они могут вводить биоразлагающиеся материалы в полимер, способный к восстановлению формы, и сохранять структурные и другие физические и химические свойства, которые являются существенными для полимеров, способных к восстановлению формы, их применения. Кроме того, компоненты известных полиуретановых полимеров, способных к восстановлению формы, содержат ароматические группы, которые, как ожидается, не являются биосовместимыми. Поэтому целью настоящего изобретения является создание биоразлагающихся полимеров, способных к восстановлению формы. Еще одной целью настоящего изобретения является создание полимеров, способных к восстановлению формы, физические и химические структуры которых отличаются от имеющихся в традиционных полимерах, способных к восстановлению формы. Краткое описание изобретения Рассматриваются биоразлагающиеся полимерные композиции, способные к восстановлению формы, изготовленные из них изделия и способы их получения и применения. Полимерные композиции включают один или более жестких сегментов и один или более мягких сегментов, где композиции являются биосовместимыми, а, по меньшей мере, один из сегментов является биоразлагающимся или, по меньшей мере, один из сегментов является связанным с другим сегментом посредством биоразрушающейся связи. Точка плавления или температура стеклования, или другой термический эффект (далее Тперех) жесткого сегмента является, по меньшей мере, на 10oС и предпочтительно на 20oС выше Тперех мягкого сегмента. Температура Тперех жесткого сегмента находится предпочтительно между -30 и 270oС, более предпочтительно между 30 и 150oС и наиболее предпочтительно между 30 и 100oС. Массовое соотношение (жесткий сегмент): (мягкие сегменты) находится между примерно 5: 95 и 95:5, предпочтительно между 20:80 и 80:20. Полимеры, способные к восстановлению формы, содержат, по меньшей мере, одну физическую сшивку (физическое взаимодействие жесткого сегмента) или содержат ковалентные сшивки вместо жесткого сегмента. Полимеры, способные к восстановлению формы, также могут быть взаимопроникающими сетками или полувзаимопроникающими сетками. Помимо переходов в состоянии от твердого к жидкому состоянию (точка плавления или температура стеклования) жесткие и мягкие сегменты могут подвергаться переходам от твердого к твердому состоянию и могут подвергаться ионным взаимодействиям, включающим полиэлектролитные сегменты и надмолекулярные явления на основе высокоорганизованных водородных связей. Любые полимеры, которые являются кристаллическими или аморфными и имеют Тперех в определенном здесь интервале, могут быть использованы для образования жестких и мягких сегментов. Типичные представители биоразлагающихся полимеров включают полигидроксикислоты, полиалканоаты, полиангидриды, полифосфазены, поли(простой эфир)(сложные эфиры), поли (сложный эфир)амиды, сложные полиэфиры и полиорто(сложные эфиры). Типичные примеры биоразрущающихся связей включают сложно эфирные, амидные, ангидридные, карбонатные и орто(сложно эфирные) связи. Промышленные изделия могут быть получены из полимерных композиций, способных к восстановлению формы, например, литьевым формованием, пневмоформованием, экструзией и лазерной абляцией. Для получения предметов, имеющих форму в памяти, предмет может быть отформован при температуре выше Тперех жесткого сегмента и охлажден до температуры ниже Тперех мягкого сегмента. Если предмет последовательно формуется во вторую форму, он может быть возвращен в свою первоначальную форму нагреванием предмета выше Тперех мягкого сегмента и ниже Тперех жесткого сегмента. Термоотверждающиеся полимеры могут быть получены предварительным формованием макромономеров, например экструзией с фиксированием первоначальной формы при температуре выше Тперех термоотверждающегося полимера, например, при фотоотверждении реакционных групп на макромономере. Описание чертежей На фиг. 1 показан односторонний эффект способности к восстановлению формы. На фиг. 2 показан двухсторонний (термический) эффект способности к восстановлению формы. На фиг. 3 показаны комбинации соответствующих классов термопластичных материалов. На фиг. 4 представлена последовательность реакций для синтеза предпочтительного фотосшивающего агента. На фиг. 5 показан фотоиндуцированный эффект способности к восстановлению формы. На фиг. 6 показан механизм термического эффекта способности к восстановлению формы для многоблочного сополимера. На фиг. 7 представлен график, показывающий зависимость напряжение - удлинение для многоблочного сополимера, способного к восстановлению формы. На фиг. 8 представлен график, показывающий температуру плавления диолов, диметакрилатов и термоотверждающихся полимеров из поли(![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/949.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/946.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/949.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/949.gif)
Некоторые полимеры, например поли(этиленоксид-со-пропиленоксид) (торговая марка ПЛУРОНИКС), растворяются в воде при температурах ниже температуры тела человека и становятся гидрогелями при температурах выше температуры тела человека. Введение этих полимеров в качестве сегментов в полимеры, способные к восстановлению формы, обеспечивает их способностью реагировать на изменения температуры в манере, противоположной типичным полимерам, способным к восстановлению формы. Эти материалы восстанавливают их форму при охлаждении ниже их температуры восстановления формы скорей, чем нагреваются выше их температуры восстановления формы. Это явление называется обратным термическим эффектом способности к восстановлению формы. Полимерные композиции, способные к восстановлению формы, включающие эти полимерные сегменты, используются в различных биомедицинских применениях, где полимер может вводиться как жидкость и охлаждаться для восстановления заданной формы in situ. Обратный термический эффект способности к восстановлению формы может быть получен при введении двух различных сегментов в полимер, которые являются смешивающимися при температурах ниже Тсмеш, но являются несмешивающимися при более высоких температурах. Фазовое разделение при более высоких температурах стабилизирует промежуточную форму. Полимеры могут быть получены из коммерческие источников, таких как фирмы Sigma Chemical Co., Сент-Луис, Миссури; Polysciences, Уорентон, Пенсильвания; Aldrich Chimacal Co., Милуоки, Висконсин; Fluka, Ронконкома, Нью-Йорк, и BioRad, Ричмонд, Калифорния. Альтернативно полимеры могут быть синтезированы из мономеров, полученных из коммерческих источников, с использованием обычной технологии. II. Агрегат из полимерных сегментов
Полимер, способный к восстановлению формы, включает один или белее жестких сегментов и один или более мягких сегментов, где, по меньшей мере, один из сегментов является биоразлагающимся, или, по меньшей мере, один из сегментов связан с другим сегментом посредством биоразрушающейся связи. Типичные примеры биоразрушающихся связей включают сложноэфирные, амидные, ангидридные, карбонатные или орто(сложноэфирные) связи. 1. Полимерные структуры
Эффект способности к восстановлению формы основан на морфологии полимеров. По отношению к термопластичным эластомерам первоначальная форма предмета фиксируется физическими сшивками, обусловленными жестким сегментом. По отношению к термоотверждающимся полимерам мягкие сегменты сшиваются ковалентно вместо сшивки жесткими сегментами, первоначальная форма фиксируется процессом сшивки. В противоположность существующим сегментированным полиуретановым ПМПФ не требуется, чтобы описанные здесь сегменты композиций были линейными. Сегменты могут быть частично привитыми или присоединенными в боковых дендримерных группах. А. Термопластичные и термоэластичные полимеры
Полимеры могут быть в форме линейных двухблочных, трехблочных, четырехблочных или многоблочных сополимеров, разветвленных или привитых полимеров, термопластичных эластомеров, которые содержат дендритные структуры, и их смесей. На фиг.3 показаны некоторые из комбинаций соответствующих классов термопластичных материалов, образующих жесткие и мягкие сегменты. Термопластичная полимерная композиция с памятью формы может быть смесью одного или более гомо- или сополимера с одним или более двухблочных, трехблочных, четырехблочных или многоблочных сополимеров, разветвленных или привитых полимеров. Эти типы полимеров являются хорошо известными специалистам. Как использовано здесь, термин "разлагающиеся термоотверждающиеся" относится к (i) термоотверждающимся ПМПФам, содержащим только один мягкий сегмент, который содержит расщепляющиеся связи, и (ii) термоотверждающимся ПМПФам, содержащим более одного мягкого сегмента, в которых, по меньшей мере, один мягкий сегмент является разлагающимся или в которых различные мягкие сегменты соединяются расщепляющимися связями. Разлагающиеся термоотверждающиеся полимеры могут также включать ковалентно сшитый кристаллизующийся мягкий сегмент, имеющий Тпл между 250 и -40oС, или ковалентно сшитый кристаллизующийся мягкий сегмент, имеющий Тпл между 200 и 0oС. Имеется, по меньшей мере, четыре различных типа термоотверждающихся полимеров, которые имеют способность помнить форму. Они включают полимерные сетки, полувзаимопроникающие сетки, взаимопроникающие сетки и смешанные взаимопроникающие сетки. i. Полимерные сетки
Полимерная сетка получается ковалентным сшиванием макромономеров т.е. полимеров, которые содержат полимеризующиеся концевые группы, такие как двойные связи углерод-углерод. Процесс полимеризации может быть индуцирован использованием свето- или нагревочувствительных инициаторов или при вулканизации ультрафиолетовым светом (УФ-светом) без инициатора. Полимерные сетки, способные к восстановлению формы, получаются при сшивании одного или более мягких сегментов, которые соответствуют одному или более термическим переходам. В варианте, предпочтительном для биомедицинских применений, сшивание осуществляется с использованием фотосшивающего агента и не требует химического инициатора. Фотосшивающий агент преимущественно исключает необходимость в молекулах инициатора, которые могут быть токсичными. На фиг.4 представлена диаграмма реакционной последовательности для синтеза предпочтительного фотосшивающего агента, который дает общий выход примерно 65%. ii. Взаимопроникающие сетки
Взаимопроникающие сетки (ВПС) определяются как сетки, где два компонента являются сшитыми, но не друг с другом. Первоначальная форма определяется сеткой с наиболее высокой плотностью сшивки и наиболее высокой механической прочностью. Материал имеет, по меньшей мере, две Тперех, соответствующие различным мягким сегментам обеих сеток. iii. Смешанные взаимопроникающие сетки
Смешанные ВПС включают, по меньшей мере, одну физически сшитую полимерную сетку (термопластичный полимер) и, по меньшей мере, одну ковалентно сшитую полимерную сетку (термоотверждающийся полимер), которые не могут быть разделены никакими физическими методами. Первоначальная форма фиксируется ковалентно сшитой сеткой. Промежуточные формы соответствуют Тперех мягких сегментов и Тперех жесткого сегмента термопластичного эластомерного компонента. Особенно предпочтительная смешанная взаимопроникающая сетка получается полимеризацией реакционноспособного макромономера в присутствии термопластичного полимера, например, при фотополимеризации углерод-углеродных двойных связей. В этом варианте массовое отношение термоотверждающегося полимера к термопластичному полимеру находится предпочтительно между 5:95 и 95:5, более предпочтительно между 20:80 и 80:20. iv. Полувзаимопроникающие сетки
Полувзаимопроникающие сетки (полу-ВПС) определяются как два независимых компонента, где одним компонентом является сшитый полимер (полимерная сетка), а другим компонентом является несшитый полимер (гомополимер или сополимер), где компоненты не могут быть разделены физическими методами. Полу-ВПС имеет, по меньшей мере, один термический переход, соответствующий мягкому сегменту (сегментам) и гомополимерным или сополимерным компонентам. Сшитый полимер предпочтительно составляет между примерно 10 и 90 мас.% композиции полувзаимопроникающей сетки. v. Полимерные смеси
В предпочтительном варианте описанные здесь полимерные композиции, способные к восстановлению формы, образуются из биоразлагающейся полимерной смеси. Как использовано здесь, "биоразлагающейся полимерной смесью" является смесь, имеющая, по меньшей мере, один биоразлагающийся полимер. Полимеры, способные к восстановлению формы, могут существовать как физические смеси термопластичных полимеров. В одном варианте полимерная композиция, способная к восстановлению формы, может быть получена при взаимодействии или смешении двух термопластичных полимеров. Полимерами могут быть полукристаллические гомополимеры, полукристаллические сополимеры, термопластичные эластомеры с линейными цепями, термопластичные эластомеры с боковыми цепями или любым видом дендритных структурных элементов и разветвленные сополимеры, и они могут быть смешаны в любой их комбинации. Например, многоблочный сополимер с жестким сегментом с относительно высокой Тперех и мягким сегментом с относительно низкой Тперех может быть смешан со вторым многоблочным сополимером с жестким сегментом с относительно низкой Тперех и таким же мягким сегментом, как в первом многоблочном сополимере. Мягкие сегменты в обоих многоблочных сополимерах являются идентичными, так что полимеры смешиваются друг с другом, когда мягкие сегменты расплавляются. В полученной смеси имеются три температуры переходов: температура перехода первого жесткого сегмента, температура перехода второго жесткого сегмента и температура перехода мягкого сегмента. Следовательно, эти материалы способны запомнить две различные формы. Механические свойства этих полимеров могут регулироваться путем изменения массового соотношения двух полимеров. Могут быть получены другие типы смесей, по меньшей мере, двух многоблочных сополимеров, в которых, по меньшей мере, один из сегментов является смешивающимся с, по меньшей мере, одним из сегментов других многоблочных сополимеров. Если два различных сегмента смешиваются и составляют вместе один домен, тогда термический переход домена зависит от массового содержания двух сегментов. Максимальное число запомнившихся форм определяется числом термических переходов смеси. Смеси, способные к восстановлению формы, могут иметь лучшие способности к запоминанию формы, чем компоненты смеси в отдельности. Смеси, способные к восстановлению формы, состоят из, по меньшей мере, одного многоблочного сополимера и, по меньшей мере, одного гомо- или сополимера. В принципе, вместо многоблочного сополимера могут быть использованы двух-, трех- и четырехблочные сополимеры. Смеси, способные к восстановлению формы, широко используются в промышленных применениях, так как широкий ряд механических, термических свойств и способностей к запоминанию формы может быть получен только из двух или трех основных полимеров путем смешения их в различных массовых соотношениях. Двухшнековый экструдер является примером стандартного промышленного оборудования, которое может быть использовано для смешения компонентов и получения смеси. III. Способы получения ПМПФов
Описанные выше полимеры либо являются коммерчески доступными, либо могут быть синтезированы с использованием традиционной химии. Специалисты могут легко получить полимеры с использованием известной химии. Примеры 1 и 2 ниже описывают экспериментальные методики, использованные для получения ПМПФов. IY. Способы формования ПМПФ-композиций
Композиции могут быть отформованы в первую форму в соответствующих условиях, например при температуре выше Тперех жестких сегментов, и охлаждены ниже Тперех мягкого сегмента (сегментов). Стандартными технологиями являются экструзия и литьевое формование. Необязательно предмет может быть переформован во вторую форму. При использовании нагрева или другого соответствующего набора условий предмет возвращается к первоначальной форме. Термореактивные полимеры могут быть получены экструдированием форполимеризованного материала (макромономеров) и фиксированием первоначальной формы при температуре выше Тперех термореактивного полимера, например, при фотовулканизации реакционных групп на мономере. Промежуточная форма фиксируется охлаждением материала ниже Тперех после деформирования материала. Фиг. 5 иллюстрирует фотоиндуцированный эффект способности к восстановлению формы. Сшивание также может быть осуществлено в растворе макромономеров. Растворитель удаляется из образованного геля на последующей стадии. Такие композиции, образованные из термопластичных полимеров, могут быть раздуты, экструдированы в листы или отформованы инжекционным формованием, например, с формованием волокон. Композиции также могут быть отформованы другими способами, известными специалистам, для формования твердых предметов, например лазерной абляцией, микромеханической обработкой, с использованием проволоки высокого сопротивления и с помощью процессов автоматизированного проектирования (АП) и автоматизированного производства (АПР). Эти способы являются предпочтительными для формования термореактивных полимеров. V. Терапевтические, профилактические и диагностические применения
Любой из ряда терапевтических, профилактических и/или диагностических агентов может быть введен в полимерные композиции, которые могут локально или систематически высвобождать введенные агенты с последующим поступлением к пациенту. 1. Терапевтические, диагностические и профилактические применения
Любой из ряда терапевтических агентов может быть введен в частицы для локального или систематического высвобождения введенных агентов с последующим поступлением к пациенту. Примеры включают синтетические неорганические и органические соединения или молекулы, протеины и пептиды, полисахариды и другие сахара, липиды и молекулы нуклеиновых кислот, имеющие терапевтическую, профилактическую или диагностическую активность. Молекулы нуклеиновых кислот включают гены, плазмидную ДНК, неизолированную ДНК, антисмысловые молекулы, которые связаны с дополнительной ДНК для ингибирования транскрипции, рибозимы и рибозимонаправляющие последовательности. Вводимые агенты могут иметь ряд биологических активностей, таких как вазоактивные агенты, нейроактивные агенты, гормоны, факторы роста, обезболивающие агенты, стероиды, антикоагулянты, противовоспалительные вещества, иммуномодулирующие агенты, цитотоксичные агенты, профилактические агенты, антибиотики, антивирусы, антиаллергические вещества, антигены и антитела. В некоторых случаях протеины могут быть антителами или антигенами, которые в противном случае должны применяться инъекцией для получения соответствующей реакции. Протеины определяются как состоящие из 100 остатков аминокислот или более; пептиды составляют менее 100 остатков аминокислот. Если не указано иное, термин протеин относится как к протеинам, так и к пептидам. Также могут применяться полисахариды, такие как гепарин. Соединения с широким интервалом молекулярной массы, например между 10 и 500000 г/моль, могут быть капсулированы. Могут использоваться агенты для создания изображения, которые включают коммерчески доступные агенты, используемые в позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), компьютеризованной томографии (КТ), компьютеризованной томографии с эмиссией единичного фотона, рентгенографии, флуороскопии, магнитно-резонансном изображении (МРИ), и ультразвуковые агенты. VI. Изделия, устройства и покрытия
ПМПФ-композиции могут быть использованы для получения многочисленных формованных изделий для использования в биомедицинских и других применениях. 1. Изделия и устройства для биомедицинских применений
Полимерные композиции могут быть использованы для получения формованных изделий для использования в биомедицинских применениях. Например, могут быть получены швы, ортодонтные материалы, винты для костей, гвозди, пластинки, катетеры, трубки, пленки, стенты, ортопедические корсеты, шплинты, ленты для получения повязок и каркасы для тканевой инженерии, контактные линзы, лекарствоподающие устройства, имплантаты и термические индикаторы. ПМПФ-композиции предпочтительно получают из биосовместимых полимеров и, для большей части применений, из биоразлагающихся полимеров. Биоразлагающиеся полимеры разрушаются с регулируемой скоростью в зависимости от состава и сшивки полимера. Разрушающиеся полимерные имплантаты исключают необходимость возвращения имплантата и могут использоваться одновременно для подачи терапевтических агентов. Материалы могут быть использованы во многих применениях, требующих нагрузку несущих способностей и регулируемого разрушения. Полимерные композиции могут быть отформованы в форму имплантата, который может быть имплантирован в тело человека для выполнения механической функции. Примеры таких имплантатов включают стержни, штифты, винты, пластинки и анатомические формы. Особенно предпочтительным использованием композиций является получение швов, которые имеют достаточно жесткую композицию для обеспечения легкости введения, но при достижении температуры тела мягкую и образуют вторую форму, которая является более удобной для пациента, пока еще позволяя лечение. Другим предпочтительным использованием является область катетеров. Катетер может быть жестким при температуре тела для облегчения введения, но после отепливания до температуры тела может становится мягким для обеспечения удобства для пациента. В предпочтительном варианте изделия для имплантации формуются из полимеров, способных к восстановлению формы, которые не содержат ароматических групп. Полимерные композиции могут комбинироваться с наполнителями, усиливающими материалами, материалами для получения радиоизображения, расширителями или другими материалами, как требуется для конкретного применения имплантата. Примеры наполнителей включают кальций-натрийметафосфат, который описан в патенте США 5108755. Специалисты могут легко определить соответствующее количество этих материалов для введения в композицию. Изделия могут вводить различные терапевтические и/или диагностические агенты, как описано выше. 2. Немедицинские применения
Имеются многочисленные применения полимерных композиций, способных к восстановлению формы, иные, чем биомедицинские применения. Примеры применений немедицинского типа для биоразлагающихся полимеров включают предметы, для которых утилизация является проблемой, такие как одноразовые пеленки и упаковочные материалы. 3. Покрытия с регулируемым разрушением
Полимеры, способные к восстановлению формы, могут быть разработаны так, что скорость деструкции является варьируемой. Например, в одном варианте гидролитически деструктируемый полимер может быть селективно защищен нанесением гидрофобного ПМПФ-покрытия, которое временно предотвращает доступ воды к гидролитически расщепляемым связям блочного полимера. Защитная характеристика покрытия затем может быть модифицирована при необходимости приложением внешних факторов, так что диффузионные свойства покрытия изменяются так, чтобы позволить воде или другим водным растворам проникать через покрытие и инициировать процесс деструкции. Если скорость гидролиза является относительно высокой по сравнению со скоростью диффузии воды, тогда скорость диффузии воды через покрытие определяет скорость деструкции. В другом варианте в качестве диффузионного барьера для воды или водных растворов может быть использовано гидрофобное покрытие, состоящее из плотно сбитых мягких сегментов. Мягкие сегменты должны быть, по меньшей мере, частично сшиты связями, которые могут быть расщеплены в результате применения факторов. Скорость диффузии воды можно увеличить снижением плотности сшивки. VII. Способы применения
Некоторые формованные изделия предназначаются для поддержания их заданной формы, пока они не будут задействованы в манере, несовместимой с их нормальным использованием. Например, бампер автомобиля будет сохранять свою заданную форму, пока по нему не ударят. Эти формованные изделия должны использоваться в их заданной форме и восстанавливаться, например, с использованием тепла, сразу, когда они повреждаются. Другие формованные изделия разрабатываются для использования так, что первая форма предназначается для начального использования, а вторая форма предназначается для последующего использования. Примеры их включают биомедицинские устройства, которые могут образовывать вторую форму при достижении температуры тела человека, или при приложении внешних факторов, которые нагревают устройство выше температуры тела. Еще другие формованные изделия разрабатываются для использования так, что их форма изменяется или корректируется под воздействием изменений температуры, такие как термодатчики в медицинских устройствах. Настоящее изобретение поясняется дополнительно со ссылкой на следующие не ограничительные примеры. Пример 1. Сополи(сложный эфир)уретановые полимеры, способные к восстановлению формы
Синтезируют группу биосовместимых и биоразлагающихся многоблочных сополимеров, показывающих термический эффект, способности к восстановлению формы. Эти полимеры состоят из кристаллического жесткого сегмента (Тпл) и мягкого сегмента, имеющего температуру термического перехода Тперех между комнатной температурой и температурой тела человека. В противоположность существующим сегментированным полиуретанам жестким сегментом является олиго(сложный эфир) или олиго(простой эфир)(сложный эфир), и в нем не содержится никакого ароматического компонента. Механизм программирования промежуточной формы и восстановления постоянной формы многоблочного сополимера показан на фиг.6. Постоянная форма материала фиксируется плавлением полимера и охлаждением выше Тперех (фиг.6 - верхняя позиция). Затем полимер формуют в его промежуточную форму (фиг.6 - правая позиция), которую фиксируют охлаждением ниже Тперех (фиг.6 - нижняя позиция). После разгрузки промежуточную форму восстанавливают повторным нагреванием выше Тперех. Синтез телехелатов, олигомеров с функциональными группами на обоих концах
Телехелатный макродиол синтезируют полимеризацией с раскрытием кольца циклических мономеров с ди(н-бутил)оловооксидом в качестве катализатора переэтерификации в атмосфере азота. Жесткий сегмент
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/969.gif)
(PDS1200 и PDS1300) получают следующим образом. Мономер пара-диоксан-2-она получают дистилляцией (термической деполимеризацией) олигомера до использования. 57 г (0,63 моля) мономера, 0,673 г (10,9 ммоля) этиленгликоля и 0,192 г (0,773 ммоля) ди(н-бутил)оловооксида нагревают до 80oС в течение 24 ч. Конец реакции (равновесие) определяют с помощью ГПХ. Продукт растворяют в горячем 1,2-дихлорэтане и фильтруют горячим через воронку Бюхнера, заполненную силикагелем. Продукт получают осаждением в гексане и сушат под вакуумом в течение 6 ч. Мягкий сегмент
i. Кристаллический
Поли(
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/949.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/969.gif)
Молекулярную массу Мn и термические свойства макродиолов определяют, как показано в таблице 1 в конце описания. Синтез термопластичных эластомеров (многоблочный сополимер)
В 100 мл двугорлой круглодонной колбе, соединенной с экстрактором Сокслета, заполненным молекулярным ситом 0,4 нм, растворяют в 80 мл 1,2-дихлорэтана два различных макродиола (один жесткий сегмент и один мягкий сегмент), как указано в таблице 2 ниже. Смесь кипятят до сухого состояния азеотропной экстракцией растворителя. Добавляют шприцем свежий дистиллированный триметилгесан-1,6-диизоцианат и реакционную смесь нагревают при 80oС не менее 10 суток. Через равные интервалы отбирают образцы смеси для определения молекулярной массы полимера методом ГПХ. В конце реакции получают продукт осаждением полимера в гексане и очищают повторным растворением в 1,2-дихлорэтане и осаждением в гексане. Многоблочные сополимеры получают из следующих двух типов полимеров:
(i) PDS-полимеры содержат поли(
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/949.gif)
(ii) PDL-полимеры содержат
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/969.gif)
Физические, механические и деструкционные свойства, определенные для композиций, приводятся в таблицах 3-9. Гидролитическое разложение новых материалов определяют в буферном растворе с рН 7 при 37oС. Было установлено, что полимеры являются полностью разложившимися, и скорость их разложение можно регулировать концентрацией легкогидролизующихся сложноэфирных связей. Значения потери относительной массы Mr= M(to)/M(t) (%) при 37oС и потери относительной молекулярной массы Mr=Mw(t)/Mw(to) (%) при 37oС. Токсичность двух различных многоблочных сополимеров определяют с использованием теста на куриное яйцо. Установлено, что кровяные сосуды работают регулярно, и на их условие не влияют полимерные образцы. Свойства способности к восстановлению формы
На фиг. 7 показаны результаты испытаний на растяжение, проведенных на многоблочных сополимерах, как функция от числа термолитических циклов. Средняя скорость фиксирования формы термоциклически обработанных полимеров и зависимость скоростей восстановления после деформации как функция от числа циклов показаны в таблицах 10 и 11 соответственно. Полимеры имеют высокую фиксированность формы, и равновесное состояние достигается после только двух циклов. Пример 2
Разлагающиеся термореактивные полимеры, способные к восстановлению формы, с кристаллизующимся мягким сегментом
Ряд поли(
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/949.gif)
Поли(
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/949.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/949.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/8226.gif)
Макромономер (или смесь мономеров) нагревают до температуры на 10oС выше его температуры плавления (Тпл) и заполняют им форму, образованную двумя стеклянными пластинами (25 мм x 75 мм) и тефлоновой прокладкой толщиной 0,60 мм. Для достижения хорошей гомогенности форму выдерживают при Тпл еще 1 ч. Осуществляют фотовулканизацию на нагретой пластине при Тпл в течение 15 мин. Расстояние между головкой нагревательной лампы и образцом равняется 5,0 см. После охлаждения до комнатной температуры образец извлекают и проводят набухание до утра 100-кратным избытком дихлорметана и тщательно промывают. В конце образец сушат при комнатной температуре при пониженном давлении. Свойства макромономеров и термореактивных полимеров
В таблице 12 перечисляются полученные поли(
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/949.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/949.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/949.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/66/664240.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/8226.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/66/664241.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/949.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/949.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/949.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/949.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/948.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/949.gif)
Определенные термомеханические свойства термореактивных полимеров представлены в таблице 15. Среднечисленные молекулярные массы (Мn) - макромономера. Нижняя предельная температура Тl 0oС, а верхняя предельная температура Th 70oС. Растяжение в промежуточной форме равняется 50%. Rr(2) - степень восстановления после деформации второго цикла, Rr, tot - общая степень восстановления после деформации после 5 циклов, Rf - средняя степень фиксации деформации.
Формула изобретения
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/949.gif)
РИСУНКИ
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18
Похожие патенты:
Медицинское устройство // 2213582
Способ замещения дефекта кости черепа // 2181298
Изобретение относится к медицине, в частности к нейрохирургии и травматологии, и может быть использовано для замещения дефектов костей свода черепа у больных после резекционных трепанаций
Изобретение относится к резиновой промышленности, в частности к способу получения медицинских изделий из подвулканизованного натурального латекса, и может быть использовано при производстве латексных изделий медицинского назначения, контактирующих с кровью
Изобретение относится к медицине, а именно к восстановительной костной хирургии
Изобретение относится к полимерным композициям, способным подвергаться биологической деструкции
Новый препрег // 2207107
Изобретение относится к профилируемому препрегу, включающему волокна и полимерную матрицу
Имплантат для восстановительной хирургии // 2203685
Изобретение относится к медицине, а именно к имплантатам на основе пористого тетрафторэтилена
Изобретение относится к композициям в виде микрокапсул или имплантатов
Способ ушивания ран ободочной кишки // 1683695
Способ пластики грыжевых ворот // 1600713
Наполнитель протеза грудной железы // 1212423
Агент для пролонгирования действия лекарственного препарата и лекарственная композиция на его основе // 2209087
Изобретение относится к агенту для пролонгирования действия лекарства и к содержащей его лекарственной композиции пролонгированного действия
Изобретение относится к области медицины и пригодно для лечения инфекций дыхательных путей, лор-органов, кожи и мягких тканей
Изобретение относится к композициям в виде микрокапсул или имплантатов
Способ лечения дисбактериоза и сорбент-носитель лекарственного вещества для его осуществления // 2197982
Изобретение относится к медицине и может быть использовано для лечения дисбактериоза
Средство для лечения дерматомикозов // 2192869
Изобретение относится к области фармакологии и касается средств для лечения дерматомикозов
Клеевая лечебно-профилактическая композиция // 2188016
Изобретение относится к медицине и может быть применено для лечения и предупреждения развития осложнений у больных с операционными и случайными поверхностными ранами