Ингибиторы ферментов, конвертирующих 1 -интерлейкин

 

Изобретение относится к соединениям общих формул - и - где n = 0, 1 или 2, m и m' = 1 или 2; R₁₁ является или R_2' = R₂ = H, R₃ является -СН₂Ar или 5-15-членный неароматическая моноциклическая группа, которая может содержать от 0 до 2 эндоциклических атомов азота; R₄ является разветвленной (С_1-5) алкильной группой; R₅ выбирают из группы, включающей -C(O)R₇, -C(O)OR₉, -C(O)C(O)R₇; R₇ выбирают из группы: фенил, нафтил, изохинолин, причем фенил может быть замещен галогеном, (C_1-6) алкокси, 1,2-метилендиокси или - N(Н)С(O)(С_1-6)-алкилом, R₉ независимо выбирают из прямой (C_1-5) алкильной группы, необязательно замещенной фенилом; R₁₂ и R₁₃, независимо выбирают из группы, включающей -R₇, -С(O)-R₇ и -С(O)-N(H)-R₇, или R₁₂ и R₁₃ вместе образуют 4-8-членную насыщенную циклическую группу, фармацевтической композиции для ингибирования фермента, конвертирующего 1-интерлейкин (ICE), способу ингибирования активности IСЕ, способам лечения или профилактики IL-опосредованных заболеваний. 8 с. и 6 з.п. ф-лы, 1 табл.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть) Та

Формула изобретения

1. Соединение, представленное формулой
где n = 0, 1 или 2;
R₁₁ является

или

m = 1 или 2;
R₁₂ и R₁₃, независимо выбирают из группы, включающей -R₇, -C(O)-R₇ и -С(O)-N(H)-R₇, или R₁₂ и R₁₃ вместе образуют 4-8-членную насыщенную циклическую группу;
R₂ является -Н;
R₇ выбирают из группы, включающей фенил, нафтил и изохинолинил, где фенил необязательно замещен галогеном, (С_1-6) алкокси, 1,2-метилендиокси или -N(H)C(O) (C_1-6) алкилом;
R₅ выбирают их группы, включающей -C(O)-R₇, -C(O)-OR₉ и -C(O)C(O)-R₇;
каждый Аr является циклической группой, независимо выбранной из группы, включающей фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, инденил, азуленил, флуоренил и антраценил, и гетероциклической ароматической группой, выбранной из группы, включающей 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, 2-пиразолинил, пиразолидинил, изоксазолил, изотриазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,3,4-тиадиазолил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, 1,3,5-тритианил, индолизинил, индолил, изоиндолил, 3Н-индолил, индолинил, бензо[b] фуранил, бензо[b] тиофенил, 1H-индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, пуринил, 4Н-хинолизинил, хинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, изохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, циннолил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 1,8-нафтиридинил, птеридинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил и феноксазинил, и указанная ароматическая группа необязательно замещена одним или более -F, -Сl, -Вr, -I, -OR₁₄, -NO₂, -S(O)₂-N(R₉)(R₁₀), -С(O)-NR₉(R₁₀), -N(H)-C(O)-N(R₉)(R₁₀),
-N(R₉)(R₁₀), -C(O)-OR₉, -СF₃, -ОСF₃, прямой или разветвленной (С_1-6) алкильной группой, 1,2-метилендиокси, -CN или -N(Н)С(NR₉)N(R₉) (R₁₀);
каждый R₁₄ является -Н или прямой или разветвленной (С_1-6) алкильной группой;
каждый R₉ независимо выбирают из прямой (С_1-5) алкильной группы, необязательно замещенной фенилом;
каждый R₁₀ независимо выбирают из группы, включающей -Н, -Аr и прямую или разветвленную (C_1-5) алкильную группу, необязательно замещенную -Аr;
каждый R₄ является разветвленной (С_1-5) алкильной группой;
R₃ является -СН₂Аr или 5-15-членной неароматической моноциклической группой, которая необязательно содержит от 0 до 2 эндоциклических атомов азота, и где моноциклическая группа необязательно конденсирована с Аr;
при условии, что если -Аr замещен группой, содержащей R₉ или R₁₀, которая содержит одну или более дополнительных -Аr групп, то -Аr группы не замещены группой, содержащей R₉ или R₁₀.

2. Соединение по п. 1, где R₅ является -C(O)-R₇ или -С(О)С(O)-R₇; каждый R₄ является разветвленной (С_1-5) алкильной группой; m = 1; n = 1; R₃ является -СН₂Аr или

Е является СН или N; каждый D независимо является N или С, где С необязательно замещен -OR₁₄, -F, -Cl, -Br, -I, -NO₂, -S(О)₂-N(R₉)(R₁₀), -C(O)-N(R₉)(R₁₀), -N(H)-C(O)-N(R₉)(R₁₀), -N(R₉)(R₁₀), -C(O)-OR₉, -СF₃, -ОСF₃, прямой или разветвленной (С_1-6) алкильной группой, 1,2-метилендиокси, -CN или -N(Н)С(NR₉)N(R₉)(R₁₀); каждый R₉ независимо выбирают из прямой (С_1-5) алкильной группы, необязательно замещенной фенилом; и каждый R₁₀ независимо выбирают из группы, включающей -Н, -Аr, и прямую или разветвленную (С_1-5) алкильную группу, необязательно замещенную -Аr.

3. Соединение, представленное формулой

где m = 1 или 2;
n = 0, 1 или 2;
R₁ представляет -С(O)-Н или -C(O)-R₈;
R₇ выбирают из группы, включающей фенил, нафтил и изохинолинил,
где фенил необязательно замещен галогеном, (С_1-6) алкокси, 1,2-метилендиокси или -N(H)C(O)(C_1-6) алкилом;
R₈ выбирают из следующих групп, в которых любое кольцо может быть необязательно замещено одним или более -NH₂, -С(О)-ОН, -F, -Сl, -Вr, -I, -ОН, -NO₂, -CN, -перфторалкил(С_1-3) алкилом, -R₅ -OR₅, -OR₇, -N(H)-R₅, -N(H)-R₇, 1, 2-метилендиокси и -SR₇


где Y представляет 0;
каждый Аr является циклической группой, независимо выбранной из группы, включающей карбоциклическую ароматическую группу, выбранную из группы, включающей фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, инденил, азуленил, флуоренил и антраценил, и гетероциклическую ароматическую группу, выбранную из группы, включающей 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, 2-пиразолинил, пиразолидинил, изоксазолил, изотриазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,3,4-тиадиазолил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, 1,3,5-тритианил, индолизинил, индолил, изоиндолил, 3Н-индолил, индолинил, бензо[b] фуранил, бензо[b] тиофенил, 1H-индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, пуринил, 4Н-хинолизинил, хинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, изохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 1,8-нафтиридинил, птеридинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил и феноксазинил, и указанная циклическая группа необязательно замещена одним или более OR₁₄, -F, -Cl, -Br, -I, -NO₂, -S(O)₂-N(R₉)(R₁₀), -C(O)-N(R₉)(R₁₀), -N(H)-C(O)-N(R₉)(R₁₀), -N(R₉)(R₁₀), -C(O)-OR₉, -СF₃, -ОСF₃, прямой или разветвленной (С_1-6) алкильной группой, 1,2-метилендиокси, -CN или -N(H)C(NR₉)N(N₉)(R₁₀);
каждый R₉ независимо выбирают из прямой (C_1-5) алкильной группы, необязательно замещенной фенилом;
каждый R₁₀ независимо выбирают из группы, включающей -Н, -Аr и прямую или разветвленную -(С_1-5) алкильную группу, необязательно замещенную Аr;
каждый R₁₄ является -Н или прямой или разветвленной (С_1-6) алкильной группой;
R₅ выбирают из группы, включающей -C(O)-R₇, -C(O)-OR₉ и -С(O)С(O)-R₇;
R₄ является разветвленной -(С_1-5) алкильной группой;
R₃ является -СН₂Аr или 5-15-членной неароматической моноциклической группой, которая необязательно содержит от 0 до 2 эндоциклических атомов азота, и где моноциклическая группа необязательно конденсирована с Аr;
R₂ является -Н;
при условии, что если -Аr замещен группой, содержащей R₉ или R₁₀, которая содержит одну или более дополнительных -Аr групп, то -Аr группы не замещены группой, содержащей R₉ или R₁₀.

4. Соединение по п. 3, где R₁ является -С(O)-Н; R₅ является -C(O)-R₇ или -С(О)С(O)-R₇; R₄ является разветвленной -(С_1-5) алкильной группой; m = 1; n = 1; R₃ является -СН₂ Аr или

Е является СH или N; каждый D независимо является N или С, где С необязательно замещен -OR₁₄, -F, -Cl, -Br, -I, -NO₂, -S(О)₂-N(R₉)(R₁₀), -C(O)N(R₉)(R₁₀), -N(H)-C(O)-N(R₉)(R₁₀), -N(R₉)(R₁₀), -С(О)-OR₉, -СF₃, -ОСF₃, прямой или разветвленной (С_1-6) алкильной группой, 1,2-метилендиокси, -CN или -N(H)C(R₉)N(K₉)(R₁₀); каждый R₉ независимо выбирают из прямой (С_1-5) алкильной группы, необязательно замещенной фенилом; каждый R₁₀ независимо выбирают из группы, включающей -Н, -Аr и разветвленную или прямую -(С_1-5) алкильную группу необязательно замещенную -Аr.

5. Соединение по п. 4, выбранное из группы, включающей

















и

6. Соединение по п. 3, где R₁ является -C(O)-R₈; R₅ является -C(O)-R₇ или -С(О)С(O)-R₇; R₄ является разветвленной -(С_1-5) алкильной группой, необязательно замещенной -Аr; m = 1; n = 1;
R₃ является -СН₂Аr или

Е является СН или N; каждый D независимо является N или С, где С необязательно замещен -OR₁₄, -F, -Cl, -Br, -I, -NO₂, -S(О)₂-N(R₉)(R₁₀), -C(O)-N(R₉)(R₁₀), -N(H)-C(O)-N(R₉)(R₁₀), -N(R₉)(R₁₀), -C(O)-OR₉, -СF₃, -ОСF₃, прямой или разветвленной (С_1-6) алкильной группой, 1,2-метилендиокси, -CN или -N(Н)С(NR₉)N(R₉)(R₁₀); каждый R₉ независимо выбирают из прямой -(С_1-5) алкильной группы, необязательно замещенной -Аr; и каждый R₁₀ независимо выбирают из группы, включающей -Н, -Аr и разветвленную или прямую -(С_1-5) алкильную группу необязательно замещенную -Аr.

7. Соединение по п. 6, выбранное из группы, включающей









8. Фармацевтическая композиция для ингибирования фермента, конвертирующего 1-интерлейкин (1СЕ), содержащая эффективное количество соединения по любому из пп. 1-7 и фармацевтически приемлемый носитель.

9. Способ ингибирования активности 1СЕ, включающий стадию введения пациенту соединения по любому из пп. 1-7 или фармацевтической композиции по п. 8.

10. Способ лечения или профилактики 1L-1-опосредованных заболеваний, включающий стадию введения пациенту соединения по любому из пп. 1-7 или фармацевтической композиции по п. 8.

11. Способ лечения или профилактики заболеваний, выбранных из группы, включающей воспалительные заболевания, аутоиммунные заболевания, пролиферативные расстройства, инфекционные заболевания, дегенеративные заболевания, некротические заболевания, остеоартриты, панкреатиты, астму, респираторный дистресс-синдром у взрослых, гломерулонефриты, ревматоидные артриты, системную красную волчанку, склеродерму, хронический тиреоидит, болезнь Грейвса, аутоиммунные гастриты, инсулинзависимый сахарный диабет (тип 1), аутоиммунную гемолитическую анемию, аутоиммунную нейтропению, тромбоцитопению, хронические активные гепатиты, миастению гравис, воспалительную болезнь кишечника, болезнь Крона, псориаз, отторжение трансплантанта, остеопороз, связанные с множественной миеломой костные нарушения, острую миелогенную лейкемию, хроническую миелогенную лейкемию, метастатическую меланому, саркому Капоши, множественную миелому, сепсис, септический шок и шигеллез у пациентов, включающий стадию введения указанному пациенту соединения по любому из пп. 1-7 или фармацевтической композиции по п. 8.

12. Способ лечения или профилактики апоптоз-медиированных заболеваний, включающий стадию введения пациенту соединения по любому из пп. 1-7 или фармацевтической композиции по п. 8.

13. Способ лечения или профилактики заболеваний, выбранных из группы, включающей болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, церебральную ишемию, миокардиальную ишемию, атрофию позвоночной мускулатуры, множественный склероз, СПИД-связанные энцефалиты, ВИЧ-связанные энцефалиты, старение, алопецию и неврологические повреждения как следствие удара у пациентов, включающий стадию введения указанным пациентам соединения по любому из пп. 1-7 или фармацевтической композиции по п. 8.

14. Способ по любому из пп. 10-13, где заболеванием является остеоартрит, панкреатит, астма, ревматоидный артрит, воспалительная болезнь кишечника, болезнь Крона, отторжение трансплантанта или септический шок.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70, Рисунок 71, Рисунок 72, Рисунок 73