Производные бензамида, способ их получения и фармкомпозиция на их основе

 

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, где R¹ и R² обозначают гидрокси, алкокси, амино, алкиламино, карбокси, алкоксикарбонил, нитро, циано, цианоалкил, аминоалкил, алкил, галоген, трифторметил, гетероциклил, гетероциклилалкил, m и p обозначают 0-3, q равно 0-4, R³ обозначает галоген, R⁴ обозначает арил или циклоалкил, а также к способам получения, которые заключаются а) во взаимодействии соединения формулы II с кислотой формулы III, б) в реакции кислоты формулы V с анилином формулы VII. Кроме этого, предложенные соединения обладают ингибирующей активностью в отношении цитокинов и могут содержаться в качестве активного компонента в фармкомпозиции. 5 с. и 6 з.п. ф-лы, 2 табл.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть). Т5

Формула изобретения

1. Производное бензамида формулы I где R¹ и R², которые могут быть одинаковыми или различными, выбраны из гидрокси, C_1-6 алкокси, амино, C_1-6 алкиламино, ди-(C_1-6 алкил) амино, карбокси, C_1-6 алкоксикарбонила, нитро, циано, цианоС_1-6 алкила, гидроксиС_1-6 алкила, аминоС_1-6 алкила, C_1-6 алканоиламино, C_1-6 алкоксикарбониламино, C_1-6 алканоила, C_1-6 алканоилокси, C_1-6 алкила, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, галогена, трифторметила, гетероциклила и гетероциклилС_1-6 алкила; и где гетероциклил означает неароматическое моно- или бициклическое 5-10-членное кольцо, содержащее до двух гетероатомов, выбранных из азота и кислорода; m и р обозначают независимо 0-3 и, когда m и/или р равны 2 или 3, группы R¹ или R² каждая могут быть одинаковыми или различными; R³ обозначает галоген;
q равно 0-4;
R⁴ обозначает арил или циклоалкил, причем R⁴ необязательно содержит до 3 заместителей, имеющих любое значение, определенное для каждой группы R¹,
или его фармацевтически приемлемая соль или расщепляемый in vivo сложный эфир, при условии, что исключены
N-[5-(3-циклогексилпропиониламино)-2-метоксифенил]-4-ацетоксибензамид,
N-[2-бром-5-(3-циклогексилпропиониламино)фенил]-4-гидроксибензамид,
N-[2-хлор-5-(3-циклогексилпропиониламино)фенил]-4-ацетоксибензамид,
N-[2-хлор-5-(3-циклогексилпропиониламино)фенил]-4-гидроксибензамид,
N-[2-фтор-5-(3-циклогексилпропиониламино)фенил] -4-гидроксибензамид и N-(5-бензамидо-2-хлорфенил)бензамид.

2. Производное бензамида формулы I по п.1, где R¹ представляет собой гидрокси, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, амино, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, карбокси, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, циано, ацетамидо, ацетил, ацетокси, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, фтор, хлор, трифторметил, пирролидин-1-ил, морфолино, пиперидино, пиперазин-1-ил или 4-метилпиперазин-1-ил; m равно 1 или 2; р равно 0; R³ представляет собой фтор, хлор или бром; q равно 1, 2 или 3 и R⁴ представляет собой циклогексил или циклопентил, или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Производное бензамида формулы I по п.1, где R¹ представляет собой гидрокси, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, амино, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, карбокси, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, циано, ацетамидо, ацетил, ацетокси, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, фтор, хлор, трифторметил, пирролидин-1-ил, морфолино, пиперидино, пиперазин-1-ил или 4-метилпиперазин-1-ил; m равно 1 или 2; р равно 0; R³ представляет собой фтор, хлор или бром; q равно 0; R⁴ представляет собой фенил, который необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из гидрокси, метокси, этокси, пропокси, амино, метиламино, этиламино, пропиламино, диметиламино, диэтиламино, карбокси, метоксикарбонила, этоксикарбонила, нитро, циано, ацетамидо, ацетила, ацетокси, метила, этила, фтора, хлора, брома, трифторметила, пирролидин-1-ила, морфолино, пиперидина, пиперазин-1-ила и 4-метилпиперазин-1-ила, или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Производное бензамида формулы I по п.1, где R¹ представляет собой гидрокси, метокси, этокси, циано, фтор, хлор, морфолино или 4-метилпиперазин-1-ил; m равно 1 или 2; р равно 0; R³ представляет собой фтор, хлор или бром; q равно 0 и R⁴ представляет собой фенил, который замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из гидрокси, метокси, диметиламино, метоксикарбонила, циано, фтора, хлора и морфолино, или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Производное бензамида формулы I по п.1, где R¹ представляет собой гидрокси, метокси, этокси, амино, циано, ацетокси, фтор, хлор, морфолино или 4-метилпиперазин-1-ил; m равно 1 или 2; р равно 0; R³ представляет собой фтор, хлор или бром; q равно 0 и R⁴ представляет собой фенил, который является незамещенным или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из гидрокси, метокси, амино, диметиламино, метоксикарбонила, нитро, циано, фтора, хлора и морфолино, или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Производное бензамида формулы I по п.1, выбранное из группы, включающей
N-[2-хлор-5-(3-цианобензамидо)фенил]-3,4-диметоксибензамид,
N-[2-хлор-5-(3-диметиламинобензамидо)фенил]-3,4-диметоксибензамид,
N-[2-хлор-5-(4-цианобензамидо)фенил]-3,4-диметоксибензамид
N-[2-хлор-5-(4-цианобензамидо)фенил]-3-(4-метил-пиперазин-1-ил)бензамид
или их фармацевтически приемлемые соли.

7. Производное бензамида формулы I по п.1, выбранное из группы, включающей
N-(5-бензамидо-2-хлорфенил)-3,4-диметоксибензамид,
N-[2-хлор-5-(3-морфолинобензамидо)фенил]-3,4-диметоксибензамид,
N-[5-(4-ацетоксибензамидо)-2-хлорфенил]-4-цианобензамид,
N-(5-бензамидо-2-хлорфенил)-2-амино-4-метоксибензамид и
N-[2-хлор-5-(3-морфолинобензамидо)фенил]-4-цианобензамид
или их фармацевтически приемлемые соли.

8. Способ получения производного бензамида формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или расщепляемого in vivo сложного эфира по п.1, который предусматривает реакцию соединения формулы II

с кислотой формулы III

или ее активированным производным, в стандартных условиях образования амидной связи, причем R¹-R⁴, m, p, и q имеют значения, определенные в п.1, и каждая функциональная группа, если необходимо, защищена и (i) удаление любых защитных групп; (ii) необязательное образование фармацевтически приемлемой соли или расщепляемого in vivo сложного эфира.

9. Способ получения производного бензамида формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или расщепляемого in vivo сложного эфира по п.1, который предусматривает реакцию кислоты формулы V

или ее активированного производного с анилином формулы VII

в стандартных условиях образования амидной связи, причем R¹-R⁴, m, p, и q имеют значения, определенные в п.1, и при этом, если необходимо, любая функциональная группа защищена и (i) удаление любых защитных групп; (ii) необязательное образование фармацевтически приемлемой соли или расщепляемого in vivo сложного эфира.

10. Способ получения производного бензамида формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или расщепляемого in vivo сложного эфира по п.1, в котором R¹ или заместитель на R⁴ является аминогруппой, который предусматривает восстановление соединения формулы I, в котором R¹ или заместитель на R⁴ является нитрогруппой.

11. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении цитокинов, которая содержит активный компонент и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного компонента содержит эффективное количество производного бензамида формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли, или его расщепляемого in vivo сложного эфира по любому из пп.1-7.

Приоритет по пунктам:
15.05.1998 по пп.1-4, 6, 8-11;
17.03.1999 по пп.5, 7.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70, Рисунок 71, Рисунок 72, Рисунок 73, Рисунок 74