2-(3-диметиламинопропилтио)-3-формилиндол, защищающий организм от гипоксии

Авторы патента:

C07D209/42 - атомы углерода, связанные тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами

A61P43 - Лекарственные средства для специфических целей, не указанные в группах A61P 1/00-A61P 41/00

A61K31/404 - индолы, например пиндолол

Изобретение относится к 2-(3-диметиламинопропилтио)-3-формилиндолу формулы который защищает организм от гипоксии. Соединение имеет Т_пл 76^oС, Rf 0,38, ЛД₅₀=375 мг/кг. Описан способ его получения. 1 табл.

Изобретение относится к химии азотсодержащих гетероциклических систем и конкретно касается 2-(3-диметиламинопропилтио)-3-формилиндола формулы 1 [1] Заявляемое соединение является производным системы индола типа А В литературе отсутствуют сведения об антигипоксической активности неконденсированных производных индола. Аналогом по действию является эталонный антигипоксант амтизол Формулы B [2] Целью данного изобретения является создание нового соединения ряда индола, эффективно защищающего организм от гипоксии.

Поставленная цель достигается химической структурой соединения 1, обладающего вышеуказанным свойством. При изучении биологической активности заявляемого соединения 1 установлено, что оно защищает организм от воздействия гипобарической гипоксической гипоксии. Что, в свою очередь, позволяет предполагать возможность применения его для предотвращения вредного воздействия фактора гипоксии на людей.

Заявляемое соединение 1 представляет собой светло-желтое кристаллическое вещество, легко растворимое в спирте, диоксане, этилацетате, трудно растворимое в бензоле, воде.

Строение соединения 1 подтверждено данными элементного анализа и спектральными характеристиками, приведенными ниже в тексте примерa.

Исследование защитного действия соединения 1 при воздействии гипобарической гипоксической гипоксии. Опыты выполнены на мышах линии C57BL/6J массой 18-20 г. Заявляемое вещество вводили внутрибрюшинно в виде суспензии с твином 20 в дозе 50 мг/кг за 30 минут до гипоксического эпизода. Оптимальную дозу выбрали на основании предварительных опытов. Эффект препарата сравнивали с известным антигипоксантом амтизолом в дозе 25 мг/кг. Мышам в контроле вводили эквивалентные объемы физиологического раствора.

Гипоксию моделировали в барокамере "поднятием" животных на высоту 10000 м со скоростью 50 м/с и экспозицией в течение 90 минут. Оценку защитного действия изучали по средней продолжительности жизни и по выживаемости животных после гипоксического эпизода. Активность заявляемого соединения 1 в сравнении с известным аналогом представлена в таблице.

Ввиду того что молекулярная масса соединения 1 превосходит массу соединения В в 2,25 раза, полученные данные свидетельствуют о том, что заявляемое соединение равно по эффективности эталонному антигипоксанту амтизолу и даже несколько превосходит его.

Проведена оценка токсического действия заявляемого соединения по величине средней летальной дозы по известной методике [3]. Исследование проведено на мышах массой 18-20 г. Соединение 1 вводили внутрибрюшинно в виде водной эмульсии с твином 20. Каждую дозу испытывали на 8-10 мышах. Наблюдение за состоянием экспериментальных животных проводили в течение суток. Найдено, что ЛД₅₀ исследуемого препарата составляет 375 мг/кг.

Полученные данные позволяют заключить, что соединение 1 относится к малотоксичным веществам и обладает достаточной фармакологической широтой.

Заявляемое соединение получают по следующей схеме. 9Н-1,3-тиазино[6,5-b] индол в водной щелочной среде обрабатывают гидрохлоридом диметиламинопропилхлорида, происходит гидролитическое расщепление тиазинового кольца с образованием промежуточного альдегида, который затем отщепляет цианамид и превращается в 2-меркапто-3-формилиндол, далее подвергающийся алкилированию.

Пример. К раствору 2 г (1 ммоль) 9Н-1,3-тиазино[6,5-b]индола в 25 мл 1 н. раствора едкого натра прибавляют 1,73 г (1,1 ммоль) гидрохлорида диметиламинопропилхлорида и оставляют раствор желтого цвета на трое суток. Затем отфильтровывают выпавшие кристаллы желтого цвета, получают 1,6 г продукта. После кипячения маточника в течение 30 мин на водяной бане получают дополнительно еще 0,8 г продукта, несколько загрязненного исходным. Продукт при попытке кристаллизации осмоляется, поэтому для очистки используют переосаждение с активированным углем из спирта в воду, соотношение 1:10. Для аналитических целей 0,8 г переосажденного вещества растворяют в 9 мл спирта и вымораживают в течение двух суток в морозилке. Получают 0,36 г светло-желтых кристаллов, т. пл. 76^oС. Вещество однородно по данным ТСХ в УФ-254, элюент ацетон-гексан 1:1, Rf 0,38.

Найдено, %: С 63,79, 63,98; Н 6,75, 6,84; N 10,22, 10,40; S 12,62, 12,38. C₁₄H₁₈N₂O. Вычислено, %: С 64,09, Н 6,92, N 10,68, S 12,22.

УФ-спектр в спирте,

макс. , нм (lg E): 216 (4,34), 258 (4,21), 312 (4,02).

Спектр ПМР в ДМСО d₆, 200 МГц,

, м.д.: 1,72 м (2Н, СН₂C), 2,08 с (6Н, СН₃), 2,33 т (2Н, СН₂N), 3,16 т (2Н, СН₂S), 7,22-7,46 м (3Н, Н⁴, Н⁵, Н⁶), 8,07 д (1Н, Н⁷), 10,09 с (1Н, CHO).

Масс-спектр, m/z: (1%): [М] ⁺ 234 (39), [M-NН₃]⁺ 217 (10), [М-СОNН₂] ⁺ 190(4), [M-NH₃-CO]⁺ 189 (4), [M-CH₂CОNH₂]⁺ 176 (100), [М-Н-СН₂СОNН₂]⁺ 175 (30), [М-СН₂СОNН₂-СО]⁺ 148 (28), [М-СН₂СОNН₂-СНО]⁺ 147 (5), [M-CH₂CONH₂-S] ⁺ 144 (5), [M-CH₂CОNH₂-HCN]⁺ 121 (8).

Использованная литература
1. Томчин А. Б., Марышева В.В. Производные тиомочевины и тиосемикарбазида. Строение, превращения и биологическая активность. У11. Синтез производных 2-меркаптопиримидо [4,5-b] индола и 2-меркапто-3-формилиндола. // Журнал органической химии. - 1999. - Т.35. 7. - С.1084-1092.

2. Методические рекомендации по экспериментальному изучению препаратов, предлагаемых для клинического изучения в качестве антигипоксических средств. /Под редакцией Л.Д.Лукьяновой. - М.: Б.И., 1990. - 18 с.

3. Прозоровский В. Б. и др. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки. / Фармакология и токсикология. - 1978. - 4. - С. 494-502.3

Формула изобретения

2-( 3-Диметиламинопропилтио) -3-формилиндол формулы

защищающий организм от воздействия гипоксии

РИСУНКИ

Рисунок 1

Изобретение относится к новым амидам конденсированной пирролкарбоновой кислоты общей формулы I, где G представляет Q-(C)k-W-(C)m-Z, Q представляет фенил, 2-, 3-, 4-пиридил, которая может быть замещена; T представляет галоген, водород, гидроксил, амино, C1-C6 алкокси; W является -О-, -N-, -S-, CR7R8, где R7 и R8 одинаковые или различные и представляют Н, C1-C6алкил; X - водород; Z представляет гидроксил, C1-C6алкокси, C3-C7циклоалкилалкокси, NH2 и др., NR9COR10, где R9 и R10 одинаковые или различные представляют H, C1-C6алкил и др

Замещенные n-(индол-2-карбонил)--аланинамиды и их производные, способ лечения гликогенфосфорилазозависимых заболеваний, способ предупреждения ишемического повреждения миокарда, фармацевтическая композиция // 2159613

Изобретение относится к производным индол-2-карбоксамидам, которые могут быть использованы в качестве ингибиторов гликогенфосфорилазы, и к способам лечения гликогенфосфорилазо-зависимых заболеваний или состояний с использованием указанных соединений и фармацевтических композиций, содержащих эти соединения

Конденсированные пирролкарбоксанилиды, новый класс лигандов мозговых рецепторов гамк // 2157367

Производные индола, их таутомеры, смеси их изомеров или отдельные изомеры и фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция с антиопухолевой или ингибирующей протеин-тирозинкиназу активностью и способ торможения зависящего от протеин-тирозинкиназы заболевания или борьбы с аберрантным ростом клеток млекопитающего или человека. // 2155187

Изобретение относится к новым химическим соединениям, обладающим ценными биологическими свойствами, в частности к производным индола общей формулы (I) и их таутомерам, где R1 - водород, галоген, низший алкил, гидроксил, нитро, трифторметил, группы OCOR и OR, в которых R означает низший алкил, при этом остаток R1 может заменять одну метиновую группу кольца аза-атомом; R2 - группы (CH2)nCOOH, (CH2)nCONH2, (CH2)nCOOR, (CH2)nCONHR, (CH2)nCONRR, (CH2)nCONHCH2Ph, CONHR, CONRR, CONHPh, COPhCOOH, COPhCOOR, (CH2)nCONHPh или (CH2)nCONHPhR, в которых R имеет вышеуказанное значение, Ph означает фенил, а n - число 1 - 4, группы COY и SO2Y, в которых Y означает фенил, незамещенный или замещенный низшим алкилом, карбоксилом или группой OCOR, где R имеет вышеуказанное значение; R3 - водород, низший алкил, бензил; R4 - группы SH, S0X, S0Q и Se0Q', в которых о означает число 1, 2 или 3, X - водород, низший алкил, бензил, Q - дальнейший 2-тиоиндолил общей формулы (I), Q' - дальнейший 2-селеноиндолил общей формулы (I) при условии, что если R4 означает группу Se0Q', то R2 означает группы -COOR5, где R5 означает водород или низший алкил, -CONHR6, где R6 означает низший алкил или (CH2)2N-низший диалкил, или группу -CH2CH(R'2), C(O)NHCH2Ph, где R'2 означает амино, а Ph - фенил, при этом следующие соединения исключены из притязаний: 2-(2-тиоксо-3-индолинил)уксусная кислота, 2-(1-метил-2-тиоксо-3- индолинил)уксусная кислота, сложный метиловый эфир 2-(2-тиоксо-3- индолинил)ацетата, сложный этиловый эфир 2-(1-метил-2-тиоксо-3- индолинил)ацетата, дисульфид бис[метилиндолинил-3-ацетата-(2)] , дисульфид бис[индолил-3-уксусной кислоты-(2)] , трисульфид бис[метилиндолил-3-ацетата-(2)], дисульфид бис[1-метилиндолил-3- уксусной кислоты-(2)] , сложный метиловый эфир 2,3-дигидро-2- тиоксо-1H-индол-3-уксусной кислоты и сложный метиловый эфир 2- (метилтио)-1H-индол-3-уксусной кислоты, смеси их изомеров или отдельным изомерам и их фармацевтически приемлемым солям

Замещенные n-(индол-2-карбонил)-глицинамиды и их производные, способы лечения и фармкомпозиция // 2143424

Изобретение относится к ингибиторам гликогенфосфорилазы, фармацевтическим композициям, содержащим такие ингибиторы, и применению подобных ингибиторов для лечения диабета, гипергликемии, гиперхолестеринемии, гипертензии, гиперинсулинемии, гиперлипидемии, атеросклероза и ишемии миокарда у млекопитающих

Производные индола, способ их получения, фармацевтическая композиция // 2129544

Изобретение относится к производному индолу общей формулы (I) или его физиологически приемлемой соли, или метаболически лабильному сложному эфиру, где R представляет хлор в положениях 4 и 6 индольного кольца, R2 представляет фенил, возможно замещенный одной или двумя группами, выбранными из фтора, трифторметила, низших алкила и алкокси, гидрокси и нитрогрупп, Х представляет NH

Производные сульфонамида, способы их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения // 2128648

Производные индолин-2-она и промежуточные продукты для их получения // 2128170

Некоторые конденсированные пирролкарбоксанилиды, новый класс лигандов мозговых рецепторов гамк // 2125989

Изобретение относится к некоторым конденсированным пирролкарбоксанилидам, которые селективно связаны с рецепторами ГАМК

Индолиновые производные, способ их получения, промежуточные соединения, фармацевтическая композиция // 2104268

Изобретение относится к новым индолиновым производным формулы, к способу их получения и к фармацевтическим композициям на их основе

Способ лечения осложнений химиотерапии рака яичников // 2188647

Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии

Использование агониста-лиганда, специфичного для рецепторов типа rar-, для увеличения скорости апоптоза // 2188037

Изобретение относится к медицине, конкретно - к фармакологии, а также к дерматологии и косметологии

Способ защиты мозга во время кардиохирургических операций в условиях бесперфузионной гипотермии // 2186568

Изобретение относится к медицине

Способ коррекции и оптимизации питания пациентов для оздоровления организма и снижения избыточного веса // 2185178

Изобретение относится к медицине, а именно к диетологии, и может быть использовано для подбора каждому конкретному пациенту адекватного рациона питания

Способ лечения ожогового шока // 2185154

Изобретение относится к медицине, в частности к реаниматологии, и может быть использовано для лечения ожогового шока

Способ лечения больных с полиорганной недостаточностью // 2184565

Изобретение относится к медицине, а именно к интенсивной терапии, и касается лечения больных с полиорганной недостаточностью

Способ коррекции центральной гемодинамики у новорожденных // 2184552

Изобретение относится к медицине, к неонатологии, к способам коррекции центральной гемодинамики у новорожденных

Способ профилактики осложнений дистанционной ударно- волновой литотрипсии // 2179438

Изобретение относится к медицине, в частности к урологии

Композиция, обладающая общеукрепляющим, стимулирующим и радиопротекторным действием (варианты) // 2179016

Изобретение относится к медицине и касается композиции, обладающей общеукрепляющим, стимулирующим и радиопротекторным действием

Арил-s(о)nзамещенные карбоновые/гидроксамовые кислоты и способ их получения // 2175316

Изобретение относится к новым арил-S(O)n-замещенным карбоновые/гидроксамовые кислотам формулы I, где Y означает гидрокси, XONH-, где X означает Н, C1-C6 алкил; R1 означает Н, C1-C6 алкил; R2 означает Н, C1-C6 алкил, C3-C8 циклоалкил, C3-C8 циклоалкил - C2-C8 алкил, тетрагидропиранил, пиперидинил, -NR6R7 где R6 означает Н, C1-C6 алкил, арил; R7 означает Н, C1-C6 алкил, арил, арил - C1-C8 алкил, -SO2NR8R9, арилоксикарбонил, C1-C8 алкоксикарбонил, -C(O)-O-CH2Rd, где Rd означает фенил; или группа NR6R7 означает валинамидо; R8 и R9 независимо означают Н, C1-C6 алкил; или R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены образуют C3-C8 циклоалкил или возможно замещенные низшим алкилом пиперидинил или тетрагидропиранил; R3 означает Н, C1-C6 алкил, C3-C8 циклоалкил, C3-C8 циклоалкил-C1-C8 алкил, арил, арил - C1-C8 алкил, пиперидинил, тетрагидропиранил; R4 означает Н, C1-C6 алкил, C3-C8 циклоалкил, C3-C8 циклоалкил-C1-C8 алкил; R2 и R3 вместе представляют C3-C8 циклоалкил, R3 и R4 вместе представляют C3-C8 циклоалкил; R5 означает арил, возможно замещенный

Стимуляция мейоза // 2188006

Изобретение относится к биологии, а в дальнейшем может быть использовано в медицине и касается стимулирования мейоза половых клеток млекопитающих