Новая антиаллергическая противовоспалительная композиция и способ ее получения

 

Композиция включает, в частности, нестероидный противовоспалительный сульфонанилид - нимесулид и его соли 1-53, антигистаминное лекарственное средство второго поколения, являющееся блокатором рецепторов Н₁-цетиризин, 0,3-3,3 и подходящую фармацевтическую основу и наполнители 44-98,5. Композиция может быть приготовлена в форме препарата для инъекций, местной системы доставки, суспензии для детей, капсул или таблетки, двухслойных таблеток, таблеток с замедленным высвобождением активных ингредиентов, геля для местного применения, композиции для приема один раз в день, дозирующего ингалятора. Новая композиция полезна при лечении аллергических заболеваний, таких как ринит, бронхит, астма, крапивница. Сочетание нимесулида и цетиризина обеспечивает синергическое фармакологическое действие. 5 с. и 5 з.п. ф-лы, 3 табл.

Изобретение относится к новой антилейкотриеновой, антигистаминной, антиаллергической и противовоспалительной композиции нестероидного противовоспалительного сульфонанилида и его солей с антигистаминными лекарственными средствами второго поколения (блокаторами рецепторов H₁).

Более конкретно, это изобретение относится к новой композиции нимесулида (nimesulide) и цетиризина (cetirizine) в фармацевтически приемлемом сочетании в подходящей фармацевтически приемлемой основе и наполнителях.

Более конкретно, это изобретение относится к композиции для применения при аллергических заболеваниях, а именно, при рините, бронхите, астме, крапивнице и т.п.

Предпосылки к созданию изобретения Клинические симптомы, возникающие при аллергической реакции, являются результатом раннего специфичного иммунного ответа и поздней воспалительной реакции. Ингаляционные аллергены (например, пыльца, пылевые клещи) опосредуют раннюю фазу путем стимулирования высокоаффинных рецепторов иммуноглобулине в (IgE), например, тучных клеток и базофилов, которые, в свою очередь, высвобождают гистамин и цитокины. Эта ранняя стадия продолжается около 30 минут. Цитокины, высвобожденные тучными клетками и базофилами, затем опосредуют позднюю фазу путем привлечения клеток воспаления в назальный и верхние дыхательные пути (Serafin, WE, in Goodman and Gillmans "The Pharmacological Basis or Tnerapeutics", Hardmen, Ja; Limbird, L,E eds. Mс Graw - Hill, New York, 1996, 659-682). Приток эозинофилов, макрофагов, лимфоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов приводит к возникновению очага воспаления. Эта поздняя фаза, продолжающаяся 8-48 часов, усиливает первоначальный иммунный ответ, который, в свою очередь, вызывает еще большее высвобождение клеток воспаления (Townley RG and Okada, С, Annals of Allergy, 68, 1991, 190-196).

Сезонный аллергический ринит (сенная лихорадка) вызывается отложением аллергенов на слизистой оболочке носа, что приводит к развитию реакции гиперчувствительности немедленного типа. Если аллергены (например, пылевые клещи) достигают нижних отделов дыхательных путей (т.е. бронхиол), у чувствительных лиц результатом является бронхоконстрикция (т.е. астма). Индуцированное аллергенами высвобождение лейкотриенов, продуктов метаболизма арахидоновой кислоты, образующихся с участием 5-липоксигеназы, в активированных клетках дыхательных путей является главным моментом патофизиологии астмы. Лейкотриены вырабатываются тучными клетками, эозинофилами, нейтрофилами и альвеолярными макрофагами. Применение антагонистов специфичных рецепторов лейкотриенов или ингибиторов пути 5-липоксигеназы приводит к повышению проходимости дыхательных путей и смягчению симптомов у пациентов, страдающих астмой (Henderson WR, Jr., Annals of Allergy, 12, 1994, 272-277). Иммунологические концепции астмы и родственных аллергических заболеваний в настоящее время претерпевают кардинальные изменения. В настоящее время предполагают, что все виды астмы имеют аллергическую основу, а все хронические аллергические заболевания имеют в своей основе непрерывное воспаление, которое никогда не устраняется полностью. На ежегодной конференции Европейской академии аллергии и клинической иммунологии, которая имела место в Греции, 1-5 июня 1997 г. , подчеркивалось клиническое значение минимального персистирующего воспаления (МПВ). Наличие небольших количеств клеток воспаления и рецепторов ICAM-1 на эпителиальных клетках у лиц, страдающих аллергией, было показано даже во время бессимптомных периодов. Таким образом, правильное лечение аллергических заболеваний должно быть направлено на аллергическое воспаление, а не на его симптомы. На этой ежегодной конференции обращалось также особое внимание на пересмотр определения аллергических заболеваний. Ринит и астма были объединены как воспалительные механизмы, представляющие общую унифицированную концепцию патогенеза аллергических заболеваний. Аллергический ринит и бронхиальная астма часто сосуществуют. До 40% лиц, страдающих ринитом, в качестве сопутствующего заболевания имеют астму, а до 80% лиц, страдающих астмой, в качестве сопутствующего заболевания имеют также ринит. Лица, страдающие ринитом, имеют риск развития астмы, превышающий в три раза риск здоровых лиц, поскольку медиаторы воспаления, которые постоянно высвобождаются в дыхательных путях, могут вызывать повреждения эпителия дыхательных путей, вследствие чего лицо, страдающее аллергией, становится склонным к появлению астматических приступов (Wenzel, S.E., Annals of Allergy, 72, 1994, 261-271). Таким образом, было высказано предположение о том, что лечение воспаления слизистой оболочки носа и дыхательных путей может быть ключом к борьбе с астмой. Было сделано заключение о том, что прежде всего следует заниматься подходом к разработке терапевтической стратегии предупреждения и профилактики респираторной аллергии, чем к стратегии лечения неотложных состояний при астме.

Таким образом, совершенно очевидно, что несмотря на то, что антигистаминные препараты (блокаторы рецепторов H₁ второго поколения) являются наиболее распространенными агентами для лечения аллергических состояний (Gong, Н, Tashkin, D. P., Dauphinee, В. et al., J. Allergy. Clin. Immunol., 85, 1990, 632-641), НПВП (нестероидные противовоспалительные препараты) также могут быть весьма полезными в качестве противовоспалительных лекарственных средств. До настоящего времени НПВП, такие как аспирин, его аналогии и даже неродственные химические части нельзя было применять при аллергических заболеваниях из-за возникновения псевдоаллергических реакций у пациентов с непереносимостью аспирина. Несмотря на свои противовоспалительные эффекты, почти все НПВП усиливают высвобождение гистамина из тучных клеток и базофилов, опосредованное IgE, что приводит к возникновению вазомоторного ринита, крапивницы и бронхиальной астмы у таких пациентов (Bianco, S, Robuschi, М, Petrigrni, G. et al., Drugs, 46, 1993, 115-120).

Однако один уникальный НПВП стоит отдельно от всех прочих. Нимесулид, сульфоанилидный НПВП, хорошо переносится пациентами, страдающими аллергическими заболеваниями и идиосинкразией к аспирину (Casolaro, V, Meliota, s, Marino, О. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 267, 1993, 1375-1385). Он обладают мощной антигистаминной, антианафилактической активностью (Berti, F, Rossoni, G, Buschi, A. et. al., Arznemittel Forschung, 40, 1990, 1011-1016), помимо выраженной противовоспалительной активности (Serafin, WE, 1996, Bellusi, L, Passali, D, Drugs (46) Suppl. 1, 1993, 107-110). Нимесулид ингибирует индуцированное аллергенами иммунологическое высвобождение гистамина, а также улучшает реактивность бронхов у пациентов, подвергнувшихся воздействию бронхоконстрикторов (Casolaro, V. et al. 1993; Berti, F. et al. 1990).

Все выше перечисленные исследования только обозначали возможное распространение противовоспалительного действия нимесулида на контроль воспаления верхних дыхательных путей. Однако о применении нимесулида в качестве противоастматического препарата в силу его антиаллергической и ингибирующей лейкотриены активности до сих пор не сообщалось, и после тщательных экспериментов и использования научной логики авторы изобретения объединили нимесулид с цетиризином в различных соотношениях и провели ряд экспериментов для оценки пригодности такой комбинации для использования в качестве противоастматического агента. Неожиданно было установлено, что сочетание нимесулида и цетиризина является синергической композицией, чрезвычайно полезной при лечении астмы.

Другими противовоспалительными лекарственными средствами, которые используются при хроническом рините, хроническом бронхите и бронхиальной астме, являются кромолин-натрий, недокромил и глюкокортикоиды. Лечение глюкокортикоидами не обходится без сопутствующего риска множества побочных эффектов (Serafin, WE, 1996). Кромолин-натрий и недокромил можно вводит только посредством ингаляции, только 1% дозы кромолина всасывается при пероральном приеме. Даже при ингаляции кромолин-натрий необходимо вводить 4 раза в день вследствие короткого полупериода существования, составляющего 45-100 минут. Сообщается, что недокромил оставляет неприятный вкус во рту. Оценивали несколько других противовоспалительных агентов, главным образом, в качестве агентов, позволяющих обходиться без стероидов. Эти агенты включают метотрексат, золото, тролеандомицин, гидроксихлорохин, дапсон и циклоспорин. Однако их эффективность четко не установлена (Szefler, S., Antiinflammatory drugs in the treatment of allergic diseases., Medical Clinics of North America, 76, 1992, 953-975).

Патент США 5658948, выданный ALLERGAN INC., раскрывает композицию и способ, включает приемлемое лекарственное средство, такое как простагландины, флурбипрофен, кетеролак, трометамин, цетиризина гидрохлорид, индометацин и буфролин, которые взаимодействуют с хлоридом бензалкония, действующим как консервант, образуя преципитат, и аминокислоту, имеющую достаточный положительный заряд при рН композиции и/или трометамин, присутствующий в количестве, достаточном для того, чтобы препятствовать взаимодействию лекарства с хлоридом бензалкония и, таким образом, поддерживать активность хлорида бензалкония, как консерванта. Далее, использование лизина, L-аргинина или гистидина полезно также для снижения цитотоксичности композиции.

Патент США 5627183, выданный SEPRACOR INC., раскрывает способы применения оптически чистого (+) цетиризина для лечения крапивницы у людей, в то время как сопутствующая склонность к побочным эффектам, связанным с рацемической смесью цетиризина, избегается.

Патент США 5419898, выданный SENJU PHARMACEUTICAL Co., LTD., раскрывает антиаллергическую композицию для офтальмологического и назального применения, включающую цетиризин или его соль в качестве активного ингредиента. Эта антиаллергическая композиция может дополнительно содержать циклодекстриновое соединение, а также поверхностно-активное вещество и/или водорастворимый полимер.

Патент WO 9406429, выданный SEPRACOR INC., раскрывает способы и композиции, использующие оптически чистый (-) цетиризин для лечения сезонного и круглогодичного аллергического ринита у людей, в то время как сопутствующая склонность к побочным эффектам, связанным с рацемической смесью цетиризина, устраняется. Этот оптически чистый (-) изомер также пригоден для лечения аллергической астмы и хронической и соматической крапивницы. (-) цетиризин является ингибитором хемотаксиса эозинофилов и, следовательно, пригоден для лечения других состояний, связанных с эозинофилией, таких как аллергическая астма, сезонный аллергический ринит, атопический дерматит, некоторые паразитарные заболевания, некоторые хронические обструктивные заболевания легких и определенные желудочно-кишечные и мочеполовые болезни.

В литературе нет сообщений о фармакологической композиции, а также в продаже нет продукта, в которых бы применялся нимесулид и его соли в сочетании с антигистаминными лекарственными средствами второго поколения. Комбинации лекарств с фиксированной дозой в настоящее время вновь быстро внедряются в клиническую практику после нескольких лет остракизма, поскольку у них есть потенциал синергического и предсказуемого действия.

Целью настоящего изобретения является создание новой антилейкотриеновой, антигистаминной, антиаллергической и противовоспалительной композиции, содержащей нимесулид и его соли, а также цетиризин.

Еще одной целью настоящего изобретения является создание нового способа производства антилейкотриеновой, антигистаминной, антиаллергической и противовоспалительной композиции, содержащей нимесулид и его соли, а также цетиризин.

Еще одной целью настоящего изобретения является создание новой системы доставки вышеупомянутой композиции в виде дозирующего назального ингалятора.

Еще одной целью настоящего изобретения является создание новой системы доставки вышеупомянутой композиции в виде устройства для инъекций.

Еще одной целью настоящего изобретения является создание новой местной системы доставки вышеупомянутой композиции.

Еще одной целью настоящего изобретения является обеспечение возможности перорального приема вышеупомянутой композиции в виде pedriatic суспензии/капсулы/таблетки.

Краткое описание существа изобретения Настоящее изобретение относится к новой композиции нимесулида и его солей и цетиризина, обладающей антилейкотриеновым, антигистаминным, антиаллергическим и противовоспалительным действием.

Эта композиция пригодна для лечения аллергических заболеваний, таких как ринит, бронхит, астма, крапивница и т.п.

Подробное описание изобретения Следующие уникальные свойства нимесулида могут оказаться достаточно благоприятными при лечении всех аллергических заболеваний.

1) Нимесулид является мощным стабилизатором тучных клеток и базофилов. Так, он предотвращает высвобождение гистамина, протеаз, ФНО-, простагландинов, лейкотриенов, ФАТ и других цитокинов из активированных тучных клеток.

2) Нимесулид тормозит непрямым образом поток эозинофилов при астматических приступах вследствие своей способности стабилизировать тучные клетки и базофилы. Тучные клетки и базофилы высвобождают фактор хемотаксиса эозинофилов, который заставляет эозинофилы мигрировать по направлению воспаленной аллергической ткани. Сообщалось также, что нимесулид ингибирует хемотаксис и синтез фактора активации тромбоцитов и лейкотриенов эозинофилами человека.

3) Нимесулид мощно ингибирует фосфодиэстеразу типа IV в нейтрофильных лейкоцитах. Следующее за этим повышение содержания цАМФ отвечает за выраженное ослабление хемотаксиса, дегрануляции и выработки свободных радикалов. В настоящее время ингибиторы ФДЭ-IV находят применение в качестве противоастматических лекарств.

4) Нимесулид ингибирует нейтрофильный респираторный взрыв и, следовательно, выброс свободных радикалов, цитокинов, эйкозаноидов, простагландинов и т.п.

5) Нимесулид является мощным антиоксидантом. Следовательно, он предотвращает повреждение тканей в участках воспаления посредством поддержания естественных защитных систем организма.

Второе поколение антагонистов гистамина (H₁- рецепторов) (например, цетиризин, фексофенадин, акривастин, астемизол, лоратидин и т.п.) представляет препараты выбора при лечении аллергического ринита, поскольку они действуют длительно и не имеют седативного и антихолинергического эффектов. Помимо этого, второе поколение антигистаминных препаратов имеет следующие необычные и потенциально благоприятные свойства: 1) Эти неседативные антигистаминные препараты продемонстрировали дозозависимую защиту от индуцированной гистамином бронхоконстрикции.

2) Было показано, что они защищают от бронхоконстрикции, вызванной физической нагрузкой, распыленной ультразвуком, дистиллированной водой и холодным воздухом.

3) Они вызывают скромную, но статистически достоверную быструю бронходилатацию при астме от легкой до средней степени тяжести.

4) Сообщалось, что цетиризин обладает противовоспалительными свойствами помимо его действия как антагониста H₁-рецепторов. Цетиризин ингибирует миграцию клеток воспаления посредством мощного подавления притока эозинофилов и их дегрануляции.

5) Экспрессия ICAM-1 является чувствительным маркером аллергического воспаления слизистых оболочек. ICAM-1 является также рецептором для большинства риновирусов человека, которые являются причиной более 80% астматических приступов у детей. Сообщалось, что цетиризин способен модулировать и регулировать в сторону снижения экспрессию IСAМ-1 в эпителиальных клетках.

6) Цетиризин очень эффективно ингибирует кожные с фазой "ранний & поздний" ответы посредством ингибирования ФАТ и притока эозинофилов в коже. Недавно сообщалось, что почти 70% больных хронической крапивницей показали отличные результаты при лечении цетиризином в суточной дозе 10 мг. По сравнению с другими антигистаминными препаратами лечение цетиризином вызывало более быстрое, более мощное и более продолжительное облегчение при наличии волдырей и воспалительной гиперемии.

7) Цетиризин не вызывает сердечных аритмий, о которых сообщалось при использовании некоторых других антигистаминных препаратов.

8) Сообщалось, что продолжительное лечение цетиризином эффективнее по сравнению с лечением по потребности при рините, вызванном чувствительностью к пыльце.

Наши исследования, как описано в настоящей патентной заявке, показывают, что сульфоанилидные НПВП, например, нимесулид и его соли, при сочетании с цетиризином образуют отличную синергическую антилейкотриеновую, антигистаминную, антиаллергическую и противовоспалительную композицию.

С помощью тщательных экспериментов авторы настоящего изобретения установили, что несмотря на то, что нимесулид не блокирует экзогенно введенный гистамин, он весьма эффективно блокирует высвобождение гистамина путем стабилизации тучных клеток и базофилов, о чем свидетельствует эксперимент с яичным альбумином, описанный в настоящем изобретении.

Высвобожденный гистамин, если такое высвобождение произошло, будет блокирован цетиризином. Неожиданно мы также обнаружили, что нимесулид, так же, как и цетиризин, действует на лейкотриены, и это действие является синергитическим, когда лекарства объединяются, о чем свидетельствует таблица 3.

Согласно настоящему изобретению, описывается новая композиция нимесулида и его солей и цетиризина, обладающая антилейкотриеновым, антигистаминным, антиаллергическим и противовоспалительным действием.

Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения, композиция включает нимесулид в количестве от 1 до 53 частей, цетиризин в количестве от 0,3 до 3,3 частей и фармацевтическую основу и наполнители в количестве от 44 до 98,5 частей.

Противовоспалительная, антилейкотриеновая, антигистаминная и антиаллергическая композиция по настоящему изобретению может быть в форме таблетки, инъекции, композиции для приема один раз в день, дозирующего ингалятора, геля для местного применения, капсул, таблеток с замедленным высвобождением активного ингредиента и т.п.

Противовоспалительная, антилейкотриеновая, антигистаминная и антиаллергическая композиция по настоящему изобретению изготавливается с помощью способа, который включает следующие этапы.

Нимесулид и цетиризин смешивают до однородности и пропускают через тонкое сито для уменьшения размера частиц в форме тонкого порошка, и далее осуществляют любой из следующих этапов для получения продукта в желаемой форме: 1. Указанный однородный порошок смешивают с наполнителями при температуре 25 2^oС и относительной влажности 50 5% и наполняют этой смесью пустые желатиновые капсулы для получения лекарственной формы в виде капсул.

2. Однородную смесь гранулируют с помощью гранулирующей жидкости при комнатных условиях и высушивают при температуре, не превышающей 60^oС в течение периода времени, достаточного для получения содержания влаги около 1%. После уменьшения размеров и лубрикации гранулы прессуют в таблетки при температуре 25 2^oС и относительной влажности 50 5%.

3. Однородную смесь растворяют в подходящих разбавителях и добавляют желирующий агент для образования геля для местного применения или геля для чрескожного введения.

4. Однородную смесь растворяют в растворителе, пригодном для парентерального введения. Раствор изготавливают при температуре от 25 до 35^oС при нормальных условиях перемешивания. Этот раствор затем фильтруют, стерилизуют и наполняют им ампулы в асептических условиях. Альтернативно, ампулы автоклавируют при температуре приблизительно 121^oС в течение периода времени около 30 минут.

Предпочтительно, композиция включает нимесулид и цетиризин в соотношении от 1:5 до 1:40.

Предпочтительно, гранулирующей жидкостью для гранулирования для тонко измельченной смеси нимесулида и цетиризина служит кукурузный крахмал и/или поливинилпирролидон.

Предпочтительно, разбавителями и желирующим агентом для растворения тонко измельченной смеси нимесулида и цетиризина с целью получения геля для местного и чрескожного применения являются диметилсульфоксид и/или диметилацетамид и карбопол и/или гидроксипропилцеллюлоза.

Предпочтительно, растворителем для растворения однородной смеси нимесулида и цетиризина с целью получения для парентерального введения является вода и/или диметилацетамид.

ЭКСПЕРИМЕНТ ДЛЯ ИЗУЧЕНИЯ ПРОТИВОАСТМАТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ НИМЕСУЛИДА И ЦЕТИРИЗИНА Противоастматическую активность нимесулида и цетиризина изучали на модели индуцированного гистамином, индуцированного альбумином куриного яйца и индуцированного лейкотриеном D₄ бронхоспазма у морских свинок in vivo.

Материалы и методы: Животные Использовали морских свинок весом 300-350 г одного пола, выращенных в центральном виварии компании Panacea Biotec Ltd., Lalru и содержавшихся в обычных лабораторных условиях.

Процедура: Использовали морских свинок весом 300-350 г после 18-часового голодания под уретановым наркозом. Для предупреждения спонтанных дыхательных движений вводили d-тубокурарин (3 мг/кг внутривенно). Морским свинкам осуществляли искусственную вентиляцию легких через трахеальную канюлю со скоростью 60 нагнетательных движений в минуту и объемом нагнетания 1 мл/100 г, с использованием устройства для вентиляции UGO Basile Rodent ventilator. Давление инсуффляции измеряли путем подсоединения датчика давления (UGO Basile) к двухканальному регистратору Gemini (UGO Basile). Для внутривенного введения лекарственных препаратов в левую яремную вену ставили полиэтиленовый катетер. Животных стабилизировали в течение 10 минут.

% давления инсуффляции рассчитывали как % повышения давления из-за констрикции дыхательных путей от исходного давления. Меньший % давления инсуффляции означал меньшую бронхоконстрикцию, вызванную влиянием испытуемых соединений с учетом исходного тонуса дыхательных путей.

Лекарственные препараты
Нимесулид и цетиризина дигидрохлорид (Panacea Biotec Ltd., Индия), гистамин, лейкотриен D₄ и уретан (все от Sigma, США), d-тубокурарина хлорид (Diosynth, Нидерланды), яичный альбумин (Qualigens Fine Chemicals, Бомбей). Цетиризин растворяли в деионизированной воде. Нимесулид суспендировали в 0,25% растворе ксантановой камеди. Гистамин и d-тубокурарина хлорид растворяли в физиологическом растворе, а лейкотриен D₄ разводили метанолом и буфером ацетата аммония в соотношении 70:30 при рН 5,4.

Статистический анализ
Использовали непарный t-критерий Стьюдента и значимыми считались значения p<0,05 и выше.

Протокол эксперимента
Группа 1 Воздействие гистамином
Животному проводили провокацию гистамином (5 г/кг и 10 г/кг внутривенно), и в контрольной группе отмечали повышение давления инсуффляции (таблица 1).

В экспериментальной группе испытуемые соединения (нимесулид, цетиризин, нимесулид + цетиризин) давали за 2 часа до провокации гистамином. Отмечали любое понижение давления инсуффляции (таблица 1).

Группа II Воздействие яичным альбумином
Морских свинок сенсибилизировали инъекциями 100 мг яичного белка интраперитонеально и 100 мг яичного белка подкожно в физиологическом растворе. Морских свинок задействовали в эксперименте через 21 день. Животным осуществляли провокацию 1 мг/кг и 2 мг/кг яичного альбумина и отмечали повышение давления инсуффляции (таблица 2).

Группа III Воздействие лейкотриеном D₄
Животным осуществляли провокацию 1 мкг/кг и 2 мкг/кг лейкотриена D₄ и отмечали повышение давления инсуффляции в контрольной группе (таблица 3).

В экспериментальной группе за два часа до провокации лейкотриеном D₄ давали испытуемые соединения (нимесулид, цетиризин, нимесулид + цетиризин). Отмечали любое понижение давления инсуффляции по сравнению с контрольной группой (таблица 3).

Результаты:
Цетиризин (1,66 мг/кг) достоверно понижал индуцированное гистамином (5 и 10 г/кг) повышение давления инсуффляции. Нимесулид (однократная доза, S, 11,66 мг/кг и двойная доза, D, 23,32 мг/кг) не обладал значимым ингибирующим воздействием на давление инсуффляции.

Сочетание нимесулида (однократная доза, S) и цетиризина не показало значимого эффекта, в то время как нимесулид (двойная доза. D) и цетиризин обладали мощным антигистаминным действием.

Нимесулид (11,66 мг/кг) значимо понижал индуцированное яичным альбумином (1 мг/кг, 2 мг/кг) давление инсуффляции, эффект нимесулида составлял от 92,0 до 94,0%. Цетиризин (1,66 мг/кг) также понижал давление инсуффляции, но немного меньше, чем нимесулид. В сочетании нимесулид и цетиризин также показали высокодостоверный эффект по сравнению с контролем (таблица 2).

Нимесулид (11,66 мг/кг) не оказывал воздействия на давление инсуффляции, в то время как цетиризин (1,16 мг/кг) достоверно блокировал сокращение (бронхов), индуцированное лейкотриеном D₄. Сочетание нимесулида (11,66 мг/кг) и цетиризина (1,16 мг/кг) мощно блокировало сокращение (бронхов), индуцированное лейкотриеном. Двойная доза нимесулида (23,32 мг/кг) сама по себе обладала мощным ингибирующим воздействием на сокращение (бронхов), индуцированное лейкотриеном D₄. Сочетание нимесулида (23,32 мг/кг) и цетиризина (1,16 мг/кг) имело максимальное ( 90%) ингибирующее действие на сокращение (бронхов), индуцированное лейкотриеном D₄ (таблица 3).

Обсуждение
Именно цетиризин, а не нимесулид действует как мощное антигистаминное средство на экспериментальной модели бронхоконстрикции у морских свинок. Двойная доза нимесулида в сочетании с цетиризином демонстрирует мощный антигистаминный эффект, который, возможно, обусловлен одним цетиризином.

Таким образом, сам нимесулид не обладает антигистаминным действием, если гистамин уже высвободился и занял свои рецепторы. Тем не менее, нимесулид может оказывать ингибирующее воздействие на уже образовавшиеся медиаторы аллергии, демонстрируя, таким образом, непрямой антигистаминный эффект.

Предварительные результаты свидетельствуют, что нимесулид обладает мощным антиаллергическим действием в исследованиях с индуцированным антигеном (яичным альбумином) бронхоспазмом. Сочетание нимесулида и цетиризина предлагает двойную защиту в случаях аллергической астмы, поскольку цетиризин является мощным антигистаминным препаратом. Можно сделать вывод о том, что сочетание нимесулид-цетиризин может применяться как профилактическое средство при хронической аллергической астме.

Оба препарата, и цетиризин, и нимесулид в двойной дозе, могут блокировать бронхоконстрикцию, индуцированную лейкотриеном D₄, у морских свинок. Сочетание цетиризина и нимесулида является весьма мощным блокатором бронхоконстрикции, индуцированной лейкотриеном D₄. Этот эффект, возможно, обусловлен селективным ингибированием фосфодиэстеразы (ФДЭ) изоформы III и IV. Такое ингибирование продемонстрировало значительные противовоспалительные эффекты in vivo. Ингибиторы ФДЭ IV действуют путем индуцирования повышения внутриклеточных уровней цАМФ, который, в свою очередь, подавляет активность клеток воспаления и вызывает расслабление гладкой мускулатуры дыхательных путей. Сообщается, что нимесулид является мощным ингибитором ФДЭ IV in vitro при ИК₅₀ 40 мкМ. То, что это сочетание эффективно блокирует экзогенно введенный лейкотриен D₄, подразумевает, что нимесулид и цетиризин обладают комбинированной ингибирующей способностью в отношении изоферментов ФДЭ III и IV или что нимесулид/цетиризин действуют как антагонисты рецепторов лейкотриена D₄.

Ингибирование этим сочетанием антиген-индуцированной (яичным альбумином) бронхоконстрикции также может происходить благодаря его способности действовать как ингибитор ФДЭ III/IV.

Эти доклинические результаты свидетельствуют о потенциальной терапевтической эффективности сочетания нимесулида и цетиризина для лечения аллергических воспалительных заболеваний дыхательных путей, таких как астма.

Заключение
Поскольку в настоящее время астма рассматривается прежде всего как хроническое аллергическое заболевание с лежащей в его основе воспалительной активностью, идеальное противоастматическое лекарство должно обладать следующими тремя свойствами:
Антиаллергическим действием
Антилейкотриеновым действием
Антигистанинным действием
Нимесулид и цетиризин при одновременном введении обладают всеми тремя свойствами, что с очевидностью следует из следующих наблюдений:
1. Цетиризин (1,16 мг/кг перорально) вызывает понижение % давления инсуффляции на 42,86%, нимесулид (23,32 мг/кг перорально) - на 61,0%, в то время как нимесулид + цетиризин синергически понижают это давление на 80,21% в случае бронхоконстрикции, индуцированной лейкотриеном D₄, у морских свинок (таблица 3).

2. Цетиризин (1,16 мг/кг перорально) вызывает понижение % давления инсуффляции на 70,52%, нимесулид (11,66 мг/кг перорально) - на 90,24%, в то время как нимесулид + цетиризин синергически понижают это давление на 96,57% в случае бронхоконстрикции, индуцированной яичным альбумином, у морских свинок (таблица 2).

3. В случае бронхоконстрикции, индуцированной гистамином, цетиризин (1,16 мг/кг перорально) вызывает понижение % давления инсуффляции на 62,71%, в то время как нимесулид не оказывает антигистаминного действия.

Таким образом, для получения синергического действия в случаях 1 и 2 требуется сочетание этих двух препаратов, как описано выше. В случае 3 гистамин, который избежал стабилизирующего тучные клетки действия нимесулида и высвободился, будет блокирован цетиризином, не достигнет рецепторных участков, и бронхоконстрикция будет предотвращена.

Эти доклинические результаты свидетельствуют о наличии противоастматического действия сочетания нимесулида и цетиризина в трех направлениях.

Воспаление, связанное с астмой, будет уменьшаться нимесулидом путем селективной ингибирующей активности в отношении СОХ-2.

Таким образом, из настоящего изобретения следует, что для лечения астмы будет полезно сочетание НПВП нимесулида и антигистаминного препарата цетиризина, и это сочетание, благодаря синергическому фармакологическому действию, будет полезным в устранении симптомов астмы и родственных астме состояний гораздо эффективнее, чем известные лекарственные средства при их применении по отдельности.

Настоящее изобретение далее будет описано посредством прилагаемых примеров, которые служат целям иллюстрации и не должны истолковываться как ограничивающие объем настоящего изобретения.

Пример I: Таблетки
1. Нимесулид - 200 мг
2. Цетиризина дигидрохлорид - 10 мг
3. Микрокристаллическая целлюлоза - 100 мг
4. Кукурузный крахмал - 40 мг
5. ПВП К-30 - 4 мг
6 Лаурилсульфат натрия - 1 мг
7. Стеарат магния - 4 мг
8. Коллоидный диоксид кремния - 6 мг
9. Гликолят натрий-крахмала - 10 мг
10. Очищенная вода - -
Смешать 1, 2, 3 и 4. Растворить 5 и 6 в 10 и гранулировать указанную смесь и перемешать. Высушить, размягчить и смешать 7, 8 и 9. Прессовать таблетки.

Пример II: Таблетки
1. Нимесулид - 200 мг
2. Цетиризина дигидрохлорид - 5 мг
3. Микрокристаллическая целлюлоза - 81 мг
4. Кукурузный крахмал - 30 мг
5. Касторовое масло, гидрированное полиоксилом 40 - 1 мг
6. ПВП К-30 - 2 мг
7. Стеарат магния - 2 мг
8. Коллоидный диоксид кремния - 4 мг
9. Гликолят натрий-крахмала - 5 мг
10. Очищенная вода - -
Смешать 1, 2, 3 и 4. Растворить 5 и 6 в 10 и гранулировать указанную смесь и перемешать. Высушить, размягчить и смешать с 7, 8 и 9. Прессовать таблетки.

Пример III: Гель для местного применения
1. Нимесулид - 1%
2. Цетиризин (подходящая фармацевтическая форма) - 0,5%
3. Карбопол - 1%
4. Гидроксипропилцеллюлоза - 1,5%
5. ПЭГ 400 - 25%
6. Диметилсульфоксид - 15%
7. Изопропиловый спирт - 40%
8. Хлористоводородная кислота - q.s. для доводки рН 9
Пропиленгликоль - 5%
10. Очищенная вода - 10%
Диспергировать 1 в 5, 6 и 9 отдельно. Растворить 2 в 80% 10. Диспергировать 3 и 4 в 7 при интенсивном перемешивании. Добавить эти два раствора к дисперсии. Развести 8 в оставшейся 10 и довести рН до пределов 2-6.

Пример IV: Капсулы
1. Нимесулид - 200 мг
2. Цетиризина дигидрохлорид - 10 мг
3. Кукурузный крахмал - 80 мг
4. Лаурилсульфат натрия - 1,5 мг
5. Коллоидный диоксид кремния - 3,5
Пустые твердые желатиновые капсулы. Просеять 1, 3 и 5 через сито меш 30, а 2 и 4 через сито меш 60. Перемешать до однородности и наполнить пустые твердые желатиновые капсулы этой смесью в количестве 295 мг.

Пример V: Таблетки с замедленным высвобождением активных ингредиентов
А
1. Нимесулид - 200 мг
2. Лактоза - 100 мг
3. Гидроксипропилметилцеллюлоза - 35 мг
4. Касторовое масло, гидрированное полиоксилом 40 - 2 мг
5. ПВП К-30 - 4 мг
6. Стеарат магния - 2 мг
7. Коллоидный диоксид кремния - 2 мг
8. Изопропиловый спирт - 2 мг
Смешать 1, 2 и 3. Растворить 4 и 5 в 8 и гранулировать указанную смесь и перемешать. Высушить, размягчить и смешать с 6 и 7.

В.

1. Цетиризина гидрохлорид - 10 мг
2. Лактоза - 225 мг
3. Кукурузный крахмал - 55 мг
4. ПВП К-30 - 3 мг
5. Стеарат магния - 3 мг
6. Гликолят натрий-крахмала - 4 мг
10. Очищенная вода - -
Смешать 1, 2 и 3. Растворить 4 в 10 и гранулировать указанную смесь и перемешать. Высушить, размягчить и смешать с 5 и 6. Прессовать гранулы А и В в двухслойные таблетки.

Пример VI: Таблетки нимесулид (в омотическом насосе) + цетиризин
I Лекарственный слой
Нимесулид - 200 мг
Хлорид натрия - 15 мг
Карбопол 934 Р - 100 мг
Стеарат магния - 1 мг
Осмотический слой
Полиэтиленовое масло - 100 мг
Карбопол 934 Р - 150 мг
Хлорид натрия - 10 мг
Стеарат магния - 1 мг
Красный оксид железа - 0,5 мг
Два слоя перемешать по отдельности и прессовать в двухслойные таблетки.

II Покрывающий слой
Ацетат целлюлозы - 4%
ПЭГ 600 - 4%
Очищенная вода - 10%
Ацетон - 82%
Растворить ацетат целлюлозы в растворителях. Добавить в раствор пластификатор. Покрыть двухслойную таблетку покрывающим слоем нужной толщины. Просверлить отверстие до лекарственного слоя.

III Цетиризиновое покрытие
Цетиризина гидрохлорид - 10 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 7 мг
ПЭГ 400 - 0,5 мг
Изопропиловый спирт. Очищенная вода. Красный оксид железа - 0,05 мг
Приготовить покрывающий раствор и нанести покрытие на таблетки этапа II для получения 10 мг/таблетки цетиризина гидрохлорида.

Пример VII: Дозирующий ингалятор
1. Нимесулид (в пределах от 1 до 5 микрон) - 33%
2. Цетиризина гидрохлорид (в пределах от 1 до 5 микрон) - 3,3%
3. Лактоза - 2%
4. Сорбитана триолеат - 0,5%
5. Пропеллент 114 - 30,60%
6. Пропеллент 12 - 30,60%
Суспендировать 1, 2 и 3 в смеси 4, 5 и 6 и наполнить устройство для дозированной ингаляции с помощью аппарата холодного наполнения, хорошо известного опытным специалистам.

Пример VIII: Препарат для инъекций
1. Калиевая соль нимесулида - 2%
2. Цетиризина гидрохлорид - 0,33%
3. Бензиловый спирт - 2%
4. Двунатривая соль этилендиаминтетраацетата - 0,002%
5. Вода для инъекций - q.s. до 100%
Растворить 4 в 90% 5 путем нагревания до 80^oС. Добавить 3 и перемешать. Затем добавить 1 и 2 и перемешать до получения прозрачного раствора. Довести объем до 100% с помощью 5. Профильтровать через найлоновый мембранный фильтр 0,22 мкм и наполнить флаконы/ампулы в асептических условиях.

Пример IX:
1. Нимесулид - 0,1 мас.%
2. Цетиризин дигидрохлорид - 0,33 мас.%
3. Олигомолочная кислота - 0,5 мас.%
4. Олеиловый спирт - 4,0 мас.%
5. 1,1,2-тетрафторэтан (HFC-134a) - q.s. до 100 мас.%
Смешать 1 и 2 с 3, затем с 4. Диспергировать эту смесь в 5 при температуре ниже 20^oС. Поместить в баллончик или бутылочку для ингаляции и закупорить клапаном с дозатором.

Формула изобретения

1. Антилейкотриеновая, антигистаминная, антиаллергическая и противовоспалительная композиция нестероидного противовоспалительного сульфонанилида-нимесулида и его солей и антигистаминного лекарственного средства второго поколения, являющегося блокатором рецепторов Н₁-цетиризина, в подходящей фармацевтической основе и наполнителях при следующем соотношении указанных компонентов, ч.:
Нимесулид - 1-53
Цетиризин - 0,3-3,3
Фармацевтическая основа и наполнители - 44-98,5
2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что находится в форме препарата для инъекций, местной системы доставки, суспензии для детей, капсул или таблетки, двухслойных таблеток, таблеток с замедленным высвобождением активных ингредиентов, геля для местного применения, композиции для приема один раз в день, дозирующего ингалятора.

3. Способ получения антилейкотриеновой, антигистаминной, антиаллергической и противовоспалительной композиции по п.1 нестероидного противовоспалительного сульфонанилида-нимесулида и его солей и антигистаминного лекарственного средства второго поколения, являющегося блокатором рецепторов Н₁-цетиризина, который включает смешивание нимесулида и цетиризина до однородности и пропускание смеси через тонкое сито для уменьшения размеров частиц до получения тонкого порошка, смешивание указанного однородного порошка с наполнителями при температуре 252^oС и относительной влажности 505% и наполнение этой смесью пустых желатиновых капсул для получения лекарственной формы в виде капсул.

4. Способ получения антилейкотриеновой, антигистаминной, антиаллергической и противовоспалительной композиции по п.1 нестероидного противовоспалительного сульфонанилида-нимесулида и его солей и антигистаминного лекарственного средства второго поколения, являющегося блокатором рецепторов Н₁-цетиризина, который включает смешивание нимесулида и цетиризина до однородности и пропускание смеси через тонкое сито для уменьшения размеров частиц до получения тонкого порошка, гранулирование однородной смеси при комнатных условиях и высушивание при температуре, не превышающей 60^oС в течение периода времени, достаточного для получения содержания влаги около 1%, уменьшение размеров полученной смеси традиционным способом и лубрикацию, прессование в таблетки при температуре 252^oС и относительной влажности 505%.

5. Способ получения антилейкотриеновой, антигистаминной, антиаллергической и противовоспалительной композиции по п.1 нестероидного противовоспалительного сульфонанилида-нимесулида и его солей и антигистаминного лекарственного средства второго поколения, являющегося блокатором рецепторов Н₁-цетиризина, который включает смешивание нимесулида и цетиризина до однородности и пропускание смеси через тонкое сито для уменьшения размеров частиц до получения тонкого порошка, растворение однородной смеси в подходящих растворителях и добавление желирующего агента для образования геля для местного применения или геля для чрезкожного введения.

6. Способ получения антилейкотриеновой, антигистаминной, антиаллергической и противовоспалительной композиции по п.1 нестероидного противовоспалительного сульфонанилида-нимесулида и его солей и антигистаминного лекарственного средства второго поколения, являющегося блокатором рецепторов Н₁-цетиризина, который включает смешивание нимесулида и цетиризина до однородности и пропускание смеси через тонкое сито для уменьшения размеров частиц до получения тонкого порошка, растворение однородной смеси в растворителе, пригодном для парентерального введения при температуре от 25 до 35^oС при нормальных условиях перемешивания, фильтрование и стерилизацию полученного раствора.

7. Способ по любому из пп.3-6, отличающийся тем, что композиция включает нимесулид и цетиризин в соотношении от 1:0,3 до 1:3,3.

8. Способ по п. 4, отличающийся тем, что для гранулирования тонко измельченной порошкообразной смеси нимесулида и цетиризина используют кукурузный крахмал и/или поливинилпирролидон.

9. Способ по п.5, отличающийся тем, что разбавителем для растворения тонко измельченной смеси нимесулида и цетиризина является диметилсульфоксид и/или диметилацетамид, а желирующим агентом при получении геля для местного применения и геля для чрезкожного введения является карбопол и/или гидроксипропилцеллюлоза.

10. Способ по п.6, отличающийся тем, что растворителем для растворения однородной смеси нимесулида и цетиризина для парентерального введения является вода и/или диметилацетамид.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3