Пептид, обладающий биоцидной активностью



 

Изобретение относится к новым пептидам общей формулы 1 H-a-Lys-b-Trp-Lys-c- Pro-d-Lys-Pro-Trp-e-Arg-NH2, где а = -Ile- или -Lys-; b= -Pro - или -Lys-; с, d = -Lys- или -Trp-; е=Arg или Ala, обладающий биоцидной активностью, которые сочетают более высокую по сравнению с индолицидином биоцидную активность с отсутствием повреждающего воздействия на клетки крови. 4 табл.

Изобретение относится к области биотехнологии, а именно к новым пептидным структурам, обладающим биоцидными, в частности антибактериальными свойствами.

К настоящему времени в фармакологии и медицине сложилась ситуация, которую можно охарактеризовать как накопление толерантности к довольно широкому перечню фармакологических препаратов. Это в первую очередь касается антибиотиков. Многие из традиционных антибиотиков, которые во второй половине нашего века были основным инструментом борьбы с различными инфекциями, постепенно теряют свои активные качества вследствие постоянного увеличения числа бактериальных штаммов, устойчивых к используемому препарату (Cassell G.H. Emergent antibiotic resistance: health risks and economic impact // FEMS Immunol. Med. Microbiol. - 1997. - v.18.- 4.-p.271-274).

Разработка новых активных антибактериальных соединений чрезвычайно актуальна. Одним из возможных путей решения проблемы является создание препаратов на основе антибиотических пептидов, которые в настоящее время применяются в практической медицине или проходят клинические испытания как антибиотические, антикандидозные и противоопухолевые средства (Hancock R.E.V. Peptide antibiotics // Lancet - 1997.-v.349.-N 4.-р.418-422; Andreu D., Rivas L. Animal antimicrobial peptides: an overview // Biopolymers (Peptide Science) - 1998.- v.47.- 6.-p.415-433).

Механизм уничтожения клеток микроорганизмов такими пептидами связан со способностью этих соединений образовывать при взаимодействии с двойным слоем липидной мембраны клеток амфипатичные спирали, для которых характерны катион обогащенные и гидрофобные участки, что приводит к лизису клетки.

Побочным действием антибиотических пептидов на фоне их высокого антибиотического эффекта является цитолитическая активность в отношении ряда нормальных клеток / Bikshapathy E., Sitaram N., Nagaraj R. Addition and omission analogs of the 13-residue antibacterial and hemolytic peptide PKLLKTFLSKWIG: structural preferences, model membrane binding and biological activities // J.Pept.Res. - 1999.-v.53.- 1.-р.47-55/.

Наиболее близким к заявляемому решению по структуре и свойствам являлся пептид индолицидин общей формулы (1): (1) H-Ile-Leu-Pro-Trp-Lys-Trp-Pro-Trp-Trp-Pro-Trp-Arg-Arg-NH2, (Selsted M. E. , Novotny M.J., Morris W.L, Tang Y.Q., Smith W., Cullor J.S., Indolicidin, a novel bactericidal tridecapeptide amide from neurophils. // J.Biol. Chemistry. - vol.267. - 7. - 1992. - p.4292-4295), который обладает антимикробным действием по отношению к широкому кругу микроорганизмов, в частности к бактериям, грибам, вирусам и т.д.

Недостатком индолицидина является наличие высокой гемолитической активности.

Задачей, стоящей перед авторами при создании настоящего изобретения, являлась разработка более эффективных и безопасных пептидов, лишенных побочного цитотоксического эффекта в отношении эритроцитов крови, то есть не обладающих гемолитической активностью.

Было найдено, что стоящая перед авторами задача решается путем создания пептида общей формулы (2): (2) H-a-Lys-b-Trp-Lys-c-Pro-d-Lys-Pro-Trp-e-Arg-NH2, где а = -Ile- или -Lys-; b = -Pro- или -Lys -; c, d = -Lys- или -Тrр-; e = -Arg- или -Ala-.

Лучшие результаты были получены при использовании пептидов (3-7) (3) H-Ile-Lys-Pro-Trp-Lys-Lys-Pro-Trp-Lys-Pro-Trp-Arg-Arg-NH2, (4) H-Ile-Lys-Pro-Trp-Lys-Trp-Pro-Trp-Lys-Pro-Trp-Arg-Arg-NH2, (5) H-Ile-Lys-Pro-Trp-Lys-Trp-Pro-Trp-Lys-Pro-Trp-Ala-Arg-NH2,
(6) H-Lys-Lys-Pro-Trp-Lys-Trp-Pro-Lys-Lys-Pro-Trp-Arg-Arg-NH2,
(7) H-Ile-Lys-Lys-Trp-Lys-Lys-Pro-Trp-Lys-Pro-Trp-Arg-Arg-NH2.

Пептиды получают твердофазным методом Меррифилда (Memfield R.B. and Barany G. Solid Phase peptide synthesis. // The Pepthides. Analysis Synthesis, Biology. - Eds. Gross K., Meinhofer J., N.Y. - Academic Press. - 1980. - vol. 2. - р.3.) на метилбензгидриламинополимере с использованием Вос-технологии.

Для временной защиты -аминогрупп используют трет.-бутилоксикарбонильную защитную группировку. Индольные кольца триптофана блокируют формильной группой, гуаногруппы аргинина - нитрогруппами, -аминогруппы лизина- 2-хлорбензилоксикарбонильной защитой. Наращивание пептидной цепи осуществляют с помощью оксибензотриазоловых эфиров с нейтрализацией in situ (Schnolzer M., Alewood P. , Jones A., Alewood D., Kent S.B.H. In situ neutralization solid phase peptide synthesis. Rapid, high yield assemdly of difficult sequences. // Int.J.Pept.Prot.Res. - 1992.-v.40.- 2 -p.180-193).

Полноту протекания реакции контролируют нингидриновым тестом. Отщепление от смолы и удаление защитных групп проводят в два этапа. На первом этапе, непосредственно на полимере с помощью пиперидина удаляют формильные группы, на втором этапе - фтористым водородом в присутствии анизола производят окончательное деблокирование и отщепление пептида от смолы.

Очистку синтезированных пептидов проводят с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии высокого давления (ВЖХ) на обращенной фазе.

Чистота полученных при этом препаратов была более 95%. Все они имели удовлетворительный аминокислотный анализ и были индивидуальны по данным аналитической ВЭЖХ.

Промышленная применимость изобретения иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Синтез пептида H-Ile-Lys-Pro-Trp-Lys-Lys-Pro-Trp-Lys-Pro-Trp-Arg-Arg-NH2 (3)
Для синтеза пептида загружали в реакционный сосуд 0.2 г. N-трет-бутилоксикарбонил-N-нитро-аргинин-метил-бензгидриламинополимера в 10 мл диметилформамида. Содержание аргинина 1,0 ммол/г полимера. Пептидную цепь далее наращивали с С-конца по программе, приведенной в табл. 1.

Если нингидриновый тест положителен, повторяли конденсацию, начиная с п. 7.

Для синтеза пептида (3) к исходному N-трет-бутилоксикарбонил-N-нитро-L-аргинин-метилбензгидриламинополимеру по программе, приведенной в табл. 1, последовательно присоединяли N-трет-бутилоксикарбонил-N-нитро-L-аргинин, N-трет-бутилоксикарбонил-Nin-формил-L-триптофан, трет-бутилоксикарбонил-L-пролин, N-трет-бутилоксикарбонил-N-хлорбензилоксикарбонил-L-лизин, N-трет-бутил-оксикарбонил-Nin-формил-L-триптофан, N-трет-бутилоксикарбонил-L-пролин, N-трет-бутилоксикарбонил-N-хлорбензилоксикарбонил-L-лизин, N-трет-бутилоксикарбонил-N-хлорбензилоксикарбонил-L-лизин, N-трет-бутил-оксикарбонил-Nin-формил-L-триптофан, N-трет-бутилоксикарбонил-L-пролин, N-трет-бутилоксикарбонил-N-хлорбензилоксикарбонил-L-лизин и N-трет-бутилоксикарбонил-L-изолейцин.

По завершении синтеза пептидил-полимер высушивали в вакуум-эксикаторе над пятиокисью фосфора и 0,2 г пептидил-полимера деблокировали по программе, приведенной в табл. 2.

Лиофилизат подвергали очистке обращенно-фазовой хроматографией на колонке С 18 Nova Pack 19300 в градиенте 0-70% ацетонитрила в 0,1% трифторуксусной кислоте. Содержание основного вещества, по данным оптической плотности, не менее 95%. Аминокислотный состав пептида соответствует теоретическому.

Пример 2. Синтез пептида H-Ile-Lys-Pro-Trp-Lys-Trp-Pro-Trp-Lys-Pro-Trp-Arg-Arg-NH2 (4)
Синтез, деблокирование, очистка и характеристика пептида (4) осуществляли теми же способами, что и пептида (3) по примеру 1, за исключением того, что для его получения к исходному N-трет-бутилоксикарбонил-N-нитро-аргинин-метилбензгидриламино-полимеру по программе, приведенной в таблице 1, последовательно присоединяли N-трет-бутилоксикарбонил-N-нитро-L-аргинин, N-трет-бутилоксикарбонил-Nin-формил-L-триптофан, трет-бутилоксикарбонил-L-пролин, N-трет-бутилоксикарбонил-N-хлорбензилоксикарбонил-L-лизин, N-трет-бутилоксикарбонил-Nin-формил-L-триптофан, N-трет-бутилоксикарбонил-L-пролин, N-трет-бутилоксикарбонил-Nin-формил-L-триптофан, N-трет-бутилоксикарбонил-N-хлорбензилоксикарбонил-L-лизин, N-трет-бутилоксикарбонил-Nin-формил-L-триптофан, N-трет-бутилоксикарбонил-L-пролин, N-трет-бутилоксикарбонил-N-хлорбензилоксикарбонил-L-лизин и N-трет-бутилоксикарбонил-L-изолейцин.

Полученный в результате деблокирования по программе, приведенной в табл. 2, лиофильно высушенный пептид подвергали очистке обращенно-фазовой хроматографией на колонке С 18 Nova Pack 19300 в градиенте 0-70% ацетонитрила в 0,1% трифторуксусной кислоте.

Содержание основного вещества, по данным оптической плотности, не менее 95%. Аминокислотный состав пептида соответствует теоретическому.

Пример 3. Синтез пептида H-Ile-Lys-Pro-Trp-Lys-Trp-Pro-Trp-Lys-Pro-Trp-Ala-Arg-NH2 (5)
Синтез, деблокирование, очистка и характеристика пептида (5) осуществляются теми же способами, что и пептида (3) по примеру 1, за исключением того, что для его получения к исходному N-трет-бутилоксикарбонил-N-нитро-L-аргинин-метилбензгидриламинополимеру по программе, приведенной в табл. 1, последовательно присоединяли N-трет-бутилоксикарбонил-L-аланин, N-трет-бутилоксикарбонил-Nin-формил-L-триптофан, N-трет-бутилоксикарбонил-L-пролин, N-трет-бутилоксикарбонилхлорбензилоксикарбонил-L-лизин, N-трет-бутилокси-карбонил-Nin-формил-L-триптофан, N-трет-бутилоксикарбонил-L-пролин, N-трет-бутилоксикарбонил-Nin-формил-L-триптофан, N-трет-бутилоксикарбонил-N-хлорбензилоксикарбонил-L-лизин,N-трет-бутилоксикарбонил-Nin-формил-L-триптофан, N-трет-бутилоксикарбонил-L-пролин, N-трет-бутилоксикарбонил-N-хлорбензилоксикарбонил-L-лизин и N-трет-бутилоксикарбонил-L-изолейцин.

Полученный в результате деблокирования по программе, приведенной в табл. 2, лиофильно высушенный пептид подвергали очистке обращенно-фазовой хроматографией на колонке С 18 Nova Pack 19300 в градиенте 0-70% ацетонитрила в 0,1% трифторуксусной кислоте.

Содержание основного вещества, по данным оптической плотности, не менее 95%. Аминокислотный состав пептида соответствует теоретическому.

Пример 4. Синтез пептида H-Lys-Lys-Pro-Trp-Lys-Trp-Pro-Lys-Lys-Pro-Trp-Arg-Arg-NH2= (6)
Синтез, деблокирование, очистка и характеристика пептида (6) осуществляются теми же способами, что и пептида (3) по примеру 1, за исключением того, что для его получения к исходному N-трет-бутилоксикарбонил-N-нитро-L-аргинин-метилбензгидриламино-полимеру по программе, приведенной в табл. 1, последовательно присоединяли N-трет-бутилоксикарбонил-N-нитрo-L-аргинин, N-трет-бутилоксикарбонил-Nin-формил-L-триптофан, трет-бутилоксикарбонил-L-пролин, N-трет-бутилоксикарбонил-N-хлорбензилоксикарбонил-L-лизин, N-трет-бутилоксикарбонил-N-хлорбензилоксикарбонил-L-лизин, N-трет-бутилоксикарбонил-L-пролин, N-трет-бутилоксикарбонил-Nin-формил-L-триптофан, N-трет-бутилоксикарбонил-N-хлорбензилоксикарбонил-L-лизин, N-трет-бутилоксикарбонил-Nin-формил-L-триптофан, N-трет-бутилоксикарбонил-L-пролин, N-трет-бутилоксикарбонил-N-хлорбензилоксикарбонил-L-лизин и N-трет-бутилоксикарбонил-N-хлорбензилоксикарбонил-L-лизин.

Полученный в результате деблокирования по программе, приведенной в табл. 2, лиофильно высушенный пептид подвергали очистке обращенно-фазовой хроматографией на колонке С 18 Nova Pack 19300 в градиенте 0-70% ацетонитрила в 0,1% трифторуксусной кислоте.

Содержание основного вещества, по данным оптической плотности, не менее 95%. Аминокислотный состав пептида соответствует теоретическому.

Пример 5. Синтез пептида H-Ile-Lys-Lys-Trp-Lys-Lys-Pro-Trp-Lys-Pro-Trp-Arg-Arg-NH2 (7)
Синтез, деблокирование, очистка и характеристика пептида (7) осуществляются теми же способами, что и пептида (3) по примеру 1, за исключением того, что для его получения к исходному N-трет-бутилоксикарбонил-N-нитро-L-аргинин-метилбензгидриламинополимеру по программе, приведенной в табл. 1, последовательно присоединяли N-трет-бутилоксикарбонил-N-нитро-L-аргинин, N-трет-бутилоксикарбонил-Nin-формил-L-триптофан, трет-бутилоксикарбонил-L-пролин, N-трет-бутилоксикарбонил-N-хлорбензилоксикарбонил-L-лизин, N-трет-бутилоксикарбонил-Nin-формил-L-триптофан, N-трет-бутилоксикарбонил-L-пролин, N-трет-бутилоксикарбонил-N-хлорбензилоксикарбонил-L-лизин, N-трет-бутилоксикарбонил-N-хлорбензилоксикарбонил-L-лизин, N-трет-бутилоксикарбонил-Nin-формил-L-триптофан, трет-бутилоксикарбонил-N-хлорбензилоксикарбонил-L-лизин, N-трет-бутилоксикарбонил-N-хлорбензилоксикарбонил-L-лизин и N-трет-бутилоксикарбонил-L-изолейцин.

Полученный в результате деблокирования по программе, приведенной в табл. 2, лиофильно высушенный пептид подвергали очистке обращенно-фазовой хроматографией на колонке С 18 Nova Pack 19300 в градиенте 0-70% ацетонитрила в 0,1% трифторуксусной кислоте.

Содержание основного вещества, по данным оптической плотности, не менее 95%. Аминокислотный состав пептида соответствует теоретическому.

Пример 6. Влияние синтезированных пептидов на рост микроорганизмов.

Культуры клеток, выращенные на твердой питательной среде, выдерживали сутки в холодильнике при +6oС. Перед измерением клетки снимали петлей в жидкую среду LB и доводили концентрацию до 5106 -107 клеток/мл. В стерильные планшеты "Costar" для клеточных культур (96 ячеек) вносили по 50 мкл раствора пептида в воде (концентрация 200 мкг/мл) и по 100 мкл суспензии клеток в среде LB, и проводили далее разбавление с шагом 2. Инкубировали планшеты в течение 16 часов при 37oС, встряхивали планшеты при комнатной температуре в течение 20-30 минут для взвешивания клеток и снимали показатели оптической плотности на ридере для планшет при длине волны 490 нм.

Считали средний контроль (без пептида) и оценивали % подавления роста микроорганизма по сравнению с контролем.

Результаты испытаний приведены в табл. 3.

Пример 7. Гемолитическая активность пептидов.

Эритроциты человека (кровь берется на гепарин) отмывали 3 раза верональным буфером (VBS) и разводили до концентрации 0,5% (об.) в VBS. Образцы пептидов разводили в концентрации 200 мкг/мл в VBS, при этом начальная концентрация пептида в ячейке составляла 100 мкг.

Раствор пептида вносили в ячейки стерильной планшеты для клеточных культур фирмы "Costar", начиная с концентрации 100 мкг препарата и 50 мкг эритроцитов человека в ячейку. Проводили раститровывание с шагом 2. Планшеты инкубировали 1 час при 37oС, центрифугировали, отбирали супернатант и проводили скрининг оптической плотности при 415 нм.

В качестве контроля использовали: К1 - VBS без пептида; К2 - VBS с 1% тритоном Х-100. Полученные показатели гемолиза обрабатывали по формуле:

Результаты испытаний приведены в табл. 4.

Полученные данные свидетельствуют, что пептиды заявляемой структуры сочетают более высокую по сравнению с индолицидином биоцидную активность с отсутствием повреждающего воздействия на клетки крови. Проведенные испытания пептидов при внутреннем введении в дозе до 1,5 мг/кг путем инъекции соединения в физиологическом растворе в хвостовую вену белых беспородных мышей показали отсутствие токсичности для всех предлагаемых пептидов.


Формула изобретения

Пептид общей формулы
H-a-Lys-b-Trp-Lys-c-Pro-d-Lys-Pro-Trp-e-Arg-NH2,
где а = -Ile- или -Lys-;
b = -Pro- или -Lys-;
с, d = -Lys- или -Trp-;
е = Arg или Ala,
обладающий биоцидной активностью.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4

NF4A Восстановление действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение

Дата, с которой действие патента восстановлено: 27.12.2010

Извещение опубликовано: 27.12.2010        БИ: 36/2010



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новому пептиду на основе молекулы интерлейкина-8 общей формулы стимулирующему миграцию нейтрофилов

Изобретение относится к соединениям соли полипептида, представленного в формуле (I), где А1, А2, А3, А4, Х, Y и Z имеют значения, представленные в описании, и переходного металла, которые обладают высокой антивирусной активностью против вируса иммунодефицита человека

Изобретение относится к новому аутоантигену и являющимся его производным пептидам, их использованию в лечении хронического разрушения суставного хряща при аутоиммунных заболеваниях, фармацевтическим композициям, содержащим указанные пептиды, диагностическому методу детекции аутореактивных Т-клеток в анализируемом образце и аналитическому набору, используемому в указанном методе

Изобретение относится к области биологии клеток, в частности к новым пептидам, обладающим способностью взаимодействовать с внутриклеточным трансдуктором сигнала, препятствуя тем самым процессу передачи сигнала, приводящему к пролиферации и подвижности клеток

Изобретение относится к биотехнологии

Изобретение относится к новым пептидам с органозащитной активностью обладающим высоким биологическим действием такого же типа, как природное соединение ВРС, но имеющим более короткие аминокислотные цепи

Изобретение относится к пептидам формулы (I): X - A1 - A2 - Тгр - Ala - Val - Gly - His - Leu - psi - A9 - Q, где X представляет собой водород, простую связь, связывающую альфа-аминогруппу A1 с гамма-карбоксильной частью на 3-пропионильной части A2, если A2 является Glu[-], или группу формулы R1CO-, где R1 выбирают из группы, включающей в себя: водород, C1 - C10 - алкил, или фенил C1 - C10 - алкил, A1 представляет собой D- или L-аминокислотный остаток, выбранный из группы, включающей в себя: Phe, p - Hl - Phe, pGlu, Nal, Pal, Tpi, незамещенный Trp или Trp, замещенный в бензольном кольце одним или несколькими заместителями из группы, включающей C1 - C3 - алкил, либо A1 представляет собой пептидную связь, связывающую ацильную часть R1CO с альфа-аминочастью A2, если A2 представляет собой Gln, Glu/-/ Glu (Y) или His, где /-/ представляет собой простую связь, связывающую гамма-карбоксильную группу A2 с альфа-аминогруппой A1, если A2 является Glu, где X представляет собой простую связь, Y представляет собой - ОR5, где R5 является водородом, C1 - C3 - алкилом или фенилом; Leu - psi - представляет собой редуцированную форму Leu, где C = 0 - часть присутствует вместо - CH2-, так, что связь указанной - CH2 - части с альфа-аминогруппой соседнего A9 - остатка является псевдопептидной связью; A9 представляет собой Тас, МТас, или DМТас; а Q представляет собой NH2 или CQ1, где Q1 является водородом, и к фармацевтически приемлемым кислотам или солям, а также к фармацевтической композиции, обладающей антагонистической активностью по отношению к бомбезину и к способу лечения рака у млекопитающих на основе пептидов формулы (I)

Изобретение относится к медицине, молекулярной биологии и вирусологии и представляет собой биологически активные соединения - синтетические олигопептиды, соответствующие аминокислотным остаткам (а

Изобретение относится к углеводному производному общей формулы I, где R1= H или СН2ОSO3 -; R2 и R3 независимо равны Н, (1-6С) алкил или SO3 -; R4= OSO3 -; n= 0 или 1; р=1 или 2; или его фармацевтически приемлемой соли

Изобретение относится к новым производным цефалоспорина общей формулы I, в которой R1 обозначает водород или сложноэфирную группу, R2 обозначает группу формулы (IIа, IIb, IIс), Y обозначает водород, алкил, замещенный алкил или ацил, R4 обозначает водород, фенил, циклоалкил или алкил, R5 обозначает водород, фенил, циклоалкил, низший алкил, насыщенный или ненасыщенный 5-6-членный гстероциклил, необязательно замещенный алкилом, трифторалкилом, оксо или аминогруппой, бензотиазолил или группу формулы (IId, IIe, IIf), R7 обозначает алкил, R8 обозначает водород, циклоалкил или алкил, R9 обозначает водород или алкил, R10 обозначает водород, алкил, замещенный алкил, где заместитель выбран из трифторалкила, пиридила, гидрокси, алкокси, галогена, амино или остатка сульфоновой кислоты; гидрокси, амино, фенил, алкенил, циклоалкил или группу формулы -N=CH-Phe, где Phe обозначает фенил, замещенный гидрокси, или R9 и R10 вместе с атомом азота обозначают насыщенный, ненасыщенный или замещенный 5-6-членный гетероциклил, содержащий один или два атома азота или кислорода, причем заместитель выбирают из формила или алкила и т.д

Изобретение относится к области медицины, конкретно, к антибактериальному веществу эритромицину

Изобретение относится к новым полициклическим фталазинам, в частности к двузамещенным мадурафталазинам (10,12,15,16-тетрагидрокси-8-метокси-11-метил-1,9,14-триоксо-1,2,6,7,9,14-гексагидронафтацено-[1,2-g] -фталазинам формулы I, в которой R1 представляет собой остаток формулы -(CR4R5)n-СОY или -Ph(R6)(СОY), где R4 и R5 обозначают Н, n обозначает числа 1-4, R6 обозначает Н и Y обозначает OR7, где R7 представляет Н или (С1-С10)алкил, либо ион щелочного металла, либо ион аммония; R2 и R3 обозначают водород, а также солям, эфирам и амидам соединений формулы I
Изобретение относится к косметологии, в частности к агенту для обработки чувствительной кожи, к композиции, содержащей агент для обработки чувствительной кожи, а также к способу обработки кожи

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности

Изобретение относится к новым производным карбапенема формулы I, где R1 и R2 могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет модифицируемую группу, которая может быть гидролизована в организме, выбранную из 1-алканоилоксиалкила, 1-алкоксикарбонилоксиалкила, 5-метил-1,3 -диоксолен-2-он-4-илметила; R3 и R4 могут быть одинаковыми или различными и каждый представляет низший алкил, или R3 и R4 вместе с соседним атомом азота образуют циклический амино; или его фармацевтически приемлемой соли

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I), где R1 - водород, алкил с 1 - 4 атомами углерода, R2 водород, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)-метил, остатки формул -CH=CH-COOR3, CH2CH2COOR3, -CH2CH2CN, -CH2CH2COCH3, -СН2СОСН3, где R3 означает метил или этил, или остаток общей формулы R4- NH-CHR5-CO-, где R4 означает водород, алкил с 1 - 3 атомами улерода R5 означает водород, алкил с 1 - 4 атомами углерода, или бензил, Изобретение касается также фармацевтической композиции, обладающей антибактериальной активностью, содержащей соединения формулы (I)

Изобретение относится к новым производным цефалоспорина общих формул I и II, где R1 выбран из группы, состоящей из -NНС(О)ZR3, -NR4R5; Z выбран из группы, состоящей из -СН2(Х)m-, -С(NОR6)-; Х - атом серы; m = 0 - 1; R3 - тиазолил, замещенный хлором или аминогруппой, и (СН2)Т, где n = 1 - 6; Т - гуанидино; R4 и R5 каждый - водород; R6 - водород или может быть группой, которая со смежным атомом кислорода образует защищенную гидроксильную группу, 2 - водород; каждый из G, Н, L и М - углерод; J - азот; кольца А, В, D и Е выбраны из группы, состоящей из тиазолила и тиадиазолила; R11 - водород; alk1 - С1-6 алкил; alk2 - С1-6 алкил, необязательно замещенный группой, выбранной из гидроксила, амино и карбоксамидо; р равно 0 - 1; R99 выбран из группы, состоящей из серы и SО2; q равно 1; r = 1 - 3; R12 - NR13R14, группа (а) или (b); R13-R17 каждый - водород, или их фармацевтически приемлемые соли

Изобретение относится к соединениям соли полипептида, представленного в формуле (I), где А1, А2, А3, А4, Х, Y и Z имеют значения, представленные в описании, и переходного металла, которые обладают высокой антивирусной активностью против вируса иммунодефицита человека
© Патентный поиск, поиск патентов на полезные модели - PoleznayaModel.RU 2012-2024
Игромания Политика конфиденциальности Реклама на сайте Вход/Регистрация
Рейтинг@Mail.ru
Наверх