Производное 4-оксо-1,4-дигидропиримидина, обладающее антигипоксической, церебропротекторной и иммунотропной активностью
Авторы патента:
Изобретение относится к новому соединению - производному 4-оксо-1,4-дигидропиримидина формулы I, обладающему антигипоксической, церебропротекторной и иммунотропной активностью, и может найти применение в медицине. Соединение формулы I получают кипячением N-ацетил-2-фенилацетоацетамида с 
-аминомасляной кислотой в ледяной уксусной кислоте в смеси с диметилфомамидом. 4 табл.
обладающей антигипоксической, церебропротекторной и иммунотропной активностью. Описанное соединение получается кипячением N-ацетил-2-фенилацетоацетамида с -аминомасляной кислотой в ледяной уксусной кислоте по схеме 1, приведенной в конце описания. Пример. Получение 4-(2,6-диметил-5-фенил-4-оксо-1,4-дигидропиримидил-1)-бутановой кислоты. В смеси из 2 мл ледяной уксусной кислоты и 2 мл ДМФА растворяют - 2,18 г (0,01 моль) N-ацетил-2-фенилацетоацетамид и 1,1 г (0,01 моль) г-аминомасляной кислоты. Реакционную смесь кипятят 1 час, затем охлаждают и выливают в 100 мл эфира. Выделившийся осадок отфильтровывают и промывают эфиром. Выход 53% (1,99 г). Тпл =140-141oС (из этанола). Найдено, %: С-67,13; Н-6,29; N-9,80; O-16,78. Вычислено %: С-67,17, Н-6,35; N-9,73; O-6,81. ИК-спектр, см-1: 1710, 1647, 1590 см-1 (вазелиновое масло). Уф-спектр лmax: 225 нм; 254 нм; 276 нм; 305 нм ( С-1
10-5 моль/л в этаноле). На модели антигипоксической активности (гипоксическая гипоксия) изучали вещество 1. Эксперимент проводился на 90 мышах линии СВА мужского пола, вес 20-21 грамм по 6 животных в каждой серии. Помещали мышей в закрытое пространство и регистрировали время жизни. Вещества вводили в дозе 10 мг/кг массы тела за 30 минут до начала эксперимента. В контрольных опытах вводили физиологический раствор в том же объеме. Статистическую обработку данных проводили с использованием критерия Стьюдента (см. табл.1). Таким образом, вещество 1 обладает антигипоксической активностью, которая статически значимо превышает значения контрольных опытов и эталонного препарата. Исследование противоишемического действия произвольных 4-оксопиримидина воспроизводили на модели однокомпонентной окклюзии обеих сонных артерий у наркотизированных инголяционно (эфир для наркоза) белых крыс обоего пола, весом 180 - 220 г. [Петров И. Р. Кислородное голодание головного мозга (экспериментальные материалы). - Л.: Медгиз, 1949, 48 с.]. Все животные были разделены на 5 групп: 1 гр. - контроль; 2 гр. -препарат сравнения ГАМК /50 мг/ кг; 3 гр. - препарат сравнения ГАМК /75мг/ кг; 4 гр. - вещество 1 в дозе 50 мг/кг; 5 гр. - вещество 1 в дозе 75мг/кг. В каждой группе было проведено 5 серий исследований, в которых использовались по 8 крыс на серию. Для определения циркуляторной активности нового веществ / 1/ и препарат сравнения ГАМК вводили в дозах 50 и 75 мг/кг внутрибрюшинно за 45-60 мин до перевязки сонных артерий. Выраженность циркуляторной активности оценивали по количеству выживших животных через 72 часа после воспроизведения ишемии. Контрольные животные получали эквивалентный объем изотонического раствора натрия хлорида внутребрюшинно. Результаты опытов статистически обработаны и представлены в таблице 2. Результаты проведенных исследований показывают, что изучаемое соединение вызывает церебропротекторное действие. Соединение 1 в дозе 75 мг/кг увеличивает выживаемость животных в условиях циркуляторной гипоксии на 65,2% по сравнению с контролем, Исследование иммунотропного действия производного 4-оксо-1,4-дигидропиримидина проводили на модели реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ), которая является одним из наиболее часто применяемых методов для оценки клеточного иммунитета [Иммунологические методы /Под ред. Фримелд Г. - М. : Медицина, 1987, с. 346.] 45 мышей обоего пола линии СВА весом 18-20 г иммунизировали внутрибрюшинно эритроцитами барана (ЭБ) в количестве 2109 кл/мл. Все животные были разделены на 3 группы по 25 мышей: 1 гр. - контроль; 2 гp. - препарат сравнения - метилурацил; 3 гр. - опыт, т.е. исследуемое новое вещество (1). В каждой группе было проведено 5 серий исследований, в которых использовалось по 5 мышей на серию. Для определения реакции ГЗТ через 4 дня вводили разрешающую дозу суспензии ЭБ в количестве 0,01 мл подкожно в правую задетою лапку, а в другую контрольную, такое же количество стерильного физиологического раствора. Выраженность реакции ГЗТ к ЭБ оценивали по степени отека опытной лапки по сравнению с контрольной путем измерения массы лап и высчитывали индекс реакции (ИР) в процентах 
где - Ро - масса, опытной лапки; Рк - масса контрольное лапки. Введение исследуемого вещества вызывает сдвиг индекса. Исследуемое вещество вводили однократно в дозе 25 мг/кг массы мышей в 1%-ной крахмальной взвеси в желудок с помощью специального зонда за 2 суток до антигенной нагрузки. В качестве объекта сравнения использовали официнальный препарат метилурацил, который является аналогом по строению и обладает иммунотропной активностью [М. Д. Машковский. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1985, с. 138]. Метилурацил вводили в той же дозе и по той же схеме, что и исследуемое вещество. Контрольные животные получали 1%-ную крахмальную взвесь в соответствующем количестве и иммунизировались по той же схеме, что и опытные животные. Результаты опытов статистически обработаны и представлены в таблице 3. Влияние вещества (1) на гуморальный иммунный ответ оценивали по количеству антителообразующих клеток (АОК) в селезенке мышей методом безагарового локального гемолиза в монослое эритроцитов [М.Д. Машковский Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1971, с.157]. Эксперименты проведены на 75 мышах линии СВА обоего пола массой 20-22 г. Все животные были разделены на 3 группы по 25 мышей: 1 гр. - контроль; 2 гр. - препарат сравнения - метилурацил; 3 гр. - опыт, т.е. исследуемое новое вещество (1). В каждой группе было проведено 5 серий исследований, в которых использовалось по 5 мышей на серию. Животных иммунизировали ЭБ внутрибрюшинно (2109 кл/мл). Число АОК в селезенке мышей определяли на пятые сутки после иммунизации и пересчитывали на 106 спленоцитов. За 2 суток до иммунизации мышам в желудок с помощью зонда вводили исследуемое вещество (1) (3-я группа) и метилурацил (2-я группа) в дозах 25 мг/кг массы в 1%-ной крахмальной взвеси. Контрольных животных (1-я группа) иммунизировали по той же схеме, что и опытных животных, вводили им 1%-ную крахмальную взвесь в соответствующем количестве. Результаты эксперимента обработаны статистически и приведены в таблице 4. Таким образом, соединение (1) угнетает клеточный иммунитет, тестируемый в реакции ГЗТ к эритроцитам барана, на 19,57% по сравнению с контролем. Значительное повышение гуморального иммунитета проявлялось в увеличении количества АОК в селезенке мышей. Соединение (1) по своей активности стимулировало антителогинез на 59,4% по сравнению с контролем. Определение острой токсичности и расчет LD50 осуществляли по методу Кербера и установили, что для соединения (1) LD50 составляет 1700 мг/кг массы тела животных. Таким образом, исследуемое соединение (1) обладает малой токсичностью. Результаты проведенных исследований показывают, что изучаемое соединение обладает антигипоксической, церебропротекторной активностью, оказывает влияние, как на клеточной, так и на гуморальный иммунитет.Формула изобретения
Производное 4-(2,6-диметил-5-фенил-4-оксо-1,4-дигидропиримидил-1)-бутановой кислоты
проявляющее атигипоксическую, церебропротекторную и иммунотропную активность.РИСУНКИ
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5
Похожие патенты:
Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, обладающим ангиотензин II-антагонистической активностью
Изобретение относится к новым биологически активным соединениям производным 4-оксо-1,4-дигидропиримидина, обладающим антиаллергической активностью, которые могут найти применение в химико-фармацевтической промышленности и медицине
Изобретение относится к химии и технологии получения гетероциклических соединений пиримидинового ряда, а именно 4,6-диметил-N-( -оксиэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиримидина, который под названием ксимедон рекомендован к применению в медицине в качестве противоожогового препарата иммунного действия [1] Известен способ получения ксимедона [2] состоящий в превращении гидрохлорида 2-окси-4,6-диметилпиримидина в натриевую соль 2-окси-4,6-диметилпиримидина, при нагревании которой с этиленхлоргидрином получали ксимедон
Изобретение относится к улучшенному способу получения хлоразинов, содержащих о-гидроксифенильную группу, общей формулы I-III I где Ia 4-Сl; 2-o-HOC6H6; R = 6-CH3 Iб 4-Сl; 2-o-HOC6H4; R = 6-CF3 Iв 4-Cl; 2-o-HOC6H4; R = 6-C6H5 Iг 4-Cl; 2-o-HOC6H4; R = 5-CN Iд 4-Cl; 2-o-HOC6H4; R = 5-COOC2H5 Ie 4-Cl; 2-o-HOC6H4; R = 5-C6H5 Iж 4-Cl; 2-o-HOC6H4; R = H Iз 4-Cl; 6-o-HOC6H4; R = H Iи 2-Cl; 4-o-HOC6H4; R = H Iк 2-Cl; 4-o-HOC6H4; R = 6-C6H5 IIa R = H IIб R = 4' -OC3H7 IIв R = 5' -Br IIг R = 5' -NO2 IIд R = 3' , 5' -Cl2 IIIa R = H используемых в качестве промежуточных продуктов при синтезе универсальных стабилизаторов для полиэтилена, т.е
Изобретение относится к новым биологически активным соединениям - гидрохлоридам 4-оксо-1,4-дигидропиримидина, обладающим гипотензивной, иммуностимулирующей и антиаллергической активностью, которые могут найти применение в химико-фармацевтической промышленности
Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и может быть использовано для коррекции перекисного окисления липидов у больных ишемической болезнью сердца
Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента по крайней мере одно вещество, ингибирующее NO-синтетазу, и по крайней мере одно вещество, улавливающее реакционноспособные формы кислорода, и, необязательно, фармацевтически приемлемый носитель
Изобретение относится к способу получения соединений формулы (I), заключающемуся в том, что соединение формулы (IX): в которой R1' имеет вышеуказанное значение и М представляет атом водорода или радикал R2' который имеет значения, указанные выше для R2, в которых возможные реакционные функции могут быть защищены защитными группами, подвергают реакции с соединением формулы (VIII), определенной выше, для получения продукта формулы (X): в которой R1' М и R4' имеют указанные выше значения, полученное соединение формулы (X), при условии, если М означает R2' определенный выше, подвергают реакции галогенирования, с получением продукта формулы (XI): в которой R1', R2', R4' и Hal имеют указанные выше значения, который подвергают реакции обмена галоген-металл, затем реакции с соединением формулы (XII): в которой R9' имеет значения, указанные в пункте 1 для R9, в которых возможные реакционные функции могут быть защищены защитными группами, и получают продукт формулы (I2): в которой R1', R2', R4' и R9' имеют вышеуказанные значения и, при необходимости, или осуществляют взаимодействие продукта формулы (I2) с соединением формулы (XV): O=C=N-R6' (XV) в которой R6' имеет значения, указанные в пункте 1 для R6, в которых возможные реакционные функции могут быть защищены защитными группами, для получения продукта формулы (I3): в которой R1', R2', R4', R6' и R9' имеют вышеуказанные значения, или продукт формулы (I2) подвергают реакции омыления с получением продукта формулы (I4): в которой R1', R2', R4' и R9' имеют вышеуказанные значения, который подвергают реакции с COCl2 для получения продукта формулы (I5): в которой R1', R2', R4' и R9' имеют вышеуказанные значения, или же продукт формулы (X) при условии, что M означает атом водорода, подвергают реакции галогенирования для получения продукта формулы (XIV): в которой R1', R4' и Hal имеют вышеуказанные значения, который подвергают реакции обмена галоген-металл, затем обработке соединением формулы (IVa), (IVb), (IVc), (IVd) или (IVe), определенной выше, чтобы получить продукт формулы (I6): в которой R1', R4', Hal и R3'' имеют вышеуказанные значения, полученное соединение подвергают реакции обмена галоген-металл, затем обработке соединением формулы (IVa') (IVb'), (IVc'), (IVd') или (IVe'), определенной выше, для получения продукта формулы (I7): в которой R1', R4', R2'' и R3'' имеют вышеуказанные значения; затем полученные выше продукты формул I2, I3, I4, I5, I6, I7, которые представляют собой продукт формулы I, выделяют либо подвергают, если необходимо, одной или нескольким реакциям превращения для получения других продуктов формулы I, в любом порядке: а) этерификации кислотной функции, b) омылению функции сложного эфира до кислотной функции, с) превращению функции сложного эфира в функцию ацила, d) превращению цианофункции в кислотную функцию, е) превращению кислотной функции в амидную функцию, затем, в случае необходимости, в функцию тиоамида, f) восстановлению карбоксифункции до спиртовой функции, g) превращению функции алкокси в функцию гидроксила или же функции гидроксила в функцию алкокси, h) окислению спиртовой функции до альдегидной, кислотной или кето-функции, i) превращению радикала формил в радикал карбамоил, j) превращению радикала карбамоил в радикал нитрил, k) превращению радикала нитрил в тетразолил, l) окислению алкилтиогруппы или арилтиогруппы до соответствующего сульфоксида или сульфона, m) превращению функции сульфида, сульфоксида или сульфона в функцию соответствующего сульфоксимина, n) превращению функции оксо в функцию тиоксо, о) превращению радикала в радикал р) превращению кислотной функции в функцию q) превращению функции бета-кето-сульфоксида в функцию альфа-кетотиоэфира, r) превращению карбамата в мочевину и, в частности, сульфонилкарбамата в сульфонилмочевину, s) удалению защитных групп, которые могут защищать реакционные функции, t) солеобразованию при помощи минеральной или органической кислоты или при помощи основания, u) расщеплению рацемических форм соединений формулы (I) с получением изомеров, энантиомеров и диастереоизомеров
Изобретение относится к соединениям формулы I, во всех стереоизомерных формах и их смесях в любых соотношениях, где НВ означает малеиновую кислоту, к способу получения соединений формулы I, который заключается в том, что с соединениями формулы II осуществляют анионный обмен с малеиновой кислотой и/или малеатами
Изобретение относится к новым замещенным 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафталинамина формулы I, где R1 и R2 независимо представляют собой водород, С1-4алкил, С1-4алкоксил, галоген, трифторметил; R3 представляет собой водород, гидроксил, С1-4алкоксил, циaнoгpуппу, карбамоил; R4 и R5 независимо представляют собой водород, С1-4алкил, гидрокси С2-4алкил, или образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, пиперидиногруппу; в виде свободного основания или соли, полученной присоединением кислоты
Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии, и может быть использовано для лечения диабетических ангиопатий нижних конечностей
Изобретение относится к медицине
Изобретение относится к медицине, в частности к сосудистой хирургии, и может быть использовано для склеротерапии варикозных вен нижних конечностей
