Средство для лечения хронического полиартрита

 

Изобретение относится к медицине. Предложено применение ряда производных простана для лечения хронического полиартрита. Средства уменьшают разрушение коллагеновых фибрилл хряща. 8 з. п. ф-лы. , 2 табл.

Изобретение относится к применению производных простана для получения лекарственного средства для лечения иммуноответа.

В публикации европейского патента EP-0011591 (дата подачи заявки 18 октября 1979 г. ) описываются некоторые производные простана и их получение. В случае этих производных простана речь идет о соединениях, которые являются производными от простациклина (PGl₂). Они содержат метиленовую группу вместо атома кислорода простого эфира в положении 9 в простациклине. Производные простана применяют для лечения различных заболеваний, причем в первую очередь они оказывают четко сердечно-сосудистое и подавляющее агрегацию тромбоцитов действие.

Применение производных простана в качестве лекарственного средства подробно описывается в европейском патенте EP-0011591: снижение периферической, артериальной и коронарной сосудистой сопротивляемости; ингибирование агрегации тромбоцитов и растворение белых тромбов; миокардиальная цитозащита и таким образом снижение системного кровяного давления без одновременного снижения систолического объема крови и коронарного кровотока; лечение инсульта; профилактика и терапия коронарных заболеваний сердца, коронарных тромбозов, инфаркта сердца, периферических артериальных заболеваний, артериосклероза и тромбозов; терапия шока; ингибирование сжатия бронхов; ингибирование секреции кислоты желудочного сока и цитозащита слизистой оболочки желудка и кишечника; антиаллергические свойства; снижение пульмонарного сосудистого сопротивления и пульмонарного кровотока; способствование почечному кровотоку; применение вместо гепарина или в качестве вспомогательных средств при гемофильтрационном диализе; консервация хранящихся препаратов плазмы крови, особенно консервированных тромбоцитов; ингибирование родовых схваток; лечение токсикозов при беременности; антипролиферативное действие; повышение церебрального кровотока.

В европейских патентах EP-0056208, EP-0099538 и EP-0119949 указываются производные карбациклина, которые обладают подобными показаниями, как и вышеупомянутые производные простана.

В европейском патенте EP-0084856 описываются другие производные простана, которые предлагаются для применения при ингибировании агрегации тромбоцитов, снижении системного кровотока или лечении язв желудка. В особенности там упоминается Берапрост.

Применение производных простана для лечения иммуноответа описывается в различных публикациях. Так, уже в европейском патенте EP-0011591 между прочим (вскользь) упоминается лечение за счет антиаллергическиих свойств.

В европейском патенте EP-0055208 описывается, между прочим, антиаллергическое действие производных карбациклина.

В публикации H. J. Grundmann и др. (1992), J. Infect. Dis. , 1992, 165, 1-5, подробно описывается применение производного простана, а именно Илопроста (Iloprost), при лечении септического шока.

В международной заявке на патент PCT/DE92/00100 (день подачи обосновывающей право приоритета заявки 12 февраля 1991 г. в ФРГ) упоминается терапия СПИДа и диабета с помощью производных простана. Эта заявка представляет собой предшествующее право.

В публикации K. Sliwa и др. (1991), Infection and Immunity, 59, 3846-3848, говорится о лечении церебральной малярии с помощью Илопроста.

В настоящее время неожиданно найдено, что производные простана можно применять при другом показании.

Изобретение относится к применению производных простана общей формулы (I) или общей формулы (II) где X₁ обозначает -CH₂-CH₂-; транс-CH= CH- или X₂ обозначает линейную или разветвленную насыщенную алкиленовую группу с 1-6 C-атомами; X₃ обозначает -O- или -CH₂-; X₄ обозначает -CH₂- или -(CH₂)₃-; X₅ обозначает -H или R₁ обозначает атом водорода, алкильную группу с 1-6 C-атомами, циклоалкильную группу с 5 или 6 C-атомами или фенильную группу;
R₂ обозначает линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную алкильную группу с 1-6 C-атомами;
R₃ обозначает атом водорода, ацильный остаток с 1-4 C-атомами или бензоильный остаток; и
R₄ обозначает -H или -CH₃;
причем -O-R₃-группа находится в - или -положении, и их солей с физиологически приемлемыми основаниями, если R₁ обозначает атом водорода;
для получения лекарственного средства для лечения хронического полиартрита.

Если X₂ обозначает линейную или разветвленную насыщенную алкиленовую группу с 1-6 C-атомами, то это, например, метилен, этилен, пропилен, изопропилен, причем метильная группа связана с первым или вторым атомом углерода этилена, считая от группы A; бутилен, метилпропилен, этилэтилен, диметилэтилен, причем метильная или этильная группа любым образом связана с алкиленовой цепью; пентил, метилбутилен, диметилпропилен, этилпропилен, метильэтилэтилен, причем метильная или этильная группа любым образом связана с алкиленовой цепью; гексилен, метилпентилен, диметилбутилен, метилэтилпропилен, причем метильная или этильная группа любым образом связана с алкиленовой цепью.

R₁ в значении алкильной группы охватывает линейные или разветвленные алкильные группы с 1-6 C-атомами, как, например, метил, этил, пропил, бутил, изобутил, трет. -бутил, пентил, неопентил, гексил. Циклоалкильная группа R₁ может содержать в кольце 5 или 6 C-атомов.

Алкильная группа R₂ может состоять из линейных или разветвленных, насыщенных или ненасыщенных алкильных остатков с 1-6 C-атомами, причем предпочтительно алкильные остатки насыщены. Например, следует назвать метильную, этильную, пропильную, бутильную, изобутильную, трет. -бутильную, пентильную, гексильную, бутенильную, изобутенильную, пропенильную, пентенильную или гексенильную группы.

Ацильная группа R₃ может представлять собой линейную или разветвленную ацильную группу с 1-4 C-атомами, как, например, ацетил, пропиолнил, бутирил или изобутирил.

Изобретение относится также к способу лечения хронического полиартрита у людей и млекопитающих, которые нуждаются в таком лечении, причем лечение включает введение фармакологически безопасного и эффективного количества производного простана согласно формуле (I) или формуле (II) людям и млекопитающим.

Для солеобразования со свободными кислотами пригодны неорганические и органические основания, которые известны специалисту для получения физиологически приемлемых солей. Например, следует назвать гидроксиды щелочных металлов, как гидроксид натрия и калия; гидроксиды щелочноземельных металлов, как гидроксид кальция; аммиак; амины, как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, N-метилглюкамин, морфолин, трис-(гидроксиметил)-метиламин и т. д. Получение - циклодекстринового клатрата (клатратного комплекса) осуществляют соответственно европейскому патенту EP-0259468.

Хронический полиартрит представляет собой заболевание суставов, причем синовиальная ткань оказывает деструктивное воздействие на матрицу суставного хряща. В синовиальной ткани и в синовиальной жидкости пациентов с хроническим политартритом находятся активные клетки, которые выделяют цитокины, как TNF- и Il-1. Оба цитокина, TNF- и Il-1 в состоянии индуктировать продуцирование коллагеназы и других нейтральных протеаз в синовиальных фибробластах и хондроцитах, которые находятся вблизи суставного хряща. Эти ферменты разрушают протеогликаны и коллаген, что приводит к разрушению хряща (TNF- = фактор- опухолевого некроза; Il-1 = Интерлейкин-1).

Неожиданно производные простана оказались пригодными для лечения хронического полиартрита. До сих пор для терапии применялись такие вещества, как карбоновые кислоты (салицилаты, арилуксусные кислоты, фенаматы, пропионовые кислоты), пиразолоны и оксикамы (Handbook of Experimental Pharmacoly, 1979, Springer Verlag, т. 50/II, авторы: G. V. R. Born и др. глава 30, Anti-Inflammatory Drugs, J. R. Vane, S. H. Ferreira, гл. 32, Classification of Antirheumatic Drugs, E. C. Huskisson, гл. 37, M. K. Jasan).

Предпочтительно применение предлагаемых согласно изобретению производных простана вышеуказанной общей формулы (I), где
X₁ обозначает транс-CH= CH-;
X₂ обозначает линейную или разветвленную насыщенную алкиленовую группу с 2-4 C-атомами;
X₃ обозначает -CH₂-;
X₄ обозначает -CH₂-;
X₅ обозначает
R₁ обозначает атом водорода, алкильную группу с 1-3 C-атомами или фенильную группу,
R₂ обозначает линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную алкильную группу с 1-3 C-атомами,
R₃ обозначает атом водорода или ацильный остаток с 2-мя C-атомами, и
R₄ обозначает -H;
причем -O-R₃-группа находится в - или -положении, и их солей с физиологически приемлемыми основаниями, если R₁ обозначает атом водорода,
для получения лекарственного средства для лечения хронического полиартрита.

Более предпочтительно применение предлагаемых согласно изобретению производных простана вышеуказанной общей формулы (I), где
X₁ обозначает транс-CH= CH-;
X₂ обозначает метилэтиленовую группу, причем метильная группа связана с первым атомом углерода этиленовой группы, а первый атом углерода этиленовой группы направлен к группе A;
X₃ обозначает -CH₂-;
X₄ обозначает -CH₂-;
X₅ обозначает
R₁ обозначает атом водорода или метильную группу;
R₂ обозначает метильную или этильную группу;
R₃ обозначает атом водорода или формильную группу; и
R₄ обозначает водород,
причем -O-R₃-группа находится в - или -положении, и их солей с физиологически приемлемыми основаниями, если R₁ обозначает атом водорода, для получения лекарственного средства для лечения хронического полиатрита.

Предпочтительнее всего применение предлагаемого согласно изобретению производного простана вышеуказанной общей формулы (I), где
X₁ обозначает транс-CH= CH-;
X₂ обозначает метилэтиленовую группу, причем метильная группа связана с первым атомом углерода этиленовой группы, а первый атом углерода этиленовой группы направлен к группе A;
X₃ обозначает -CH₂-;
X₄ обозначает -CH₂-;
X₅ обозначает
R₁ обозначает атом водорода;
R₂ обозначает метильную группу;
R₃ обозначает атом водорода; и
R₄ обозначает водород,
причем -OH-группа находится в - или -положении, и его солей с физиологически приемлемыми основаниями, для получения лекарственного средства для лечения хронического полиартрита.

Это вещество имеет название "Илопрост" и представляет собой 5-(E)-(1S, 5S, 6R)-7-гидрокси-6[(E)-(3S, 4RS)-3-гидрокси-4-метил-1- октен-6-инил] бицикло/3.3.0/октен-3-илиден-пентановую кислоту. Это вещество представляет собой самое предпочтительное соединение настоящего изобретения.

Далее, изобретение охватывает применение предпочтительных веществ, как Cicaprost (цикапрост), Eptaloprost (эпталопрост): Ciprosten (ципростен) и/или Beraprost (берапрост), и их содей для получения лекарственного средства для лечения хронического полиартрита. Структура вещества, включая Илопрост, представлена в таблице 1.

Далее, изобретение относится к применению предлагаемых согласно изобретению производных простана вместе с фармакологическими вспомогательными веществами и носителями, которые физиологически приемлемы. Такие вещества описаны в Remington's Pharmaceutical Science, 15 изд. Mack Publishing Company, Easton Pennsylvania (1980).

Способы получения некоторых предлагаемых согласно изобретению производных простана подробно описаны в европейском патенте EP-0011591 или EP-0084856. Конкретно не упомянутые там вещества формулы (I) или формулы (II), однако, не отличаются в отношении способа получения. Специалист может их получать в рамках общеизвестного.

Соединения общей формулы (I) или (II) эффективно применяют в нижеследующем испытании.

Клетки синовиальной жидкости пациентов с хроническим полиартритом сокультивируют ин витро вместе с 4-дневными зачатками конечностей (Gliedknospen, лимббуды) эмбрионов мышей (в возрасте 12 дней). После сокультивирования в течение примерно 7 дней происходит разрушение хряща в лимббудах, которое можно уменьшать в присутствии предлагаемых согласно изобретению производных простана.

Разрушение хряща определяют по высвобождению сульфатированных глюкозаминогликанов, которые количественно измеряют в виде комплекса глюкозаминогликана с алклановым синим.

Предлагаемые согласно изобретению производные простана уменьшают высвобождение глюкозаминогликанов, причем высвобождение индуктируется через синовиальные клетки.

Исследования с помощью электронного микроскопа хряща, который был подвергнут действию активированных синовиальных клеток пациентов с хроничесским полиартритом, показывают полное разрушение коллагеновых фибрилл; в присутствии предлагаемых согласно изобретению производных простана разрушение коллагеновых фибрилл снижено.

Биохимически и с помощью электронного микроскопа исследованная тест-система показывает, что индуктированное за счет синовиальных клеток пациентов с хроническим полиартритом разрушение хряща уменьшается благодаря предлагаемым согласно изобретению производным простана формулы (I) или формулы (II).

Предлагаемые согласно изобретению производные простана проявляют эффективность в вышеуказанном тесте при концентрациях 0,1-1000 нг/мл. Вышеуказанная ин витро тест-система переносится на ин виво процессы (см. : J. J. Steinberd и др. (1983), Biochem. Biophys. Acta, 757, 47-58; далее M. J. Grossley и I. M. Hunneyball (1984), Biochem. Pharmac. , 33, 1263-1271; далее, K. Keller и др. (1990), J. Orthop. Res, 8, 345-352). Ин витро-система такого рода комплексаная, она является представительной для картины заболевания при хроническом полиартрите.

Соединения общей формулы (I) или (II) пригодны для лечения хронического полиартрита.

Для этого терапевтического воздействия необходимая доза является различной и зависит, например, от применяемого соединения общей формулы (I) или (II) "хозяина", пути введения и рода и тяжести излечиваемого состояния. В общем, однако, в случае животных удовлетворительных результатов нужно ожидать при суточных дозах 1-3000 мкг/кг веса тела. В случае крупных млекопитающих, например людей, рекомендуемая суточная доза составляет 0,1-200 мг предлагаемых согласно изобретению производных простана общей формулы (I) или (II). Предпочтительны количества 0,3-60 мг в день, более предпочтительны 1-20 мг в день и предпочтительнее всего 2-10 мг в день. Суточная доза производных простана целесообразнее может вводиться в виде 2-4-частичных доз в день.

Производные простана общей формулы (I) или (II) при системном лечении могут вводиться любым обычным путем, в особенности кишечно, предпочтительно орально, предпочтительнее всего парентерально. Соответствующими формами для введения являются свечи, таблетки, капсулы, капли, растворы для инъекций или суспензии.

Производное простана Илопрост является особенно предпочтительным веществом. Его вводят, например, более крупным млекопитающим, например людям, в вышеуказанном виде. При этом дозы в два раза меньше, чем вышеуказанные. Предпочтительной для системного лечения формой введения является раствор для внутривенного введения в виде продолжительной инфузии в обычных водных растворителях, например, как физиологический раствор хлорида натрия. При этом вводят от 0,01 нг/кг/мин до 1,0 нг/кг/мин, предпочтительно 0,03-0,3 нг/кг/мин, и предпочтительнее всего 0,1 0,05 нг/кг/мин.

Так как хронический полиартрит проявляется также толчкообразно протекающими приступами, предлагаемое согласно изобретению производное простана также нужно вводить в течение времени без симптомов. Таким образом, предлагаемое согласно изобретению производное простана служит для профилактики. Дозы при профилактическом введении существенно не отклоняются от вышеописанных доз, однако предпочтительны количества, которые в 2-4 раза меньше, чем таковые, которые применяются при острых приступах.

Настоящее изобретение также относится к терапевтическим композициям, которые содержат производное простана общей формулы (I) или (II) вместе по меньшей мере с одним фармацевтическим носителем, добавкой или разбавителем, которые все физиологически приемлемы. Такие композиции можно приготовлять само по себе известным образом. Фармакологически приемлемые и пригодные вспомогательные средства и носители описаны, например, в Remington's Pharmaceutical Science, 15-е изд. Mack Publishing Comp. , Easton Pennsylvania (1990). Также возможно применение циклодекстриновых клатратов, которые указаны в европейской заявке на патент EP-0259468.

По сравнению с системным лечением особенно предпочтительно локальное применение предлагаемого согласно изобретению производного простана, в случае необходимости вместе с вспомогательными средствами и/или носителями.

При более высоких концентрациях производных простана в крови приходят к усилению сердечно-сосудистого действия. Поэтому предпочтительно предлагаемые согласно изобретению производные простана наносить на кожу непосредственно у поврежденного сустава. Для этой цели пригодны мази, пасты, гели или упаковки. Это перечисление неокончательное.

Благодаря локальному применению желательным образом наносят высокую концентрацию производных простана на соответствующий сустав, причем одновременно концентрация производных простана в крови практически составляет величину ниже предела обнаружения. Высокая биодоступность производных простана приводит к быстрому проникновению через кожу и нижележащую связующую ткань, причем распределение производных простана происходит по закону диффузии. В противоположность этому, транспортировка с помощью конвекционного потока играет совершенно неудовлетворительную роль. Сосуды, которые находятся в или под кожей с нанесенными производными простана, либо слишком маленькие (венолы, артериолы), либо обладают слишком маленькой эффективной поверхностью (вены, артерии) на участке кожи, чтобы вызывать заметную концентрацию производных простана в крови.

Пример 1. Культуры клеток из синовиальной жидкости
Клетки из синовиальной жидкости пациентов с хроническим полиартритом сокультивируют ин витро вместе с 4-дневными зачатками конечностей (лимббуды) эмбрионов мышей (в возрасте 12 дней). После сокультивирования в течение примерно 7 дней происходит разрушение хряща в лимббудах, которое может уменьшаться в присутствии предлагаемых согласно изобретению производных простана.

Вещество Илопрост находится в конечной концентрации 100 нг/мл питательной среды в культурах клеток и добавляется в начале испытания культурам клеток. Пробы отбирают в дни 1-7. Условия культивирования подробно описаны в: H. Mohamed-Ali (1991), J. Rheumatol. , 50, 74-81; далее H. J. Merker (1991), в Culture Techneques; D. Neubert и H. J. Merker (авторы), Valter de Gruyter Verlag. Berlin - New-York, с. с. 119-133; далее H. B. Fell и R. W. Jubb (1977), Arthritis Rheuma, 20, 1359-1371.

Контрольная смесь содержит вместо Илопроста лишь питательную среду.

Пример 2. Определение разрушения хряща
Разрушение хряща определяют по высвобождению сульфатированных глюкозаминогликанов, которые измеряют количественно в виде комплекса глюкозаминогликана с алклановым синим. Высвобождение глюкозоаминогликана описывается P. Whiteman (1973), Biochem. J. 131, 343-351. Отобранные в дни 1-7 пробы показывают перечисленные в таблице 2 результаты.

Предлагаемые согласно изобретению производные простана значительно уменьшают высвобождение глюкозаминогликанов.

Пример 3. Оценка с помощью электронного микроскопа
Исследования с помощью электронного микроскопа хряща, который был подвергнут воздействию активированных синовиальных клеток пациентов с хроническим полиартритом, показывают полное разрушение коллагеновых фибрилл. В присутствии предлагаемых согласно изобретению производных простана разрушение коллагеновых фибрилл уменьшается.

Приготовление препаратов для электронной микроскопии и гистологическая оценка описаны в: H. Mohamed-Ali (1991), J. Rheumatol. 50, 74-81; далее H. J. Merker (1991), в Culture Techniques, D. Neubert и H. J. Merker (авторы) Walter de Gruyter Verlag, Berlin - New-York, с. с. 119-133, далее H. B. Fell и R. W. Jubb (1977), Arthritis Rheuma, 20, 1359-1371. Обработанные предлагаемым согласно изобретению производным простана клетки культур от пациентов с хроническим полиартритом находятся, согласно своей клинической картине, между клетками от пациентов с хроническим полиартритом без лечения производным простана и клетками от пациентов без хронического полиартрита. Уменьшение разрушения коллагена оценивается на основании препаратов до 50%.

Формула изобретения

1. Применение производных простана общей формулы I

или общей формулы II

где Х₁ обозначает -СН₂-СН₂-, транс -СН= СН- или
Х₂ обозначает линейную или разветвленную насыщенную алкиленовую группу с 1-6 С-атомами;
Х₃ обозначает -О- или -СН₂-;
Х₄ обозначает -СН₂- или -(СН₂)₃-;
Х₅ обозначает -Н или -CС-R₂;
R₁ обозначает атом водорода, алкильную группу с 1-6 С-атомами, циклоалкильную группу с 5 или 6 С-атомами или фенильную группу;
R₂ обозначает линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную алкильную группу с 1-6 С-атомами;
R₃ обозначает атом водорода, ацильный остаток с 1-4 С-атомами или бензоильный остаток;
R₄ обозначает -Н или -СН₃;
причем -О-R₃- группа находится в - или -положении за исключением соединений общей формулы II, где R₁ обозначает фенильную группу;
R₃ обозначает ацильный остаток, R₄ обозначает -СН₃;
Х₁ обозначает ;
Х₄ обозначает -(СН₂)₃,
и их соли с физиологически приемлемыми основаниями, если R₁ обозначает атом водорода, в качестве активного вещества при получении лекарственного средства для лечения хронического полиартрита.

2. Применение производных простана по п. 1 общей формулы I, где Х₁ обозначает транс-СН= СН-; Х₂ обозначает линейную или разветвленную насыщенную алкиленовую группу с 2-4 С-атомами; Х₃ обозначает -СН₂-; Х₄ обозначает -СН₂-; Х₅ обозначает R₁ обозначает атом водорода, алкильную группу с 1-3 С-атомами или фенильную группу; R₂ обозначает линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную алкильную группу с 1-3 С-атомами; R₃ обозначает атом водорода, ацильный остаток с 2 С-атомами; R₄ обозначает -Н, причем -О-R₃-группа находится в - или -положении за исключением соединений общей формулы II, где R₁ обозначает фенильную группу, R₃ обозначает ацильный остаток, R₄ обозначает -СН₃, Х₁ обозначает и Х₄ обозначает -(СН₂)₃, и их соли с физиологически приемлемыми основаниями, если R₁ обозначает атом водорода, в качестве активного вещества при получении лекарственного средства для лечения хронического полиартрита.

3. Применение производных простана по п. 2 общей формулы I, где Х₁ обозначает транс-СН= СН-; Х₂ обозначает метилэтиленовую группу, причем метильная группа связана с первым атомом углерода этиленовой группы, а первый атом углерода этиленовой группы направлен к группе А; Х₃ обозначает -СН₂-; Х₄ обозначает -СН₂-; Х₅ обозначает R₁ обозначает атом водорода или метильную группу; R₂ обозначает метильную или этильную группу; R₃ обозначает атом водорода или формильный остаток; R₄ обозначает -Н; причем -О-R₃- группа находится в - или -положении за исключением соединений общей формулы II, где R₁ обозначает фенильную группу, R₃ обозначает ацильный остаток, R₄ обозначает -СН₃, Х₁ обозначает и Х₄ обозначает -(СН₂)₃, и их соли с физиологически приемлемыми основаниями, если R₁ обозначает атом водорода, в качестве активного вещества при получении лекарственного средства для лечения хронического полиартрита.

4. Применение производных простана по п. 3 общей формулы I, где Х₁ обозначает транс-СН= СН-; Х₂ обозначает метилэтиленовую группу, причем метильная группа связана с первым атомом углерода этиленовой группы, а первый атом углерода этиленовой группы направлен к группе А; Х₃ обозначает -СН₂-; Х₄ обозначает -СН₂-; Х₅ обозначает R₁ обозначает атом водорода; R₂ обозначает метильную группу; R₃ обозначает атом водорода; R₄ обозначает -Н, причем ОН-группа находится в - или -положении за исключением соединений общей формулы II, где R₁ обозначает фенильную группу, R₃ обозначает ацильный остаток, R₄ обозначает -СН₃, Х₁ обозначает и Х₄ обозначает -(СН₂)₃, и их соли с физиологически приемлемыми основаниями в качестве активного вещества при получении лекарственного средства для лечения хронического полиартрита.

5. Применение производного простана по п. 1, представляющего собой Cicaprost (цикапрост), и его солей в качестве активного вещества при получении лекарственного средства для лечения хронического полиартрита.

6. Применение производного простана по п. 1, представляющего собой Eptaloprost (эпталопрост), и его солей в качестве активного вещества при получении лекарственного средства для лечения хронического полиартрита.

7. Применение производного простана по п. 1, представляющего собой Ciprosten (ципростен), и его солей в качестве активного вещества при получении лекарственного средства для лечения хронического полиартрита.

8. Применение производного простана по п. 1, представляющего собой Beraprost (берапрост), и его солей в качестве активного вещества при получении лекарственного средства для лечения хронического полиартрита.

9. Применение производного простана по пп. 1-8 вместе с физиологически приемлемыми носителями и вспомогательными веществами.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2