Способ лечения состояния страха или лечения и/или предупреждения состояния паники, очищенный белок, способный связывать габапентин, и фармацевтическая композиция, обладающая успокоительным, противопаническим и противосудорожным действием

 

Изобретение относится к медицине, в частности к способу лечения состояния страха или лечения и/или предупреждения состояния паники. Сущность изобретения состоит в том, что пациенту проводят дачу габапентина или его фармацевтически приемлемой соли в дозе 5 - 50 мг при парентеральном введении или 50 - 600 мг при энтеральном введении. При этом габапентин может представлять собой активное соединение имеющей успокоительное, противопаническое и противосудорожное действие фармацевтической композиции, способной к взаимодействию с белком, связывающим [³H]-габапентин, в частности способной к взаимодействию с очищенным белком, имеющим последовательность первых десяти аминокислотных остатков EPFPSAVTIK, являющимся альфа₂-дельта-субъединицей Ca²⁺-канала. Техническим результатом является расширение арсенала способов и средства для предупреждения и лечения страха и состояния паники. 4 с.п. ф-лы, 4 ил.

Изобретение относится к области лечения страха и паники с помощью химических веществ, более конкретно к способу лечения состояния страха или лечения и/или предупреждения состояния паники, очищенному белку, способному связывать габапентин, и фармацевтической композиции, обладающей успокоительным, противопаническим и противосудорожным действием.

Известно применение для лечения депрессии, состояния страха и психоза производные -аминомасляной и L-глутаминовой кислот (см. заявку WO 93/233383, С 07 D 263/04, 25.11.1993 г.).

Задачей изобретения является расширение возможностей лечения состояния страха и/или предупреждения состояния паники.

Поставленная задача решается предлагаемым способом лечения состояния страха или лечения и/или предупреждения состояния паники путем дачи пациенту органического соединения за счет того, что в качестве органического соединения дают габапентин или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 5 мг - 50 мг при парентеральном введении или 50 мг - 600 мг при энтеральном введении.

Для решения поставленной задачи также предлагаются очищенный белок, имеющий последовательность первых десяти аминокислотных остатков EPFPSAVTIK, являющийся альфа₂дельта-субъединицей Ca²⁺ - канала, способный связывать габапентин, и обладающая успокоительным, противопаническим и противосудорожным действием фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного соединения габапентин, способная к взаимодействию с белком, связывающим [³H]-габапентин, в частности способная к взаимодействию с вышеупомянутым белком.

Габапентин [(= 1-аминометил)циклогексануксусная кислота)] известен из опубликованного 17-го мая 1977 г. патента США N 4024175 (С 07 С 101/04), в котором описывается его пригодность в качестве защитного средства против судорог, вызываемых тиосемикарбазидом, в качестве защитного средства против сердечного спазма, при церебральных поражениях эпилепсией, при обморочных состояниях, гипокинезии и черепных травмах, а также для улучшения церебральных функций.

Предлагаемая фармацевтическая композиция может содержать еще любой стандартный фармацевтический носитель, включая разбавители.

Примерами подходящих фармацевтических носителей, включая фармацевтические разбавители, являются желатиновые капсулы; сахара, такие как лактоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; производные целлюлозы, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза, метилцеллюлоза и ацетилфталилцеллюлоза; желатин; тальк; стеариновая кислота; стеарат магния; растительные масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и масло какао; пропиленгликоль; глицерин; сорбит; полиэтиленгликоль; вода; агар-агар; альгиновая кислота: изотоническая соль и растворы фосфатного буфера, а также другие совместимые вещества, обычно применяемые в фармацевтических композициях. Композиции согласно изобретению могут также содержать и другие компоненты, такие как красители, ароматизаторы и/или антикоагулянты. Эти вещества обычно используют в относительно малых количествах. По желанию композиции могут также содержать и другие терапевтические средства.

Предлагаемую фармацевтическую композицию получают известными приемами, например путем смешивания активного вещества с фармацевтическим носителем. Примерами готовых форм фармацевтической композиции являются таблетки, капсулы, пилюли, порошки, водные и неводные оральные растворы и суспензии и парентеральные растворы, упакованные в емкости, которые содержат одну или более дозированных единиц и которые могут быть разделены на отдельные дозы.

Процентное содержание активного ингредиента в предлагаемой композиции может изменяться в широких пределах, но для практических целей предпочтительно его присутствие в концентрации по крайней мере 10% в твердой композиции и по крайней мере 2% в исходной жидкой композиции. Наиболее подходящей композицией является такая, в которой доля активного ингредиента является преобладающей.

Как уже указывалось выше, габапентин или его соль вводят орально или парентерально в вышеуказанных дозах. При этом предпочтительная оральная доза составляет 20 - 200 мг.

Пригодность габапентина и его соли в качестве средства для лечения состояний страха и паники показана на стандартных методиках фармакологических тестов, результаты которых представлены на приложенных фиг. 1-4. При этом фиг. 1 иллюстрирует результат воздействия габапентина на мышей в боксе с режимом свет/темнота, фиг. 2 - результат воздействия габапентина на крыс в каскадном X-лабиринте, фиг. 3 - результат воздействия габапентина в тесте на уровень у мартышек, а фиг. 4 А и Б - результат воздействия габапентина и торгового продукта хлордиазепоксида в качестве сравнения в тесте на конфликт у крыс.

Материалы и методы Животные Самцы капюшонных крыс (белые крысы с черной головой) Листера (вес 200-250 г) были получены от фирмы Интерфауна (Хантингтон, Великобритания), самцы мышей линии ТО (вес 20-25 г) были получены от фирмы Бантин и Кингман (Халл, Великобритания). Оба вида грызунов были размещены группами по 6 особей в каждой. Десять мартышек (Callithrix Jacchus) весом между 280 и 360 г, разведенных в Медицинской школе Менчестерского университета (Манчестер, Великобритания) были поселены парами. Все животные жили в условиях цикла: 12 ч свет/12 ч темнота (включение света в 07.00 часов утра) и получали пищу и воду ad libitum.

Введение лекарственного средства Лекарственные средства вводились либо внутрибрюшинно (ВБ), либо подкожно (ПК) за 40 минут до тестирования в количестве 1 мл/кг для крыс и мартышек и 10 мл/кг для мышей.

Бокс для работы в режиме свет/темнота для мышей Устройство представляло собой бокс с открытым верхом длиной 45 см, шириной 27 см и высотой 27 см, разделенный на малые (2/5) и большие (3/5) отсеки перегородками, которые возвышались на 20 см выше стенок (Костэлл Б. и др.).

Изучение мышей в черных и белых боксах: пригодность в качестве модели состояния страха. (Pharmacol. Biochem. Behav., 32: 777-785 (1989)). В центре перегородки на уровне дна имелось отверстие размером 7,5 х 7,5 см. Малые отсеки были окрашены в черный цвет, а большие отсеки - в белый цвет. Белые отсеки были освещены лампой мощностью 60 Вт с вольфрамовой нитью. Лаборатория освещалась красным светом. Каждую изучаемую мышку помещали в центр белого отсека и давали ей возможность обследовать новую окружающую ее обстановку в течение 5 минут. Измерялось время, проведенное на освещенной стороне (Киффойл Т. и др. , Влияние анксиолитических и анксиогенных лекарственных средств на эксплоративную активность у мышей на простых моделях состояния страха. (NeuropharmacoL, 28: 901-905 (1989)).

Каскадный X-лабиринт для крыс Стандартный каскадный X-лабиринт (Хэндли С.Л. и др., Влияние агонистов и антагонистов альфа-адреноцепторов на изучаемую в лабиринте модель поведения, мотивированного "страхом". Naunyn- Schiedeberg's Arch. Pharmacol., 327: 1-5 (1984)) был переведен на автоматический режим работы, как это было ранее описано (Филд и др. Автоматизация изучения состояния страха у крыс в каскадном X- лабиринте. Br. J. Pharmacol., 102 (Дополн.): 304P (1991)). Животных помещали в центр X-лабиринта в направлении выхода одного из открытых ответвлений. Для определения анксиолитического эффекта в течение 5-минутного тестирования подсчитывали количество выбежавших животных и измеряли время, проведенное ими на конечных участках открытых ответвлений (Костэлл и др., Использование каскадного плюс-лабиринта для оценки анксиолитического потенциала у крыс. Br. J. Pharmacol., 96 (Дополн.): 312P (1989)).

Тест на угрозу мартышке, исходящую от человека
В течение 2 минут тестирования регистрировалось общее количество поз, которые принимало животное в направлении источника угрозы (человека, находящегося на расстоянии приблизительно 0,5 м от клетки и пристально смотрящего животному в глаза). Были отмечены: изменение ширины зрачка при пристальном взгляде, положения хвоста, характерный запах, которым животное метит клетку/перекладины, пилоэрекция (сокращение мышц, поднимающих волосы), отступление к задней стенке клетки и выгибание спины. Каждое животное подвергалось воздействию источника угрозы дважды в день тестирования: до и после терапии лекарственным препаратом. Отличия в показателях обоих тестов анализировались с использованием целенаправленного анализа расхождений с последующим t-тестом Даннетта. Все процедуры терапии лекарственным препаратом проводились подкожно, по крайней мере через 2 часа после первой контрольной угрозы. Время, предшествующее введению каждого соединения, составляло 40 минут.

Тест на конфликт у крыс
Крысы были приучены нажимать на рычаг за вознаграждение пищей в камерах для экспериментов. Программа состояла из чередования четырех 4-минутных ненаказуемых промежутков времени с переменным интервалом порядка 30 секунд, о котором сигнализировало включение лампочки в камере, и трех 3-минутных наказуемых промежутков времени с фиксированным соотношением, равным 5 (ударом по лапе, сопровождающим выдачу пищи), о чем сигнализировало выключение лампочки в камере. Сила удара по лапе регулировалась для каждой крысы таким образом, чтобы получить приблизительно от 80 до 90% подавления ответной реакции по сравнению с ненаказуемой ответной реакцией. В тренировочные дни крысы получали физиологический раствор.

Результаты
Бокс с режимом свет/темнота для мышей
Внутрибрюшинное введение габапентина 3-100 мг/кг за 40 минут до тестирования в дозах 10 и 30 мг/кг увеличивало время, проведенное мышами на освещенной стороне бокса, что свидетельствует об анксиолитикоподобном действии (фиг. 1).

Каскадный X-лабиринт для крыс
Подкожное введение габапентина (3-100 мг/кг) увеличивало процент времени, проведенного животными на конечном участке ответвления лабиринта с открытым выходом (% TEOA), и процент животных, выбежавших в открытые выходы (% EEOA) (фиг. 2), что свидетельствует об анксиолитикоподобном действии препарата. Далее, увеличение числа выбежавших животных наблюдалось также при дозе 30 мг/кг.

Тест на угрозу мартышке со стороны человека
Подкожное введение габапентина 10-300 мг/кг уменьшало количество поз, которые принимали мартышки в ответ на угрозу со стороны человека (фиг. 3). Это свидетельствует об анксиолитикоподобном действии препарата. В этом тесте активность габапентина сохранялась в широких пределах доз.

Тест на конфликт у крыс
Введение габапентина за 40 минут до тестирования в зависимости от дозы (1-100 мг/кг) увеличивало силу нажатия на рычаг в наказуемом промежутке времени с минимальной эффективной дозой 3 мг/кг, причем это увеличение составляло 65%. Максимальный эффект (179% увеличения) наблюдался при дозе 30 мг/кг. При наибольшей изученной дозе (100 мг/кг) уменьшение силы нажатия на рычаг (37,4%) было отмечено в ненаказуемом промежутке времени, что свидетельствует о седативном эффекте/атаксии, которые могут объясняться явным уменьшением эффекта, наблюдаемым в наказуемом промежутке времени. Подобным образом хлордиазепоксид в зависимости от дозы (1-100 мг/кг) увеличивал силу нажатия на рычаг в наказуемом промежутке времени при минимальной эффективной дозе 3 мг/кг, и это увеличение составляло 128,4%. Максимальный эффект (330,0% увеличения) наблюдали при дозе 30 мг/кг. Сила ненаказуемого реагирования не уменьшалась ни при одной из изученных доз (фиг. 4А и 4Б).

Далее, было показано, что эффекты габапентина, то есть противосудорожная и анксиолитическая активности, действием D- серина могут быть превращены в свою противоположность. Такое полное изменение активности D-серином свидетельствовало о том, что эти свойства вносят свой вклад в общий механизм действия. Этот механизм не включает в себя прямое взаимодействие между D-серином и габапентином на комплексе глицин/рецептор N-метил-О-аспартата, поскольку предыдущие исследования по связыванию с меченым лигандом показали, что габапентин не образует связи с комплексом глицин/рецептор N-метил-О-аспартата (Suman - Chanhan и др., Eur. J. Pharmacol.-Mol. Pharmacol. Sec., 244: 293-301 (1993)).

Связывание габапентина с ₂ - субъединицей кальциевого канала
Резюме
Была установлена частичная N-терминальная последовательность остатков аминокислот белка, связывающего ³H]-габапентин головного мозга свиньи. Последовательность первых десяти остатков, EPFPSAVTIK, идентична N-терминальной последовательности в зрелой ₂ субъединице Ca²⁺-канала L-типа из скелетной мышцы кролика. Расположение участков, связывающих [³H]-габапентин, в тканях крысы очень похоже на расположение чувствительных к дигидропиридину Ca²⁺-каналов, как это установлено с помощью [³H]-нитрендипина. Уровень активности лигандов, функционирующих на участках мышцы, связывающих [³H]-габапентин, соответствовал уровню активности участков ЦНС (центральной нервной системы), о котором сообщалось ранее. [³H]-Габапентин является первым описанным фармакологическим средством, которое взаимодействует с ₂ - субъединицей Ca²⁺-канала. На основании этого предполагают, что модуляция зависимых от разности потенциалов Ca²⁺ - каналов имеет важное значение для антиэпилептического действия габапентина.

Материалы
Мозги свиней были получены с местной скотобойни и перевезены в лабораторию при охлаждении льдом. Буферные компоненты были получены либо от фирмы Сигма Кемикал Компани, Пуул, Дорсет, Великобритания, либо от фирмы FSA Сапплайз, Локборок, Лейчестершир, Великобритания. [³H] -Габапентин (57,7 Ки/ммоль) обычно синтезировался фирмой Эмершем Интернэшнл, Эмершем, Бакс, Великобритания. Немеченый габапентин и энантиомеры 3-изобутил-ГАМК были получены от фирмы Варнер-Ламберт, Энн Арбор, Мичиган, США. ³H]-Нитрендипин (75,3 Ки/ммоль) был получен от фирмы Дюпон (Великобритания) ЛТД, Стивенейдж, Хертс, Великобритания.

Методы
Связывание [³H]-габапентина с мембранами было выполнено, как это описано у Suman Chauhan и др., Eur. J. Pharmacol., 244: 293 (1993). Связывание [³H] -нитрендипина было осуществлено при комнатной температуре в течение 30 минут в смеси 50 мМ ТРИС/150 мМ хлористого натрия/2,5 мМ хлористого кальция, и реакции завершались быстрым фильтрованием через фильтры из стекловолокна на основе (GF/B-фильтры).

Неспецифическое связывание было охарактеризовано как полученное в присутствии 1 мкМ нифедипина. Подготовку P₃-мембранных фракций и очистку белка, связывающего [³H] -габапентин, проводили, как это описано у Gee и др., 1994 (на рецензии) за исключением того, что активные фракции после очистки на Сефакриле S400 подвергались далее фракционированию на колонке со смесью заряженная Cu²⁺ иминодиуксусная кислота - сефароза. Заключительную пробу очищенного белка (около 5 мкг) подвергали электрофорезу в 10%-ном полиакриламидном геле и переносили на мембрану из иммобилона Р. Пятно окрашивали Кумасси голубым, полосу, соответствующую 130 кДа вырезали и определяли последовательность аминокислотных остатков на секвенсере с прикладной биосистемой 477A.

Результаты
Определение последовательности аминокислотных остатков в белке
Определение N-терминальной последовательности аминокислотных остатков было проведено на каждом из двух отдельно приготовленных образцах очищенного белка свиньи, связывающего [³H] -габапентин. Последовательность аминокислотных остатков, полученная для первых десяти циклов, соответствовала EPFPSAVTIK. Изучением базы данных Банка генов была обнаружена 100%-ная гомология с первыми десятью аминокислотными остатками зрелой ( ₂ -субъединицы кальциевого канала L-типа скелетной мышцы кролика (Ellis и др. Science 241: 1661 (1988)).

Расположение участков для связывания [³H]-габапентина у крыс
Попытки связывания с меченым лигандом с использованием [³H]-габапентина либо [³H]-нитрендипина были осуществлены с использованием мембран, полученных из различных тканей крысы. Относительно высокие уровни участков для связывания [³H] -габапентина наблюдались в скелетной мышце. Умеренно высокие уровни были найдены в коре головного мозга и в мозжечке и более низкие уровни - в переднем мозге и в сердце. Следовые количества участков для связывания с [³H]-габапентином были найдены в легких, селезенке, печени и почках, но поджелудочная железа и кишечник оказались лишенными активности. Расположение Ca²⁺-кальциевых каналов L-типа, чувствительных к дигидропиридину, как это установлено с помощью [³H] -нитрендипина, в общих чертах было сходно с их расположением для [³H] -габапентина, хотя в некоторых тканях были отмечены основательные отличия в относительных количествах связывающего меченого лиганда.

Данные частичного N-терминального определения последовательности аминокислотных остатков в белке свидетельствуют о том, что белок из головного мозга свиньи, связывающий [³H] - габапентин, является ₂ -субъединицей Ca²⁺-канала, зависящего от разности потенциалов.

Описание фигур
Фиг. 1. Влияние габапентина на мышей в боксе с режимами свет/темнота
Габапентин вводили внутрибрюшинно за 40 минут до тестирования. Было измерено время, проведенное на освещенной стороне бокса с возможными режимами работы свет/темнота. Приведены средние результаты (вертикальные столбики представлены с учетом средней стандартной ошибки) по 10 животных на группу.

^*Существенно отличаются от группы, обработанной носителем, p < 0,05 (ANOVA с послед, t-тестом Даннетта).

Фиг. 2. Влияние габапентина на крыс в каскадном X-лабиринте
Габапентин вводили подкожно за 40 минут до тестирования. Были измерены процент времени, проведенного животными на конечном участке ответвления лабиринта с открытым выходом (% TEOA), и процент осуществленных выходов из лабиринта (% EEOA) через открытые ходы, а также общее количество случаев выхода животных (ТЕ). Приведены средние результаты (вертикальные столбики представлены с учетом средней стандартной ошибки) по 10 животных на группу.

Существенно отличаются от контролей, обработанных носителем, p < 0,05 (ANOVA с послед, t-тестом Даннетта).

Фиг. 3. Влияние габапентина на мартышек при угрозе, исходящей от человека
Каждое животное до и после введения препарата подвергалось 2-минутному воздействию раздражителя, вызывающего чувство опасности. Изучаемые вещества вводились подкожно за 40 минут до тестирования. Полученные результаты приведены в виде процента уменьшения количества поз (вертикальные столбики представлены с учетом средней стандартной ошибки) у 5 до 6 животных на группу.

^*Существенно отличаются от средних контролей за день, p < 0,05 (ANOVA с послед, t-тестом Даннетта).

Фиг. 4. Влияние габапентина и хлордиазепоксида в тесте конфликта у крыс и влияние габапентина в тесте угрозы мартышкам, исходящей от человека
Габапентин или хлордиазепоксид вводили подкожно за 40 минут до тестирования. Результаты отражены в виде выраженного в процентах среднего увеличения или уменьшения силы нажатия на рычаг (вертикальные столбики представлены с учетом средней стандартной ошибки) по крайней мере у 5 животных на группу в день тестирования в сравнении со средними данными, полученными за 2 предшествующих дня после введения носителя. Существенно отличается от предшествующих контрольных дней ^*p < 0,05, ^**p < 0,01 (парный t-критерий Стъюдента).

Результаты, представленные на фигурах, свидетельствуют о том, что наряду с противосудорожной активностью габапентин проявляет также сильное анксиолитическое действие на животных. Так, он оказал значительное анксиолитическое действие на мышей в боксе с возможными режимами свет-темнота, на крыс в каскадном X- лабиринте, в тесте на конфликт у крыс и в тесте на угрозу мартышкам, исходящую от человека. Пределы доз, выше которых наблюдали анксиолитикоподобный эффект габапентина и его противосудорожную активность у животных, сходны. Величина эффекта у крыс в каскадном X-лабиринте и у мартышек в тесте угрозы, исходящей от человека, подобна наблюдавшейся в случае бензодиазепиновых транквилизаторов (Costall и др., 1988; Singh и др., 1991). Далее, представленные данные свидетельствуют о том, что габапентин производит значительный анксиолитикоподобный эффект у крыс в тесте на конфликт. Большинство небензодиазепиновых лигандов, которые вызывают сильные анксиолитикоподобные эффекты у крыс в каскадном X-лабиринте и у мартышек в тесте на угрозу, исходящую от человека, проявляют значительно более слабую активность в тестах на конфликт, вызывающий шок. Способность габапентина вызывать значительное растормаживание конфликтного поведения является преимуществом перед такими соединениями, как баспирон, и теми, которые в настоящее время проходят клиническое изучение с целью лечения состояния страха, но проявляют в этом тесте малую активность (например, Антагонисты ССКв и рецептора 5-НТ₃; см. Broekkamp и др., 1989 для обзора; Singh и др., 1991). О роли габапентина в лечении состояния страха особенно свидетельствуют результаты теста на угрозу, исходящую от человека.

Следующие примеры иллюстрируют получение композиций на основе габапентина или его солей.

Пример 1
Инъекционные растворы с концентрацией габапентина от 1 мг до 100 мг/мл
Габапентин
Вода для инъекций в соответствии с Фармакопеей США в необходимом количестве.

Вещество или его подходящую соль растворяют в воде и пропускают через фильтр толщиной 0,2 микрона. Аликвоты профильтрованного раствора помещают в ампулы или флаконы, запаивают и стерилизуют.

Пример 2
Капсулы
50 мг, 100 мг, 200 мг, 300 мг или 400 мг Габапентин, 250 г Лактоза в соответствии с Фармакопеей США, безводная, необходимое количество или 250 г Стеротекс порошок марки НМ, 5 r
Перемешивают вещество и лактозу в барабане в течение 2 минут, перемешивают интенсивно 1 минуту мешалкой и затем снова перемешивают в барабане в течение 1 минуты. Затем порцию смеси смешивают с порошком Стеротекс, пропускают через сито # 30 и объединяют с остатком смеси. Смешанные ингредиенты сначала перемешивают 1 минуту в барабане, затем 30 секунд интенсивно перемешивают мешалкой и еще одну минуту - в барабане. Соответствующим образом рассортированные по размеру капсулы содержат 141 мг, 352,5 мг или 705 мг смеси соответственно, что соответствует содержанию в них активного вещества 50 мг, 125 мг и 250 мг соответственно.

Пример 3
Таблетки
5 мг, 100 мг, 200 мг, 300 мг, 400 мг, 500 мг или 600 мг
Габапентин, 125 г
Кукурузный крахмал марки NF, 200 г
Целлюлоза, микрокристаллическая, 46 г
Стеротекс порошок марки НМ, 4 г
Дистиллированная вода необходимое количество или 300 мл.

В планетарный миксер загружают кукурузный крахмал, целлюлозу и габапентин и перемешивают 2 минуты. Добавляют воду и перемешивают 1 минуту. Образующуюся смесь распределяют слоем на поддонах и сушат в печи горячим воздухом при 50^oC до достижения содержания влаги от 1 до 2 процентов. Затем высушенную смесь измельчают с помощью мельницы, пропускают через сито # RJH2B, объединяют с измельченной смесью и все вместе перемешивают 5 минут путем вращения барабана. Спрессованные таблетки с содержанием общей смеси 150 мг, 375 мг и 750 мг соответственно формируют соответствующими калибровочными штампами с получением таблеток с содержанием активного вещества 50 мг, 125 мг или 250 мг.

Формула изобретения

1. Способ лечения состояния страха или лечения и/или предупреждения состояния паники путем дачи пациенту органического соединения, отличающийся тем, что в качестве органического соединения дают габапентин или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 5 - 50 мг при парентеральном введении или 50 - 600 мг при энтеральном введении.

2. Очищенный белок, имеющий последовательность первых десяти аминокислотных остатков EPFPSAVTIK, являющийся альфа₂ дельта-субъединицей Са²⁺-канала, способный связывать габапентин.

3. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного соединения габапентин, способная к взаимодействию с белком, связывающим [³Н]-габапентин и обладающая успокоительным, противопаническим и противосудорожным действием.

4. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного соединения габапентин, способная к взаимодействию с белком по п.2 и обладающая успокоительным, противопаническим и противосудорожным действием.

Приоритет по пунктам:
27.07.94 по п.1;
06.06.95 по пп.2 - 4.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5