Производные окса- или тиадиазола, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция

 

Описываются новые соединения формулы I, где R¹ представляет собой С₁-С₆алкил, гало-(С₁-С₆алкил), С₂-С₆алкинил, гидрокси-(С₂-С₆алкинил), фенил, нафтил, гетероарил, выбранный из группы, включающей тиенил, пиридил, тиазолил, бензотиазолил, R² представляет собой Н или С₁-С₄алкил, R³ представляет собой нафтил или фенил, возможно замещенный одним или двумя С₁-С₄алкилом, галогеном, С₁-С₄алкоксилом, гидроксилом, гетероарил, выбранный из группы, включающей тиенил, 2,3-дигидробензофузанил, Х - кислород, а Y представляет собой прямую связь, -СН₂-, или -СН₂О-, или фармацевтически приемлемые соли. Данные соединения являются антагонистами мускаринового рецептора, которые могут быть использованы при лечении, например, синдрома раздраженной толстой кишки и недержания мочи. Эти соединения также могут быть использованы в качестве энхансеров распознавания. 5 с. и 13 з.п. ф-лы, 1 табл.

Область техники Данное изобретение относится к замещенным производным оксадиазола и тиадиазола. Соединениями по данному изобретению являются антагонисты мускаринового рецептора, селективные по отношению к мускариновым сайтам гладкой мускулатуры через сердечные мускариновые сайты и не обладающие какой-либо существенной антигистаминной активностью.

Описание Указанные соединения могут быть использованы в лечении заболеваний, связанных с изменением подвижности и/или тонусом гладкой мускулатуры, которые могут быть, например, обнаружены в кишечнике, трахее и мочевом пузыре. Такие заболевания включают синдром раздраженной толстой кишки (слизистый колит), дивертикулит, недержание мочи, пищеводную ахалазию и хроническую обструкцию дыхательных путей.

Указанные соединения также могут быть использованы в качестве энхансеров распознавания и, таким образом, для лечения заболеваний, вызывающих ухудшение памяти, таких как болезнь Альцгеймера и возрастные расстройства памяти.

В соответствии с данным изобретением предлагаются соединения формулы: где R¹ представляет собой C₁-C₆ алкил, гало- (C₁-C₆ алкил), C₃-C₇ циклоалкил, C₂-C₆ алкинил, гидрокси-(С₂-С₆ алкинил), (C₁-C₄ алкокси) - (C₂-C₆ алкинил), арил, арил- (C₁-C₄ алкил), гетероарил или гетероарил- (C₁-C₄ алкил); R² представляет собой H или C₁-C₄ алкил; R³ представляет собой арил, гетероарил, 2,3- дигидробензофуранил или C₄-C₇ циклоалкил; X = 0 или S; а Y представляет собой прямую связь, -CH₂-, -(CH₂)₂ или -CH₂O-; и их фармацевтически приемлемые соли.

Под "гало" подразумеваются хлор, бром, фтор или иод.

Предпочтительными арильными группами являются фенил и нафтил, каждый из которых необязательно имеет до трех заместителей и независимо выбран из C₁-C₄ алкила, C₁-C₄ алкоксила, гидроксила, галогена и трифторметила.

Более предпочтительно, арильные группы выбирают из фенила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из C₁-C₄ алкила, C₁-C₄ алкоксила, гидроксила, галогена и трифторметила, а также нафтила.

Наиболее предпочтительно, арильная группа представляет собой фенил, фторфенил, дихлорфенил, гидроксифенил, метоксифенил или нафтил.

Предпочтительными гетероарильными группами являются тиенил, пиридил, тиазолил, бензотиазолил, тиадиазолил, пиразолил и пиримидинил, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя заместителями и независимо выбран из C₁-C₄ алкила, C₁-C₄, алкоксила, гидроксила и галогена.

Более предпочтительными гетероарильными группами являются тиенил, пиридил, тиазолил и бензотиазолил.

Предпочтительными алкильными группами являются метил и этил. Предпочтительными алкоксильными группами являются метоксил и этоксил. Предпочтительными галогенными группами являются хлор, бром и фтор. Предпочтительными циклоалкильными группами являются циклобутил, циклопентил и циклогексил, особенно циклобутил. Предпочтительной алкинильной группой является этинил. Предпочтительными гидрокси-(C₂-C₆ алкинил) группами являются HO-CH₂CC- и HO-(CH₂)₄-CC-. Предпочтительными галоалкильными группами являются трифторметил и пентафторэтил.

R¹ предпочтительно представляет собой C₁-C₆ алкил, пентафторэтил, C₄-C₆ циклоалкил, этинил, -CC-CH₂OH, - CC-(CH₂)₄OH, фенильную группу, необязательно замещенную одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C₁-C₄ алкила, C₁-C₄ алкоксила и гидроксила; нафтил или гетероциклическую группу, выбранную из тиенила, пиридила, тиазолила и бензотиазолила, каждый из которых необязательно замещен галогеном, C₁-C₄ алкилом, C₁-C₄ алкоксилом или гидроксилом.

R² предпочтительно представляет собой H или CH₃.

R³ предпочтительно представляет собой либо фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C₁-C₄ алкила, C₁-C₄ алкоксила и гидроксила; 2,3-дигидробензофуранил; C₄C₇ циклоалкил либо тиенил.

X предпочтительно представляет собой 0.

Y предпочтительно представляет собой прямую связь, -CH₂- или -CH₂O-.

Фармацевтически приемлемые соли соединения формулы (I) включают кислые соли присоединения, такие как гидрохлориды, гидробромиды, гидрофториды, сульфаты или бисульфаты, фосфаты или фосфаты водорода, ацетаты, безилаты, цитраты, фумараты, глюконаты, лактаты, малеаты, мезилаты, сукцинаты и тартраты. Более подробный список фармацевтически приемлемых солей приведен, например, в Journal of Pharmaceutical Sciences, т. 66, N 1, январь 1977 г., стр. 1-19. Эти соли могут быть получены обычным способом, например путем смешивания раствора свободного основания и кислоты в подходящем растворителе, например этаноле, и восстановления кислой соли присоединения либо в виде осадка, либо путем выпаривания раствора.

Соединения (I) могут содержать один или более оптически активных центров, и данное изобретение включает как разделенные, так и неразделенные формы. Разделенные формы могут быть получены обычными способами, например жидкостной хроматографией высокого разрешения с использованием хиральной неподвижной фазы или химическим растворением через образование подходящих солей или производных.

Один способ получения соединений (I) включает кетоны (II):

где X, Y, R² и R³ имеют значения, указанные для формулы (I), реакцией с реактивом Гриньяра, литийорганическим или церийорганическим реактивом формулы:
R¹MgHal, R¹Li или R¹CeCl₂
где Hal представляет собой Cl или Br, в подходящем органическом растворителе.

При использовании литийорганического или церийорганического реагента реакцию обычно проводят при низкой температуре, т.е. при 0^oC или ниже, предпочтительно, приблизительно при -78^oC.

Предпочтительным органическим растворителем является тетрагидрофуран.

Предпочтительными реактивами Гриньяра являются бромиды магния.

Реактивы Гриньяра могут быть получены на месте, например, путем добавления галогенида формулы R¹Hal по каплям к суспензии подвергаемого вращению магния в органическом растворителе, таком как диэтиловый эфир, со скоростью, достаточной для поддержания дефлегмации. После перемешивания приблизительно в течение 30 минут при комнатной температуре полученный раствор, содержащий реактив Гриньяра, по каплям добавляют к раствору кетона (II) в подходящем органическом растворителе, обычно при температуре от 0^o до -20^oC.

Продукт может быть выделен из реакционной смеси обычным способом.

Новые промежуточные соединения (II) также входят в объем данного изобретения.

Промежуточные соединения (II), в которых X = O, получают обычными способами, например, следующими:

Альтернативным способом получения промежуточных соединений (IIA) является следующий:

Способами получения тиадиазольных промежуточных соединений являются следующие:
(а)

или (b)

Другой способ заключается в получении соединений (I) из гидроксисодержащего соединения (III) или его основной соли:

где R¹ и X имеют значения, указанные для формулы (I), либо (а) реакцией с соединением формулы (IV):
Q-CH(R²)-Y-R³ (IV)
где Q - отщепляемая группа, такая как тозилокси, мезилокси, трифторметансульфонилокси, Cl или Br, a R², R³ и Y имеют значения, указанные для формулы (I);
либо (b) реакцией с альдегидом или кетоном формулы V
(V)
где R², R³ и Y имеют значения, указанные для формулы (I), в присутствии восстановителя, например триацетоксиборгидрида или цианоборгидрида натрия, в подходящем органическом растворителе, например тетрагидрофуране, и обычно при комнатной температуре.

При использовании в (а) свободного основания соединения (III) реакцию обычно проводят в присутствии акцептора кислоты, такого как бикарбонат натрия или этилдиизопропиламин.

Соединения формулы (III) могут быть получены путем удаления бензильной группы, в которой -CH(R²)-Y-R³ представляет собой бензил, из соединений формулы (III), обычно реакцией с подходящим хлорформиатом, например, -хлорэтилхлорформиатом, в подходящем органическом растворителе, например дихлорметане или толуоле, и, предпочтительно, с дефлегмацией.

Селективность соединений (I) как антагонистов мускаринового рецептора может быть определена следующим образом.

Самцов морских свинок умерщвляют и удаляют подвздошную кишку, трахею, мочевой пузырь и правое предсердие, которые суспендируют в физиологическом солевом растворе при остаточном напряжении 1 г при 32^oC, насыщаемом 95% O₂ и 5% CO₂. Сокращения подвздошной кишки, мочевого пузыря и трахеи записывают с помощью изотонического (подвздошная кишка) или изометрического (мочевой пузырь и трахея) датчика. Частоту сокращений спонтанно бьющегося правого предсердия определяют исходя из изометрически записанных сокращений.

Кривые, соответствующие дозам ацетилхолина (подвздошная кишка) или карбахола (трахея, мочевой пузырь и правое предсердие), определяют на основании 1-5-минутного контакта агониста для каждой дозы до получения максимальной реакции. Ванну для органов осушают и вновь наполняют физиологическим солевым раствором, содержащим наименьшую лозу тест-соединения. Тест-соединению дают возможность уравновеситься с тканями в течение 20 минут и повторяют кривую, соответствующую дозе агониста, до получения максимальной реакции. Ванну для органов осушают и вновь наполняют физиологическим солевым раствором, содержащим вторую концентрацию тест-соединения, и повторяют вышеописанную процедуру. Обычно на каждой ткани определяют 4 концентрации тест-соединения.

Определяют концентрацию тест-соединения, вызывающую удвоение концентрации агониста, для получения первоначальной реакции (величина pA₂ - Arunlakshana and Schild. (1959), Brit. J. Pharmacol., 14, 48-58). Используя вышеописанные аналитические приборы, определяют селективность ткани по отношению к антагонистам мускаринового рецептора.

Активность против сужения бронхов, а также сокращения кишечника или мочевого пузыря, вызванных агонистом, по сравнению с изменениями частоты сердечных сокращений определяют с использованием собаки под наркозом. Пероральную активность устанавливают с использованием собаки, находящейся в сознании, определяя действие соединения на, например, частоту сердечных сокращений, диаметр зрачка и перистальтику кишечника.

Аффинность соединения к другим холинергическим сайтам определяют с использованием мыши после внутривенного или внутрибрюшинного введения. Таким образом определяют дозу, вызывающую удвоение размера зрачка, а также дозу, ингибирующую слюноотделение и тремор на 50% в ответ на внутривенный оксотреморин.

Пероральные дозировки соединений, вводимых человеку с целью лечения или профилактики заболеваний, связанных с изменением подвижности и/или тонусом гладкой мускулатуры, таких как синдром раздраженной толстой кишки, дивертикулит, недержание мочи, пищеводная ахалазия и хроническая обструкция дыхательных путей, обычно составляют от 3,5 до 350 мг в сутки для пациента среднего возраста (70 кг). Таким образом, для обычного взрослого пациента индивидуальные таблетки или капсулы обычно содержат от 1 до 250 мг активного соединения в подходящем, фармацевтически приемлемом наполнителе или носителе для разового или многократного введения (один или несколько раз в сутки). По необходимости, дозировки для внутривенного введения обычно составляют от 0,35 до 35 мг на одну дозу. На практике врач определяет необходимую дозировку, наиболее подходящую каждому отдельному пациенту, которая варьируется в зависимости от возраста, веса и реакции данного пациента. Вышеуказанные дозировки предназначены для средних случаев, однако, безусловно, могут быть отдельные случаи, требующие более высокой или низкой дозировки, которые также входят в объем данного изобретения.

Людям соединения формулы (I) могут быть введены в чистом виде, однако обычно их вводят в смеси с фармацевтическим носителем, выбранным с учетом предлагаемого способа введения и обычной фармацевтической практики. Например, они могут быть введены перорально в виде таблеток, содержащих такие наполнители, как крахмал или лактоза, в виде капсул или яйцеклеток в чистом виде или в смеси с наполнителями, либо в виде эликсиров либо суспензий, содержащих корригенты или красители. Они могут быть введены с помощью инъекции парентерально, например внутривенно, внутримышечно или подкожно. В случае парентерального введения лучше всего использовать их в виде стерильного водного раствора, который может содержать другие вещества, например соли или глюкозу, для обеспечения изотоничности раствора с кровью.

Следующий аспект данного изобретения предусматривает фармацевтическую композицию, включающую соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

Данное изобретение также включает использование соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного препарата, в частности, для лечения недержания мочи или синдрома раздраженной толстой кишки.

Далее данное изобретение включает использование соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного препарата, используемого при лечении заболеваний, связанных с изменением подвижности и/или тонусом гладкой мускулатуры, таких как синдром раздраженной толстой кишки, дивертикулит, недержание мочи, пищеводная ахалазия и хроническая обструкция дыхательных путей.

Далее данное изобретение включает все новые промежуточные соединения, приводимые в данном описании.

Синтез соединений формулы (I) и некоторых промежуточных соединений проиллюстрирован в нижеследующих Примерах и Препаратах, соответственно.

Чистота соединений определялась обычным способом при помощи тонкослойной хроматографии с использованием пластинок Merck Kieselgei 60 F₂₅₄. Спектры ¹H ядерного магнитного резонанса (nmr) записывались с использованием спектрометров Bruker AC-300 и Varian Unity 300 и во всех случаях соответствовали предлагаемым структурам. Химические сдвиги приводятся в частях на миллион () вниз по полю от тетраметилсилана с использованием обычных стандартных сокращений для обозначения основных пиков, например синглет (s), дублет (d), дублет дублетов (dd), триплет (t), квартет (q), мультиплет (m) и широкий (b). LRMS означает масс-спектр низкого разрешения. Комнатная температура означает 20-25^oC.

ПРЕПАРАТ 1
1-Ацетилпиперидин-4-карбоновая кислота

Пиперидин-4-карбоновую кислоту (208 г, 1,63 мол.) растворяют в уксусном ангидриде и полученный раствор нагревают при дефлегмации в атмосфере азота в течение 48 часов. Содержимому колбы дают возможность охладиться, а затем концентрируют при пониженном давлении, получая бледно-желтое масло, застывающее через некоторое время. После рекристаллизации из пропан-2-ола получают целевое соединение в виде твердого беловатого вещества (160 г, 0,94 мол. , 58%), т.пл. 164-166^oC (IPA-этилацетат), _н (300 МГц, COCl₃) 1,7 (2H, m), 2,0 (2H, m), 2,2 (3H, s), 2,6 (1H, m), 2,85 (1H, m), 3,2 (1H, m), 3,8 (1H, m), и 4,4 (1H, m).

ПРЕПАРАТ 2
1-Ацетилпиперидин-4- (2-оксо-2-фенилэтил) карбоксамид

Карбонилдиимидазол (GDI) (212,0 г, 1,31 мол.) добавляют порциями в перемешиваемую суспензию 1-ацетилпиперидин-4-карбоновой кислоты (200,0 г, 1,17 мол. ) в сухом дихлорметане в атмосфере азота при комнатной температуре (следует обращать внимание на выделение CO₂). Полученный раствор затем перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 2 часов. Добавляют -аминоацетофенон гидрохлорид (210 г, 1,22 мол.), а затем триэтиламин (170 см³, 1,22 мол.), вызывая небольшую экзотермическую реакцию. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере азота. Содержимое колбы затем промывают водной соляной кислотой (2 л, 2М) и деионизируют водой (2 х 1 л), высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая целевое соединение в виде твердого оранжевого вещества (300 г, 1,04 мол., 79%). Rf 0,15 (95:5 CH₂Cl₂:MeOH), т.пл. 161-162^oC, _н (300 МГц, CDCl₃) 1,7 (2H, m), 1,9 (2H, m), 2,1 (3H, s), 2,5 (1H, m), 2,7 (1H, t), 3,1 (1H, t), 3,9 (1H, d), 4,6 (1H, d), 4,8 (2H, d), 6,6 (1H, s), 7,5 (2H, m), 7,6 (1H, т), и 7,9 (2H, d).

ПРЕПАРАТ 3
3-Бензоил-5- {4- (1-ацетилпиперидинил)}-1,2,4-оксадиазол

1-Ацетилпиперидин-4-(2-оксо-2-фенилэтил) карбоксамид 294 г, 1,02 мол.) растворяют в ледяной уксусной кислоте (1,5 л) при осторожном нагревании. Затем по каплям в течение 2 часов добавляют раствор нитрита натрия (100 г) в деионизированной воде (120 см²) при осторожном охлаждении на водно-ледяной бане. Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 144 часов, продолжая добавлять нитрит натрия (100 г) и деионизированную воду (120 см³) каждые 48 часов. Содержимое колбы затем продувают азотом и концентрируют при пониженном давлении, получая твердый остаток, который растворяют в дихлорметане (2,5 л) и последовательно промывают деионизированной водой (500 см), водным гидроксидом натрия (200 см³, 10% вес. /об. ) и деионизированной водой (500 см³). Полученную органическую фракцию высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая целевое соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (231 г, 0,77 мол. , 77%), Rf 0,26 (95:5 CH₂Cl₂:MeOH), т.пл. 97- 100^oC, _н (300 МГц CDCl₃) 1,9 (2H, m), 2,1 (3H, s), 2,2 (2H, m), 2,9 (1H, t), 3,3 (2H, m), 3,9 (1H, d), 4,5 (1H, d), 7,5 (2H, t), 7,6 (1H, t), и 8,2 (2H, d); m/z (LRMS) 322 (MNa⁺), 317 (MNH₄⁺) и 300 (MH⁺).

ПРЕПАРАТ 4
3-Бензоил-5-(4-пиперидинил) -1,2,4-оксадиазол гидрохлорид

3-Бензоил-5-{4-(1-ацетилпиперидинил)}-1,2,4-оксидиазол (230 г, 0,77 мол. ) растворяют в метаноле, насыщенном HCl (2,5 л) и нагревают при дефлегмации в течение 24 часов. Затем содержимому колбы дают возможность охладиться и добавляют концентрированную соляную кислоту (10 см³). Реакционную смесь затем нагревают при дефлегмации еще в течение 20 часов, после чего TCX не показывает остатков исходных материалов. Содержимое колбы затем охлаждают в бане со льдом и ацетоном, получая твердое белое вещество, которое фильтруют и промывают этилацетатом для получения целевого соединения (175 г, 0,58 мол. , 75%), т.пл. 224-227^oC, _н (300 МГц; CDCl₂) 2,1 (2H, m), 2,3 (2H, m), 3,1 (2H, m), (3,3 2H, m), 3,6 (1H, m), 7,6 (2H, m), 7,8 (1H, m), и 9,1 (1H, s); m/z (LRMS) 258 (MH⁺).

ПРЕПАРАТ 5
3-Бензоил-5-4-(1-бензилпиперидинил)-1,2,4-оксадиазол

Бензил бромид (67 см³, 0,56 мол.) добавляют к смеси 3-бензоил-5-(4-пиперидинил)-1,2,4-оксадиазол гидрохлорида (165 г, 0,56 мол) и твердого карбоната калия (194 г, 1,40 мол.) в бутан-2-оне (1,6 л). Затем содержимое колбы перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 48 часов. Затем добавляют деионизированную воду (1,3 л) и смесь энергично перемешивают в течение 1 часа. Органический слой собирают, а оставшуюся водную фракцию экстрагируют этилацетатом (500 см³). Затем объединенные органические фракции высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют, получая бледно-желтое масло. Элюируя флэш-хроматографией (1 кг двуокиси кремния "Kieselgel 60") с использованием 8% метанола в дихлорметане, получают бесцветное масло, которое подвергают азеотропии толуолом для получения целевого соединения в виде твердого белого вещества (177 г, 0,51 мол., 91%,) Rf 0,6 (95:5 CH₂Cl₂: MeOH), т.пл. 67-69^oC, _н (300 МГц, CDCl₃) 2,1 (6H, m), 2,9 (2H, d), 3,1 (1H, m), 3,6 (2H, s), 7,3 (5H, m), 7,5 (2H, t), 7,7 (1H t), и 8,3 (2H, d); m/z (LMRS) 348 (MH⁺).

ПРЕПАРАТ 6
2-трет-Бутилдиметилсилоксифенилацетонитрил

Манделонитрил (50 г, 0,38 мол.) и имидазол (64 г, 0,94 мол.) растворяют в диметилформамиде (100 см³) и полученный раствор охлаждают в водно-ледяной бане. Затем в течение 20 минут по порциям добавляют трет-бутилдиметилсилил хлорид (68 г, 0,45 мол.). Содержимое колбы нагревают до 35^oC и перемешивают при этой температуре в течение 18 часов. Затем реакционную смесь охлаждают и разделяют между этилацетатом (3 х 100 см³) и деионизированной водой (100 см³). Объединенные органические фракции затем промывают рассолом (100 см³), высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, получая сырой продукт в виде желтого масла. Элюируя флэш-хроматографией (600 г двуокиси кремния "Kieselgel 60" с использованием 20% дихлорметана в пентане, получают целевое соединение в виде масла (77 г, 0,31 мол. , 82%), _н (300 МГц, COCl₃) 0,1 (3H, s), 0,2 (3H, s), 1,0 (9H, s), 5,5 (1H, s), и 7,4 (5H, m).

ПРЕПАРАТ 7
-трет-Бутилдиметилсилоксибензиламидоксим

Твердый карбонат калия (54 г, 0,39 мол.) добавляют к смеси 2-трет-бутилдиметилсилоксифенилацетонитрила (45 г, 0,18 мол.) и гидроксиламина гидрохлорида (25 г, 0,36 мол.) в этаноле (450 см³) и полученную смесь нагревают при дефлегмации в атмосфере азота в течение 2 часов. Затем содержимое колбы охлаждают и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток разделяют между дихлорметаном (3 х 150 см³) и деионизированной водой (100 см³). Затем объединенные органические фракции промывают рассолом (100 см³), высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, получая целевое соединение в виде твердого желтого вещества (53,2 г, 0,18 мол., 100%). _н (300 МГц, CDCl₃) 0,1 (3H, s), 0,2 (3H, s), 1,0 (9H, s), 4,8 (2H, bs), 5,3 (1H, bs), 7,3 (3H, m) и 7,5 (2H, m).

ПРЕПАРАТ 8
3-(-трет-Бутилдиметилсилоксибензил)-5-{ 4-(1- бензилпиперидинил)} -1,2,4-оксадиазол

-трет-Бутилдиметилсилоксибензиламидоксим (53,2 г, 0,18 мол.) растворяют в тетрагидрофуране (400 см³) и добавляют 10 г измельченных и просеянных через сито Полученную смесь нагревают при дефлегмации в атмосфере азота в течение 15 минут, а затем охлаждают в ледяной бане. По порциям добавляют гидрид натрия (8,0 г, 60% дисперсия, 0,2 мол.) и содержимому колбы дают возможность медленно нагреться до комнатной температуры так, чтобы контролировать шипучесть. Когда выделение водорода прекратится, по каплям добавляют раствор этил N-бензилпиперидин-4-карбоксилата (45 г, 0,18 мол.) в тетрагидрофуране (125 см³). Содержимое колбы перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, а затем нагревают при дефлегмации в атмосфере азота в течение 1,5 часов. После охлаждения реакционную смесь разделяют между этилацетатом (2 х 200 см³) и деионизированной водой (200 см³). Затем объединенные органические фракции промывают рассолом (100 см³), высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, получая целевое соединение в виде желтовато-коричневого масла (62 г, 0,13 мол. , 72%), _н (300 МГц, CDCl₁) 0,1 (3H, s), 0,2 (3H, s), 1,0 (9H, s), 2,0 (6H, m), 2,9 (3H, m), 3,5 (2H, s), 6,0 (1H, s), 7,3 (8H, m) и 7,5 (2H, m).

ПРЕПАРАТ 9
3- (-гидроксибензил) -5-{4-(1-бензилпиперидинил)}-1,2,4-оксадиазол

Тетрабутил аммоний фторид (237 cм³, 1М в тетрагидрофуране) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору 3- (-трет-бутилдемитилсилоксибензил) -5-{ 4-(1- бензилпиперидинил)} -1,2,4-оксадиазола (62 г, 0,13 мол.) в тетрагидрофуране (200 см³) при 0^oC. Затем полученному раствору дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают еще 30 минут. Содержимое колбы разделяют между этилацетатом (3 х 200 см³) и деионизированной водой (200 см³), а объединенные органические фракции промывают рассолом (100 см³), высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, получая целевое соединение в виде твердого желтого вещества (45,0 г) (Найдено С, 70,5; H, 6,5; N 11,8. C₂₁H₂₃N₃O₂. 1/2 H₂O требует С,70,4; H, 6,8; N 11,7%; _н (300 МГц; CDCl₃) 2,0 (6H, m), 2,9 (4H, m), 3,5 (2H, s), 5,9 (1H, d), и 7,3 (10H, m); m/z (LRMS) 350(MH⁺).

ПРЕПАРАТ 10
3-Бензоил-5-4-(1-бензилпиперидинил)-1,2,4-оксадиазол

Двуокись марганца (206 г, 2,37 мол.) добавляют по порциям к механически перемешиваемому раствору 3- (-гидроксибензил) -5-{4-(1-бензилпиперидинил)}- 1,2,4-оксидиазола (45,0 г, 0,19 мол.) в сухом тетрагидрофуране (300 см³) при комнатной температуре на протяжении 2 часов. Полученную смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 45 минут, фильтруют через прокладку "Arbocel" и концентрируют при пониженном давлении, получая твердое клейкое вещество. Этот остаток вновь растворяют в минимальном количестве горячего диизопропилового эфира, полученный раствор фильтруют, а затем охлаждают в водно-ледяной бане для получения целевого соединения в виде бежевого кристаллического твердого вещества (26 г, 75 ммол., 58%). Этот материал во всех отношениях идентичен материалу, полученному в соответствии с Препаратом 5.

ПРЕПАРАТ 11
3-(1,1-Дифенил-1-гидроксиметил)-5-(4-пиперидинил)-1,2,4- оксадиазол

-Хлорэтилхлорформат (0,27 см³, 2,5 ммол.) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору 3-(1,1-дифенил-1-гидроксиметил) -5-{4-(1-бензилпиперидинил)} -1,2,4-оксадиазола (1,00 г, 2,30 ммол.) в сухом дихлорметане (10 см³) при 0^oC в атмосфере азота. Полученный раствор перемешивают при 0^oC в течение 40 минут, а затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в метаноле (20 см³) и нагревают при дефлегмации в течение 40 минут. Затем содержимое колбы охлаждают, концентрируют при пониженном давлении и разделяют между дихлорметаном (100 см³) и насыщенным водным бикарбонатом натрия (50 см³). Органическую фракцию высушивают над безводным сульфатом натрия, а затем концентрируют при пониженном давлении. Элюируя флэш- хроматографией (25 г двуокиси кремния "Kieselgel 60") с использованием 5-15% метанола в дихлорметане, получают целевое соединение в виде белой пены (0,68 г, 2,0 ммол., 80%), Rf 0,05 (90:10 CH₂Cl₂:MeOH), _н (300 МГц, CDCl₃) 1,9 (2H, m), 2,2 (2H, m), 2,8 (2H, t), 3,1 (1H, m), 3,3 (2H, m), 4,2 (1H, b), и 7,4 (10H, m); m/z (LRMS) 336 (MH⁺).

ПРЕПАРАТ 12
3-(1-Циклобутил-1-фенил-1-гидроксиметил)-5-(4-пиперидинил)-1,2,4- оксадиазол

_Хлорэтилхлорформат (3,30 г, 23,0 ммол.) по каплям добавляют к перемешиваемому раствору 3-(1-циклобутил-1-фенил-1- гидроксиметил)-5-{ 4-(1-бензилпиперидинил)} -1,2,4-оксадиазола (8,52 г, 21,0 ммол.) в сухом толуоле (100 см³). Затем полученный раствор нагревают при дефлегмации в атмосфере азота в течение 90 минут. Содержимому колбы дают возможность охладиться, и реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в метаноле (50 см³) и нагревают при дефлегмации в течение 40 минут. Затем содержимое колбы охлаждают, концентрируют при пониженном давлении и разделяют между дихлорметаном (100 см²) и насыщенным водным бикарбонатом натрия (50 см³). Органическую фракцию высушивают над безводным сульфатом натрия, а затем концентрируют при пониженном давлении. Элюируя флэш-хроматографией (25 г двуокиси кремния "Kieselgel 60") с использованием 5-15% метанола в дихлорметане, получают целевое соединение в виде белой пены (1,63 г, 5,2 ммол., 23%), _н (300 МГц, CDCl₃) 1,7 (6H, m), 2,0 (4H, m), 2,7 (4H, m), 3,1 (1H, m), 3,2 (2H, m), 3,3 (1H, m), 7,3 (3H, m), и 7,5 (2H, d); m/z (LRMS) 315 (MH⁺).

ПРИМЕР 1
3-(1,1-Дифенил-1-гидроксиметил)-5-4-(1-бензилпиперидинил)- 1,2,4-оксадиазол

Фениллитий (5,0 см³, 1,8М в циклогексане, 9,0 ммол.) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору 3-бензоил-5-{4-(1- бензилпиперидинил)}-1,2,4-оксалиазола (3,0 г, 8,6 ммол.) в сухом тетрагидрофуране (40 см³) при -78^oC в атмосфере азота. Затем полученному раствору дают возможность нагреться до комнатной температуры в течение двух часов и разделяют между этилацетатом (3 х 50 см³) и рассолом (20 см³). Объединенные органические фракции высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Элюируя флэш-хроматографией (30 г двуокиси кремния "Kieselgel 60") с использованием 35% этилацетата в гексане, получают целевое соединение (2,9 г, 6,8 ммол. , 76%) Rf 0,8 (этилацетат), (Найдено С, 75,45, H, 6,4, N, 9,8. C₂₇H₂₇N₃O₂. 1/2 H₂O требует С, 75,4, H, 6,45, N, 9,8%); _н (300 МГц, CDCl₃) 2,0 (6H, m), 2,9 (2H, m), 3,5 (2H, s), 3,7 (1H, s) и 7,3 (15H, m); m/z (LRMS) 426 (MH⁺).

ПРИМЕР 2
3-(1-nБутил-1-фенил-1-гидроксиметил)-5-4-(1-бензилпиперидинил) -1,2,4-оксадиазол

Целевое соединение получают способом, описанным в Примере 1, однако используя для получения целевого соединения бутиллитий (2,5М в гексане, 1,1 мол. экв. ) вместо фениллития (Найдено С, 73,5, H, 7,8, N, 10,0. C₂₅H₃₁N₃O₂ требует С, 74,0, H, 7,7, 10,4%); _н (300 МГц, CDCl₃) 0,8 (3H, m), 1,3 (4H, m), 2,1 (8H, m), 2,9 (3H, m), 3,2 (1H, s), 3,5 (2H, m), 7,3 (8H, m), и 7,5 (2H, d); m/z (LRMS) 406 (MH⁺).

ПРИМЕР 3
3-{ 1-(2-Тиенил)-4-фенил-1-гидроксиметил}-5-{4-(1- бензилпиперидинил)}-1,2,4-оксадиазол

n-Бутиллитий (1,3 см³, 2,5М в гексане, 3,25 ммол.) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору тиофена (0,3 см³, 3,0 ммол.) в сухом тетрагидрофуране (30 см³) в атмосфере азота при -78^oC и полученный раствор перемешивают при -78^oC в течение 10 минут для получения 2-тиениллития. Затем одной порцией добавляют раствор 3-бензоил-5-{4-(1-бензилпиперидинил)}-1,2,4-оксадиазола (1,0 г, 2,9 ммол.) в сухом тетрагидрофуране (10 см³) и полученную смесь перемешивают при -78^oC в течение часа. Охлаждающую баню удаляют и содержимому колбы дают возможность нагреться до комнатной температуры в течение часа. Затем реакционную смесь разделяют между этилацетатом (3 х 50 см³) и рассолом (20 см³). Объединенные органические фракции высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Элюируя флэш-хроматографией (30 г двуокиси кремния "Kieselgel 60") с использованием 40% этилацетата в гексане, получают целевое соединение (0,83 г, 1,9 ммол., 66%) (Найдено С, 68,6, H, 5,9, N, 9,5. C₂₅H₂₅N₃O₂S. 1/4 H₂O требует С, 68,9, H, 5,9, N, 9,6%); _н (300 МГц, CDCls) 2,1 (6H, m), 2,9 (3H, m), 3,5 (2H, s), 3,95 (IH, s), 6,9 (2H, m), 7,3 (9H, m), и 7,5 (2H, m); m/z (LRMS) 432 (MH⁺).

ПРИМЕРЫ 4-9
Соединения из примеров 4-9 (см. в конце описания), имеющие указанную общую формулу, получают реакцией 3-бензоил-5-4- (1-бензилпиперидинил)-1,2,4-оксадиазола с соответствующим соединением органолития, используя способ, описанный в Примере 3.

ПРИМЕР 10
3-(1-Циклобутил-1-фенил-1-гидроксиметил)-50{ 4- (1-бензилпиперидинил)}-1,2,4-оксадиазол

Циклобутилбромид (21,7 см³, 0,23 мол.) по каплям добавляют к суспензии подвергаемого вращению магния (5,7 г, 0,23 мол.) в сухом диэтиловом эфире (50 см³) с такой скоростью, чтобы поддерживать дефлегмацию. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, а затем по каплям добавляют к перемешиваемому раствору 3-бензоил-5-{4-(1- бензилпиперидинил)} -1,2,4-оксадиазола (40,0 г, 0,115 мол. ) в диэтиловом эфире (400 см³) и тетрагидрофуране (100 см³) при -10^oC в атмосфере азота. Полученной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры в течение 2 часов. Затем содержимое колбы охлаждают и осторожно добавляют насыщенный водный хлорид аммония (30 см³). Потом добавляют деионизированную воду (500 см³) и смесь экстрагируют этилацетатом (3 х 200 см³). Объединенные органические фракции затем высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Элюируя флэш-хроматографией (500 г двуокиси кремния "Kieselgel 60") с использованием 40-70% этилацетата в пентане, получают целевое соединение (31,5 г, 0,78 мол., 68%) (Найдено С, 73,0, H, 7,4, N, 10,1. C₂₅H₂₉N₃O₂. 1/4 H₂O требует С, 73,5, H, 7,3, N, 10,3%); _н (300 МГц, CDCl₃) 1,9 (12H, m), 2,9 (3H, m), 3,2 (1H, s), 3,3 (1H, m), 3,5 (2H, s), 7,3 (8H, m) и 7,5 (2H, d); m/z (LRMS) 403 (MH⁺).

Элюируя ЖХВР (колонка "Chiralpak AD" 2,5 x 25 см) с использованием 20% изопропанола, 0,06% трифторуксусной кислоты, 0,03% диэтиламина в гексане со скоростью 7 см³/мин, получают (-)-3-(1-циклобутил-1-фенил-1-гидроксиметил-5-{ 4-(1- бензилпиперидинил)}-1,2,4-оксадиазол, []_D-48 с 0,1, дихлорметан; и (+)-3-(1-циклобутил-1-фенил-1-гидроксиметил)-5-(4- (1-бензилпиперидинил)-1,2,4-оксадиазол, []_D-51, с 0,1, дихлорметан (Найдено С 74,3, H, 7,2, N, 10,4. С₂₅H₂₉N₃O₂ требует С, 74,4, H, 7,2, N,10,4%).

ПРИМЕРЫ 11-15
Соединения из примеров 11-15 (см. в конце описания), имеющие нижеуказанную общую формулу, получают реакцией 3-бензоил-5-4-(1-бензилпиперидинил)-1,2,4-оксадиазола с соответствующим реактивом Гриньяра, используя способ, описанный в Примере 10.

ПРИМЕР 16
3-(1,1-Дифенил-1-гидроксиметил)-5-[4-{1-(4- фторфенилметил)-пиперидинил} ]-1,2,4-оксадиазол

Твердый бикарбонат натрия (0,20 г) добавляют к перемешиваемому раствору 3-(1,1-Дифенил-1-гидроксиметил)-5-(4-пиперидинил)-1,2,4-оксадиазола (0,20 г, 0,6 ммол. ) и 4- фторфенилметил хлорида (0,075 см³ 0,6 ммол.) в сухом диметилформамиде (1 см³). Полученную смесь перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 24 часов, а затем разделяют между этилацетатом (3 х 20 см³) и насыщенным водным карбонатам натрия (20 см³). Потом объединенные органические фракции высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Элюируя флэш-хроматографией (40 г двуокиси кремния "Kieselgel 60") с использованием 30-50% этилацетата в гексане, получают целевое соединение (0,07 г, 0,16 ммол., 26%) (Найдено С, 72,6, H, 5,95, N, 9,4. C₂₇H₂₆N₃O₂F требует С, 73,1, H, 5,9, N, 9,5%); _н (300 МГц, CDCl₃) 2,1 (6H, т), 2,9 (3H, т), 3,5 (2H, s), 3,75 (1H, s), 6,95 (2H, d.) и 7,4 (12H, т); m/z (LRMS) 444 (MH⁺).

ПРИМЕРЫ 17 и 18
Соединения из примеров 17 и 18 (см. в конце описания), имеющие нижеуказанную общую формулу, получают реакцией 3- (1,1-дифенил-1-гидроксиметил)-5-(4-пиперидинил)-1,2,4-оксадиазола с соответствующим галоидалкилом, используя способ, описанный в Примере 16.

ПРИМЕР 19
3-(1-Циклобутил-1-фенил-1-гидроксиметил)-5- [4-{ 1-(4-метоксибензил)пиперидинил}]-1,2,4-оксадиазол

Уксусную кислоту (0,04 г, 0,6 ммол.) добавляют к перемешиваемому раствору 3-(1-циклобутил-1-фенил-1-гидроксиметил)-5- (4-пиперидинил)-1,5,4-оксадиазола (0,16 г, 0,5 ммол.) в сухом тетрагидрофуране (15 см³) при комнатной температуре в атмосфере азота. Затем добавляют 4-метоксибензальдегид (0,082 г, 0,6 ммол.) и натрий триацетоксиборгидрид (0,212 г, 1,0 ммол.) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 6 часов. Потом содержимое колбы разделяют между дихлорметаном (100 см³) и насыщенным водным бикарбонатом натрия. Органическую фракцию собирают, высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая коричневое масло. Элюируя флэш-хроматографией (двуокись кремния "Kieselgel 60") с использованием 30-50%, этилацетата в гексане, получают целевое соединение (0,125 г, 0,28 ммол., 56%) (Найдено С, 71,1, H 7,25, N, 8,6. C₂₅H₃₁N₃O₃. 1/3 H₂O требует С, 71,7, H, 7,2, N, 9,6%); _н (300 МГц, CDCl₃) 1,6-2,2 (12H, m), 3,2 (1H, s), 3,3 (1H, t), 3,4 (2H, s), 3,8 (3H,.S), 6,95 (3H, m), 7,3 (4H, m), и 7,5 (2H, m); m/z (LRMS) 434 (MH⁺).

ПРИМЕРЫ 20-25
Соединения из примеров 20-25 (см. в конце описания), имеющие нижеуказанную общую формулу, получают реакцией 3-(1-циклобутил-1-фенил-1-гидроксиметил)-5- (4-пиперидинил)-1,2,4-оксадиазола с соответствующим альдегидом, используя способ, описанный в Примере 19.

ПРИМЕР 26
3-(1-Циклобутил-1-фенил-1-гидроксиметил)-5- [4-{1-(2-феноксиэтил)пиперидинил}]-1,2,4-оксадиазол

2-Феноксибромэтан (0,10 г, 0,5 ммол.) добавляют к раствору 3- (1-циклобутил-1-фенил-1-гидроксиметил)-5-(4-пиперидинил)- 1,2,4-оксадиазола (0,16 г, 0,5 ммол. ) в сухом тетрагидрофуране при температуре окружающей среды в атмосфере азота. Затем добавляют этилдиизопропиламин (0,13 г, 1,0 ммол.) и полученный раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 7 дней. Потом содержимое колбы разделяют между этилацетатом (3 х 30 см³) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 см³). Затем объединенные органические экстракты высушивают и концентрируют при пониженном давлении. Элюируя флэш-хроматографией (двуокись кремния ("Kieselgel 60") с использованием 3% метанола в дихлорметане, получают целевое соединение (0,022 г, 0,05 ммол., 10%) _н (300 МГц, CDCl₃) 1,6-2,2 (10H, m), 2,3 (2H, t), 2,8 (2H, t), 2,9 (1H, m), 3,0 (2H, m), 3,2 (1H, s), 3,3 (1H, q), 4,1 (2H, t), 6,9 (3H, m), 7,3 (5H, m), и 7,5 (2H, m); m/z (LRMS) 434 (MH⁺).

ПРИМЕР 27
3-(1-Циклобутил-1-фенил-1-гидроксиметил)-5-[4-{1- (-метил-бензил) - пиперидинил}]-1,2,4-оксадиазол

Вышеуказанное соединение получают реакцией 3-(1-циклобутил-1- фенил-1-гидроксиметил)-5-(4-пиперилинил)-1,2,4-оксадиазола с -метилбензилбромидом, используя способ, описанный в Примере 26.

(Найдено С, 73,8, H, 7,4, N 9,6. C₂₆H₃₁N₃O₂. 1/3 H₂O требует С, 73,8, H, 7,5; N, 9,9%); _н (300 МГц, CDCl₃) 1,3 (3H, s), 1,6-2,2 (12H, m), 2,8 (2H, m), 3,0 (1H, m), 3,2 (1H, s), 3,3 (1H, t), 3,5 (1H, m), 7,2 (8H, m) и 7,5 (2H, m); m/z (LRMS) 419 (MH⁺).

Показатели активности мускариновых антагонистов см. в табл.1.

Представленные в табл. 1 данные показывают, что заявленные соединения являются полезными при лечении недержания мочи и других заболеваний, например синдрома раздраженного кишечника, требующих лечения антагонистом мускаринового рецептора.

Формула изобретения

1. Производные окса- или тиадиазола общей формулы I

где R¹ представляет собой C₁-C₆алкил, гало-(C₁-C₆алкил), C₃-C₇циклоалкил, C₂-C₆алкинил, гидрокси-(C₂-C₆алкинил), фенил, нафтил, гетероарил, выбранный из группы, включающей тиенил, пиридил, тиазолил, бензотиазолил;
R² - H или C₁-C₄алкил;
R³ - нафтил или фенил, возможно замещенный одним или двумя C₁-C₄алкилом, галогеном, C₁-C₄алкоксилом, гидроксилом, гетероарил, выбранный из группы, включающей тиенил, 2,3-дигидробензофуранил, C₄-C₇циклоалкил;
X - кислород;
Y - прямая связь, -CH₂- или -CH₂O-,
или их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п. 1, в котором R³ выбирают из фенила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из ₁-C₄алкила, C₁-C₄алкоксила, гидроксила или галогена.

3. Соединение по п.2, в котором R³ представляет собой фенил, фторфенил, дихлорфенил, гидроксифенил, метоксифенил или нафтил.

4. Соединение по любому из предшествующих пунктов, в котором R¹ представляет собой C₁-C₆алкил, пентафторэтил, C₄-C₆циклоалкил, этинил, -CC-CH₂OH, -CC-(CH₂)₄-OH; фенильную группу.

5. Соединение по любому из предшествующих пунктов, в которых R² представляет собой H или CH₃.

6. Соединение по любому из предшествующих пунктов, в которых Y представляет собой прямую связь или -CH₂O-.

7. Соединение по п.1, представляющее собой 3-(1-циклобутил-1-фенил-1-гидроксиметил)-5-[4-(1-бензилпиперидинил)] -1,2,4-оксадиазол или (+)-3-(1-циклобутил-1-фенил-1-гидроксиметил)-5-[4-(1-бензилпиперидинил)]-1,2,4-оксадиазол.

8. Фармацевтическая композиция, проявляющая свойства антагониста мускаринового рецептора, отличающаяся тем, что она включает соединения формулы I или его фармацевтически приемлемую соль по любому из предшествующих пунктов и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.

9. Соединение формулы II

где X, Y, R² и R³ имеют значения, указанные в п.1.

10. Способ получения соединения формулы I по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли, отличающийся тем, что включает реакцию соединения формулы II по п. 9 с реактивом Гриньяра, литийорганическим или церийорганическим соединением формулы
R¹MgHal, R¹Li или R¹CeCl₂,
где Hal - Cl или Br, а R¹ имеет значения, указанные в п.1,
в органическом растворителе, при этом указанный способ также необязательно включает превращение продукта формулы I в фармацевтически приемлемую соль.

11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что используют реагент формулы R¹MgBr или R¹Li, при этом R¹ имеет значения, указанные в п.10.

12. Способ получения соединения формулы I по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли, отличающийся тем, что включает реакцию соединения формулы III или его основной соли

где R¹ и X имеют значения, указанные в п.1,
либо (a) с соединением формулы IV
Q-CH(R²)-Y-R³,
где Q - отщепляемая группа;
R², R³ и Y имеют значения, указанные в п.1;
либо (b) с альдегидом или кетоном формулы V

где R², R³ и Y имеют значения, указанные в п.1,
в присутствии восстановителя и в органическом растворителе, при этом указанный способ также необязательно включает превращение продукта формулы I в фармацевтически приемлемую соль.

13. Способ по п.12, отличающийся тем, что отщепляемая группа Q представляет собой тозилокси, мезилокси, трифторметансульфонилокси, Cl или Br, в котором восстановитель представляет собой триацетоксиборгидрид или цианоборгидрид натрия.

14. Способ по п.12 или 13, отличающийся тем, что в (a) используют свободное основание соединения III и реакцию проводят в присутствии акцептора кислоты.

15. Способ по п.14, отличающийся тем, что акцептор кислоты представляет собой бикарбонат натрия или этилдиизопропиламин.

16. Способ по любому из пп.10 - 15, отличающийся тем, что получают соединения по любому из пп.2 - 7.

17. Способ по п.12 для получения соединения 3-(1-циклобутил-1-фенил-1-гидроксиметил)-5[4-(1-бензилпиперидинил)] -1,2,4-оксадиазола, отличающийся тем, что бромид циклобутилмагния реагирует с 3-бензоил-5-[4-(1-бензилпиперидинил)]-1,2,4-оксадиазолом, необязательно с последующим разделением указанного соединения на его (+) и (-) энантиомеры.

18. Способ по п.17, отличающийся тем, что разделение осуществляют с помощью ЖХВР.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5