Способ получения аминокислот, содержащих 3-азабицикло(3.3.1) нонановый фрагмент
Авторы патента:
Изобретение относится к новому способу получения аминокислот, содержащих 3-азабицикло[3.3.1] нонановый фрагмент. Описывается способ получения аминокислот, содержащих 3-азабицикло[3.3.1]нонановый фрагмент общей формулы (I): где R1=СН3, R2=Н, R3=CH2COOH (а); R1=Cl, R2=H, R3=CH2COOH (б); R1=Br, R2= Н, R3= CH2COOH (в); R1=OСН3, R2=Н, R3=CH2COOH (г); R1=Н, R2=OCH3, R3= CH2COOH (д); R1=Н, R2=COOН, R3=CH2COOH (е); R1=Н, R2=COOCН3, R3=CH2COOH (ж); R1= Н, R2= CONН2, R3=CH2COOH (з); R1=Н, R2=CON(C2Н5)2, R3=CH2COOH (и); R1= Н, 
R3=CH2COOH (к); R1=Н, 
R3=CH2COOH (л); R1=Н, R2=Н, R3=CH2CH2COOH (м); R1=Н, R2=Н, R3= CH(COOH)CH2COOH (н); R1= Н, R2=Н, R3=CH(COOH)CH2CONH2 (о); R1=Н, R2=Н, R3= CH(COOH)CH2CH2COOH (п), состоящий в том, что исходные 1-R1-2,4- и I-R2-3,5-динитробензолы восстанавливают с помощью КВН4 до соответствующих дикалиевых солей 3,5-бис(аци-нитро)циклогексена-1 с последующей конденсацией по реакции Манниха с формальдегидом и аминокислотами при рН 6. Полифункциональность полученных соединений открывает возможности широкой химической модификации заместителей и функциональных групп в них с целью улучшения их свойств. 3 табл.
где R1 = CH3, R2 = H, R3 = CH2COOH (a); R1 = Cl, R2 = H, R3 = CH2COOH (б); R1 = Br, R2 = H, R3 = CH2COOH (в); R1 = OCH3, R2 = H, R3 = CH2COOH (r); R1 = H, R2 = OCH3, R3 = CH2COOH (д); R1 = H, R2 = COOH, R3 = CH2COOH (e); R1 = H, R2 = COOCH3, R3 = CH2COOH (ж); R1 = H, R2 = CONH2, R3 = CH2COOH (з); R1 = H, R2 = CON(C2H5)2, R3 = CH2COOH (и); R1 = H, 
R3 = CH2COOH (к); R1 = H, 
R3 = CH2COOH(л); R1 = H, R2 = H, R3 = CH2CH2COOH (м); R1 = H, R2 = H, R3 = CH(COOH)CH2COOH (н); R1 = H, R2 = H, R3 = CH(COOH)CH2CONH2 (о); R1 = H, R2 = H, R3 = CH(COOH)CH2CH2COOH (п); Состав и строение синтезированных соединений подтверждены данными ИК и 1H ЯМР спектроскопии, а также результатами элементного анализа (табл. 1-3). Отличительной особенностью предлагаемого метода синтеза является введение в реакцию Манниха с формальдегидом и аминокислотами в качестве кислотной компоненты бис(аци-нитро)циклогексенов, получаемых селективным восстановлением 1-R-2,4- и 1-R-3,5-динитробензолов действием KBH4. Полифункциональность полученных соединений открывает возможности широкой химической модификации заместителей и функциональных групп в них с целью улучшения их свойств. Сущность метода заключается в следующем. К раствору 1- R1-2,4- или 1-R2-3,5-динитробензола в смеси ТГФ-H2О (1:1) при перемешивании и охлаждении в течение 15 мин добавляют двукратный избыток твердого KBH4 и перемешивают еще 15 мин. Температуру реакционной смеси поддерживают в пределах 5-15oC. Затем приливают охлажденную смесь водных растворов формальдегида и аминокислоты (или ее гидрохлорида), взятых также в двукратном избытке, после чего реакционный раствор подкисляют ледяной уксусной кислотой до pH 6. Продукт экстрагируют дихлорэтаном, экстракт промывают водой и сушат над хлоридом кальция, после чего растворитель отгоняют в вакууме Суть изобретения иллюстрируется следующими примерами. Пример 1. Синтез 6-метил-3-карбоксиметил-1,5-динитро-3- азабицикло[3.3.1]нонена-6 (1 а). 0.73 г (4 ммоль) 2,4-динитротолуола растворяли в 10 мл смеси ТГФ-H2О (1: 1 по объему). При охлаждении ледяной водой и постоянном перемешивании добавляли 1.08 г (20 ммоль) KBH4 в течение 10...15 мин, затем перемешивали еще 15 мин. Температуру реакционной смеси поддерживали в пределах +5...15oC. После окончания восстановления приливали охлажденный раствор 1.5 мл 30% формальдегида (16 ммоль) и 0.60 г (8 ммоль) аминоуксусной кислоты в 20 мл воды, затем подкисляли 3 мл ледяной уксусной кислоты. Продукт экстрагировали дихлорэтаном, растворитель упаривали в вакууме. Соединения (I а-л) получали аналогичным образом. Соединения (I а-д, ж) очищали путем хроматографирования через колонку с силикагелем (АСКГ) (элюент - толуол-ацетон (10:1)) с последующей кристаллизацией из этанола; соединения (I е-з) кристаллизовали из смеси ацетона и дихлорэтана, соединения (I и-л) кристаллизовали из этанола. Пример 2. Синтез 3-(2-карбоксиэтил)-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нонена-6 (1м). 0.70 г (4 ммоль) 1,3-динитробензола растворяли в 10 мл смеси ТГФ-H2O (1: 1 по объему). При охлаждении ледяной водой и постоянном перемешивании добавляли 0.90 г (16 ммоль) KBH4 в течение 10...15 мин, затем перемешивали еще 10 мин. Температуру реакционной смеси поддерживали в пределах +5...10oC. После окончания восстановления приливали охлажденный раствор 1.5 мл 30% формальдегида (16 ммоль) и 0.71 г (8 ммоль) 3-аминопропановой кислоты в 20 мл воды, затем подкисляли 3 мл ледяной уксусной кислоты. Продукт экстрагировали дихлорэтаном, растворитель упаривали в вакууме. Соединения (I н-п) получали аналогичным образом. Сырые продукты растворяли в этаноле, раствор обесцвечивали активированным углем и фильтровали. При необходимости вещество высаждали из фильтрата добавлением воды и высаливанием хлоридом натрия. Таким образом, предлагаемый метод синтеза бициклических соединений исходя из производных м-динитробензола, формальдегида и аминокислот является новым способом получения производных аминокислот, содержащих 3-азабицикло[3.3.1]нонановый фрагмент.Формула изобретения
Способ получения производных аминокислот, содержащих 3-азабицикло[3.3.1] нонановый фрагмент, общей формулы I
где R1 = CH3, R2 = H, R3 = CH2COOH (a);
R1 = Cl, R2 = H, R3 = CH2COOH (б);
R1 = Br, R2 = H, R3 = CH2COOH (в);
R1 = OCH3, R2 = H, R3 = CH2COOH (г);
R1 = H, R2 = OCH3, R3 = CH2COOH (д);
R1 = H, R2 = COOH, R3 = CH2COOH (е);
R1 = H, R2 = COOCH3, R3 = CH2COOH (ж);
R1 = H, R2 = CONH2, R3 = CH2COOH (з);
R1 = H, R2 = CON(C2H5)2, R3 = CH2COOH (и);
R1 = H,
R3 = CH2COOH (к);
R3 = CH2COOH (л);
R1 = H, R2 = H, R3 = CH2CH2COOH (м);
R1 = H, R2 = H, R3 = CH(COOH)CH2COOH (н);
R1 = H, R2 = H, R3 = CH(COOH)CH2CONH2 (о);
R1 = H, R2 = H, R3 = CH(COOH)CH2CH2COOH (п),
отличающийся тем, что исходные 1-R1-2,4- и 1-R2-3,5-динитробензолы восстанавливают с помощью КВН4 до соответствующих дикалиевых солей 3,5-бис(ацинитро)циклогексена-1 формулы А
на которые действуют смесью формальдегида и аминоуксусных кислот по реакции Манниха с последующим подкислением реакционного раствора уксусной кислотой до рН 6.
РИСУНКИ
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4
Похожие патенты:
Изобретение относится к новому способу получения 6(7)-производных 3-(2-гидроксиэтил)-3-азабицикло[3.3.1] ноненов-6
Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения производных 3-азабицикло[3.3.1]нонана
Способ получения 2-азатриптицена // 1657498
Изобретение относится к гетероцикличгским соединениям, в частности к получению 2-азатриптицена, который может найти применение в синтезе биологически активных соединений
Изобретение относится к способу получения производных 3-азабицикло 3,3, нонана формулы N / , Л2 (I) RI-N R
Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения производных 3-азабицикло[3.3.1]нонен-6-он-8-ов
Изобретение относится к новому способу получения производных 3-азабицикло[3.3.1] нонана общей формулы (I), где Х = H, F; Y = OH, Cl, Br, СООН, С6Н5; n = 1-8; m = 1-2, с использованием реакции Манниха, исходные фторалкиловые эфиры 3,5-динитрофенола восстанавливают с помощью NaBH4 до динатриевых солей 1-полифторалкокси-3,5-6ис(ацинитро)циклогекс-1-ена формулы (II), где Х= Н, F; n = 1-8, на которую действуют смесью формальдегида и первичного амина с последующим подкислением реакционного раствора уксусной кислотой до рН 6
Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), где А обозначает группу СН2 или атом О, В обозначает Н или галоген, D обозначает СН2, OCH2, NHCH2, CH2CH2, R обозначает фенил, бензотиазолил, индолил, индазолил, пуринил, пиридил, пиримидил, тиофенил, каждая из этих групп может быть замещенной или незамещенной
Изобретение относится к стереохимически контролируемому способу получения азациклических соединений формулы (Iа,), где R1 R2CH-группа в 5-положении циклического фрагмента и гидроксигруппа в 3-положении циклического элемента находятся в трансположении относительно друг друга и где заместитель R4 в 4-положениии и гидроксигруппа в 3-положении циклического фрагмента находятся в цисположении относительно друг друга и где n означает 0 или 1, R1- R3 - водород, R4 - водород или низший алкил, или R3 и R4 вместе означают С2-С6-алкиленовую цепь, R5- R7 - водород, R8 - водород, низший алкил, (низший алкокси)низший алкил, фенил или фенил-низший алкил, R6 и R7 вместе также могут образовывать связь, и R5 и R8 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, могут образовывать ароматическую С6-кольцевую систему, R9 - водород или защитная аминогруппа, или R8 и R9 вместе могут образовывать С3-С4-алкиленовую цепь или их солей
Изобретение относится к новому способу получения замещенных арилконденсированных азаполициклических соединений формул (II) и (VIII), новым промежуточным продуктам и способам их получения
Изобретение относится к новым соединениям, представляющим собой метил 3-азабицикло[3.3.0]октан-7-карбоксилат, N-метил-3-азабицикло[3.3.1]нонан-7-карбоксамид, N-пропил-3-азабицикло[3.3.1]нонан-7-карбоксамид, или к их фармацевтически приемлемым солям
