Промежуточные продукты для полусинтеза таксанов и способы их получения
Описывается способ получения предшественников боковой цепи таксанов, в котором превращают цис--арилглицидатное производное общей формулы (I) конфигурации (2R, 3S), в которой Ar - арил и R - углеводородный радикал, предпочтительно линейный или разветвленный алкильный радикал или циклоалкильный радикал, незамещенный или замещенный одной или несколькими алкильными группами, так, чтобы регио- и стереоспецифически получить
-N-алкиламид и
-гидроксил или их циклические предшественники в одну стадию по реакции Риттера, заключающийся в том, что осуществляют прямой синтез линейной цепи путем введения во взаимодействие цис-
-арилглицидатного производного общей формулы (I) с нитрилом формулы R2-CN, в котором R2 - арильный радикал, в присутствии протонной кислоты и воды для получения производного
- арилизосерина общей формулы (IIa). Настоящее изобретение относится также к новым промежуточным продуктам для полусинтеза таксанов, производных оксазолидинов или оксазолидинонов, а также новых производных баккатина III. Технический результат - упрощение процесса. 6 с. и 22 з.п.ф-лы.



























в которой Ar, R и R2 имеют вышеуказанное значение. Реакция протекает с обращением конфигурации углерода в положении 3 цис -





Для реализации этой второй возможности, также проводят реакцию Риттера при использовании нитрила формулы R'2-CN, в которой R'2 означает вышеуказанный R2 или низший алкильный радикал или низший пергалогенированный алкильный радикал, такой, как трихлорметил, в присутствии кислоты Льюиса, в частности, комплекса трифторида бора с уксусной кислотой, эфирата трифторида бора, пентахлорида сурьмы, тетрахлорида олова, тетрахлорида титана и т.д., или в присутствии протонной кислоты, такой, как, например, тетрафторборная кислота, причем реакцию осуществляют в безводной среде. Как и для синтеза линейной цепи, растворителем может быть сам нитрил, когда он является жидким при реакционной температуре, или же соответствующий растворитель, такой, как, например, дихлорметан или диэтиловый эфир. Реакционная температура также составляет от -75oC до +25oC. В отсутствие воды осуществляют внутримолекулярную реакцию Риттера и получают оксазолин общей формулы (IIb):

в которой Ar, R и R'2 имеют вышеуказанное значение. Как в случае реакции Риттера в присутствии воды, реакция протекает с обращением конфигурации углерода в положении 3 цис -





в которой Ar, R и R2 имеют вышеуказанное значение и GP означает защитную для гидроксильной функции группу, соответствующую синтезу таксанов, в частности, выбираемую среди алкоксиалкильных, арилалкилоксиалкильных, арилоксиалкильных или галогеналкоксикарбонильных радикалов, таких, как, например, метоксиметильная, 1-этоксиэтильная, бензилоксиметильная группа, (



Вышеполученные производные общей формулы (IIa) или (IIb) при необходимости могут быть превращены в новые промежуточные продукты, предшественники боковой цепи в полусинтезе таксанов. Эти превращения протекают с сохранением конфигурации атомов углерода в положениях 2 и 3. Полученные новые промежуточные продукты, следовательно, имеют такую же стереохимию, что и производные формулы (IIa) или (IIb), от которых они происходят. Полученные на этой второй стадии продукты затем переводят в кислоту путем осторожно осуществляемого омыления перед осуществлением их сочетания с защищенным производным баккатина для полусинтеза таксана, в особенности паклитаксела или доцетаксела. 3.1. Циклизация производных общей формулы (IIa)
Производные общей формулы (IIa) затем могут быть превращены в оксазолин формулы (IIb) обычными способами уровня техники (международная заявка 94/14787). Производные


в которой Ar и R имеют вышеуказанное значение и R''2 означает вышеуказанный R'2, алкоксильный радикал, предпочтительно трет-бутоксигруппу, или линейный или разветвленный алкильный радикал по крайней мере с одной ненасыщенной связью, например, 1-метил-1-пропиленовый радикал; и соответствующие диалкилацетали. Оксазолидиноны общей формулы (III'a) получают сначала путем введения во взаимодействие производного


в которой Ar и R имеют вышеуказанное значение. Производные общей формулы (IIIa) также могут быть получены путем прямого синтеза, вводя во взаимодействие

Путем гидролиза оксазолина общей формулы (IIb) в кислой среде получают производное


в которой Ar, R и R'2 имеют вышеуказанное значение. Предпочтительно, когда R'2 означает низший пергалогеноалкил, такой, как трихлорметил, радикал R'2-CO- представляет собой защитную группу гидроксильной функции. Затем этот предшественник боковой цепи таксанов можно превращать в амид (III'b):

в которой Ar, R, R'2 и R''2 имеют вышеуказанное значение. Следовательно, можно получать, независимо, предшественник боковой цепи паклитаксела (R''2 = фенил) или доцетаксела (R''2 = трет-бутоксигруппа). 4. Получение производного цис -

Производное цис -




в которой Ar имеет вышеуказанное значение и
R означает чистый оптический энантиомер пространственно сильно затрудненного хирального углеводородного радикала,
путем введения во взаимодействие альдегида формулы:
Ar - CHO с галогенацетатом формулы X-CH2-COOR, где Ar, R имеют вышеуказанное значение и X означает галоген, в частности, хлор или бром. Оптически чистый энантиомер пространственно сильно затрудненного хирального углеводородного радикала предпочтительно представляет собой циклоалкил, замещенный одной или несколькими алкильными группами, в частности, циклогексил. Речь идет о реакции Дарценса, согласно которой получают смесь двух диастереоизомеров эфиров цис -





Осуществляют мягкое омыление производных общих формул (IIa), (II'a), (IIb), (IIIa), (IIIb) и (III'b) в мягких условиях, чтобы высвободить кислотную функцию при сохранении структуры вышеуказанных производных, например, в присутствии карбоната щелочного металла в смеси метанола с водой. После осуществляемого мягкого омыления получают производные вышеприведенных формул (IIa), (II'a), (IIb), (IIIa), (IIIb) и (III'b), в которых R означает атом водорода, которые могут быть прямо использованы в полусинтезе таксанов путем сочетания с соответствующим производным баккатина III. 6. Полусинтез таксанов
6.1. Этерификация с образованием сложного эфира
Настоящее изобретение, следовательно, также относится к способу полусинтеза таксанов общей формулы (IV):
C-B, (IV)
в которой C означает боковую цепь, выбираемую среди радикалов следующих формул:


в которых Ar, R2, R'2, R''2, R3 и GP имеют вышеуказанное значение; и
B означает происходящий от баккатина III радикал общей формулы (V):

в которой Ac означает ацетил;
Bz означает бензоил;
Me означает метил;
R4 означает ацетил или защитную для гидроксильной функции группу GP1; и
R5 означает защитную для гидроксильной функции группу GP2;
путем этерификации с образованием сложного эфира соответствующего производного баккатина III общей формулы (V), содержащего гидроксильную функцию в положении C-13, с помощью одного из производных вышеуказанных общих формул (IIa), (II'a), (IIb), (IIIa), (III'a), (IIIb) и (III'b), в которых R означает атом водорода, в обычных условиях получения таксанов, таких, как указанные в уровне техники (особенно: европейские патенты N 0 253 738, 0 336 840, 0 336 841, 0 495 718; международные заявки 92/09589, 94/07877, 94/07878, 94/07879, 94/10169, 94/12482; европейские патенты 0 400 971 и 0 428 376; международная заявка 94/14787). Защитные группы GP1 и GP2, независимо друг от друга, представляют собой обычные группы, используемые в полусинтезе таксанов, такие, как триалкилсилильные группы (европейский патент 0 336 840) или TrOC (европейский патент 0 336 841). GP1 и GP2, независимо друг от друга, также означают линейные или разветвленные, пространственно затрудненные галогеналкоксикарбонильные радикалы, включающие по крайней мере один атом галогена. Предпочтительно речь идет о радикалах, алкильный остаток которых содержит 1-4 атома углерода и 3 или 4 атома галогена, предпочтительно выбираемых среди 2,2,2-трибромэтоксикарбонильного, 2,2,2,1-тетрахлорэтоксикарбонильного, 2,2,2-трихлор-трет-бутоксикарбонильного и трихлорметоксикарбонильного радикалов, причем все эти радикалы более пространственно затрудненные, чем галогеналкоксикарбонил (TrOC), используемый до настоящего времени для защиты таксанов в положении 7. GP1 и GP2 также, независимо друг от друга, означают ацильные радикалы, атом углерода которых в

R6-O-CH2-CO-,
в которой R6 означает пространственно затрудненный алкильный радикал, циклоалкильный радикал или арильный радикал, или об арилидендиоксиацетильных радикалах формулы (a):

в которой Ar'' означает арилиденовый радикал. Под пространственно затрудненным алкильным радикалом предпочтительно понимают линейный или разветвленный алкильный радикал с 1-6 атомами углерода, замещенный одним или несколькими пространственно затрудненными заместителями, выбираемыми среди галогенов, линейных или разветвленных алкильных радикалов с 1-6 атомами углерода, линейных или разветвленных алкоксильных радикалов с 1-6 атомами углерода или циклоалкильных радикалов с 3-6 атомами углерода или арильных радикалов. Речь идет, например, о трет-бутильном радикале или трифенилметильном радикале. Под циклоалкилом предпочтительно понимают циклоалкильный радикал с 3-6 атомами углерода, незамещенный или замещенный одним или несколькими пространственно затрудненными заместителями, выбираемыми среди галогенов, линейных или разветвленных алкильных радикалов с 1-6 атомами углерода, линейных или разветвленных алкоксильных радикалов с 1-6 атомами углерода или арильных радикалов. Предпочтительно речь идет о циклогексильном радикале, замещенном одним или несколькими линейными или разветвленными алкильными радикалами с 1-6 атомами углерода, как, например, ментил, его рацемат или его энантиомеры и их смеси в любых соотношениях. Под арилом предпочтительно понимают фенильный, нафтильный, антрильный или фенантрильный радикал, незамещенный или замещенный одним или несколькими пространственно затрудненными заместителями, выбираемыми среди галогенов, линейных или разветвленных алкильных радикалов с 1-6 атомами углерода, линейных или разветвленных алкоксильных радикалов с 1-6 атомами углерода или арильных радикалов, в частности, фенил. Предпочтительно речь идет о фенильном радикале, незамещенном или замещенном одним или двумя вышеуказанными пространственно затрудненными заместителями в орто- или орто'-положении простой эфирной связи. Наконец, под арилиденом предпочтительно понимают фениленовый, нафтиленовый, антриленовый или фенантриленовый радикал, незамещенный или замещенный одним или несколькими пространственно затрудненными заместителями, выбираемыми среди галогенов, линейных или разветвленных алкильных радикалов с 1-6 атомами углерода, линейных или разветвленных алкоксильных радикалов с 1-6 атомами углерода или арильных радикалов, в частности, фенил. GP1 и GP2 также, независимо друг от друга, означают триалкилгерманильный радикал или вместе образуют двухвалентный радикал формулы -SiR7-O-SiR8-, в которой R7 и R8, независимо друг от друга, означают пространственно затрудненный алкильный радикал, такой, как указанный выше, в частности, каждый из R7 и R8 означает изопропильный радикал. 6.2. Возможное раскрытие цикла
Когда C означает радикал формулы (IIb) или (IIIa), осуществляют раскрытие оксазолинового цикла для получения производного таксанов формулы (VI):

в которой Ac, Bz, Me, Ar, R2, R4 и R5 имеют вышеуказанное значение. Раскрытие циклов радикалов (IIb), (IIIa) и (III'a) обычно осуществляют путем гидролиза в кислой или основной среде. Для радикала формулы (IIb) это раскрытие можно осуществлять по способам, описанным в уровне техники (в особенности в международной заявке 94/14787), путем гидролиза в кислой среде, с последующей обработкой в щелочной среде для получения производного общей формулы (VI). 6.3. Удаление защитных групп
Удаляют защитные группы с гидроксильных функций производных общей формулы (V) или (VI), заменяя защитные для гидроксильной функции группы GP (когда C означает радикал формулы (II'a)), GP1 (когда R4 отличен от ацетила) и GP2 атомом водорода при использовании обычных способов. В случае производных общей формулы (V), в которых C означает радикал формулы (IIb) или (IIIa) и GP1 и/или GP2, независимо друг от друга, означают обычные группы, используемые в полусинтезе таксанов, такие, как триалкилсилильные группы, удаление защитных групп осуществляют одновременно с вышеописанным раскрытием цикла. Когда GP1 или GP2 представляют собой пространственно затрудненные галогеналкоксикарбонильные радикалы, удаление защитных групп осуществляют обычными способами, описанными для TrOC, путем воздействия цинка или цинка, активированного с помощью тяжелых металлов, таких, как медь, в органическом растворителе, в частности, в уксусной кислоте, тетрагидрофуране или этиловом спирте, с водой или без нее. Когда GP1 и/или GP2 означают ацильные радикалы, углерод которых в



радикалов. Под циклоалкилом понимают предпочтительно, согласно изобретению, циклоалкил с 3-6 атомами углерода, в частности, выбираемый среди циклопропильного, циклобутильного, циклопентильного или циклогексильного радикалов. Под арилом понимают предпочтительно, согласно изобретению, ароматический или гетероароматический радикал, в частности, выбираемый среди фенильного, нафтильного, антрильного, фенантрильного, пиридильного, пиримидильного радикалов и т.д. Наконец, под галогеном предпочтительно понимают хлор, бром или йод. В случае галогеналкоксикарбонильных радикалов предпочтительно речь идет о радикалах, алкильный остаток которых содержит 1-4 атома углерода и 3 или 4 атома галогена. Общий способ синтеза таксанов согласно изобретению представлен на схеме 1 (схемы 1 и 2 см. в конце описания), где R означает (+)-ментил и R2 или R'2 означает фенил. Последняя стадия полусинтеза таксанов по способу согласно изобретению представлена на нижеприводимых схемах 2 и 3. На схеме 2 представлен синтез паклитаксела из вышеуказанных производных формулы (IV), в которых C означает радикал формул (IIb) или (III'a). На схеме 3 представлен синтез 10-дезацетилтаксола из производного формулы (IV), в котором C означает радикал формулы (IIb). ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
1. Предшественники боковой цепи таксанов
Пример 1: (1S,2R,5S)-(+)-Ментилхлорацетат

К перемешиваемому при комнатной температуре раствору 100 г (0,640 моль) (1S, 2R,5S)-(+)-ментола в 1 л безводного дихлорметана добавляют 57 мл (0,704 моль) безводного пиридина. После перемешивания в течение нескольких минут добавляют 56 мл (0,704 моль) хлорацетилхлорида и оставляют реакцию продолжаться в течение 30 минут. После контроля с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ) добавляют 50 г измельченного льда и реакционную среду интенсивно перемешивают в течение 1 часа. После разбавления с помощью 100 мл дихлорметана, органическую фазу промывают несколько раз водным насыщенным раствором хлорида натрия (200 мл), сушат над сульфатом магния, затем концентрируют при пониженном давлении. После очистки таким образом полученного сырого продукта путем хроматографии на силикагеле (15-40 мкм) (элюирующее средство: смесь циклогексана с этилацетатом в соотношении 20:1) получают 146 г (1S,2R,5S)-(+)-ментилхлорацетата в виде сиропа. Полученное соединение имеет следующие характеристики:
1H-ЯМР-спектр (400 МГц, дейтерохлороформ),


К перемешиваемому при комнатной температуре раствору 152 г (0,653 моль) (1S, 2R, 5S)-(+)-ментилхлорацетата в 600 мл безводного диэтилового эфира добавляют 69 мл (0,686 моль) бензальдегида. После перемешивания в течение нескольких минут раствор охлаждают до -78oC в инертной атмосфере, затем в течение двух часов добавляют суспензию 85 г (0,718 моль) трет-бутилата калия в 400 мл безводного диэтилового эфира и реакционную среду оставляют для повышения ее температуры до комнатной. После контроля с помощью ТСХ, органическую часть разбавляют с помощью 299 мл дихлорметана, промывают несколько раз с помощью насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Таким образом получают 200 г сырого продукта в виде сиропа, содержащего четыре диастереоизомера (из которых два цис-изомера и два транс-изомера), который подвергают фракционной кристаллизации. Сначала раствор сырого продукта в 2 л метанола, доведенный до температуры 60oC, к которому постепенно добавляют 700 мл осмотизированной воды, выдерживают в течение 16 часов при комнатной температуре и в диапазоне отклонений. Нижнюю твердую фазу желтого цвета, обогащенную транс-изомерами, удаляют, и кристаллы белого цвета верхней фазы, обогащенной цис-изомерами, отделяют путем отфильтровывания. Таким образом полученные кристаллы снова растворяют в 2 л доведенного до температуры 60oC метанола с добавлением 500 мл осмотизированной воды вплоть до достижения устойчивой мутности и выдерживают в течение 16 часов при комнатной температуре. Три дополнительные кристаллизации, осуществляемые тем же способом, но с меньшими объемами метанола (1 л) и воды (200 мл), необходимы для получения 23 г (1S,2R,5S)-(+)-ментил-(2R, 3R)-3-фенилглицидата в виде кристаллического вещества с чистотой согласно ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) выше 99% (выход = 12%). Полученное соединение имеет следующие характеристики: Т. пл.= 104oC;
1H-ЯМР-спектр (400 МГц, дейтерохлороформ),

Монокристалл получают из суспензии кристаллов, образующейся в результате добавления при нагревании нерастворителя (вода) к полунасыщенному раствору глицидата в метаноле. Путем медленного охлаждения из раствора осаждаются тонкие иглы с чистотой 99,95% (ВЭЖХ), которые сохраняют увлажненными до конечного отбора. Отобранный образец (тонкая игла с размерами 0,12







a = 5,709 (1 I), b = 12,908 (4), с = 24,433 (8)
Ангстрем; V = 1801 (5) Ангстрем-3: Z = 4; Dx = 1,116
Mg




F(000) = 656; T = 294 K; R конечное = 0,0702 для 1037 наблюдений. После коррекций Лоренца и коррекций поляризации, структуру устанавливают с помощью прямых методов, которые позволяют локализовать большинство неводородных атомов молекулы, причем оставшиеся атомы локализуют с помощью разностей Фурье и последовательных масштабирований. После изотропного (R=0,125), затем анизотропного (R=0,095) аффинажа большинство атомов водорода локализуют с помощью разности Фурье (между 0,39 и 0,14 еАнгстрем-3), причем другие атомы водорода занимают расчетное положение. Полную структуру аффинируют с помощью полной матрицы (x, y, z,






[

1H-ЯМР-спектр (400 МГц, дейтерохлороформ),


К перемешиваемому в инертной атмосфере при температуре -65oC раствору 30 г (0,0993 моль) (1S, 2R,5S)-(+)-ментил-(2R,3R)-3- фенилглицидата и 305 мл (2,98 моль) бензонитрила в 5 л безводного дихлорметана в течение 10 минут добавляют 15 мл (0,109 моль) 54%-ного раствора тетрафторборной кислоты в диэтиловом эфире. Оставляют реакцию продолжаться в течение 1 часа при температуре -65oC и, после контроля с помощью ТСХ, добавляют 300 мл водного насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и реакционную смесь оставляют стоять при перемешивании до повышения температуры до комнатной. После экстракции водной фазы дихлорметаном (2 раза по 200 мл), объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором хлорида натрия (200 мл), водой (50 мл) и сушат над сульфатом магния. После концентрирования при пониженном давлении и удаления остаточного бензонитрила в вакууме при доведении температуры до 50oC, полученный сырой продукт очищают путем хроматографии на силикагеле (15-40 мкм) (элюирующее средство: смесь циклогексана с этилацетатом в соотношении 20:1). Таким образом выделяют 32 г (1S,2R,5R)-(+)-ментил-(4S,5R)-2,4- дифенил-4,5-дигидрооксазол-5-карбоксилата в виде бесцветного сиропа (выход = 80%), который имеет следующие характеристики:
1H-ЯМР-спектр (400 МГц; дейтерохлороформ),


К перемешиваемому при комнатной температуре раствору 3,5 г (8,64 ммоль) (1S,2R,5S)-(+)-ментил-(4S,5R)-2,4-дифенил-4,5- дигидрооксазол-5-карбоксилата в 70 мл метанола добавляют 25 мл раствора 6 г (43,2 ммоль) карбоната калия в осмотизированной воде, и оставляют реакцию продолжаться в течение 16 часов при комнатной температуре. После контроля с помощью ТСХ, реакционную среду концентрируют при пониженном давлении. Таким образом полученную водную фазу промывают дихлорметаном (3 раза по 100 мл), подкисляют до pH 2 путем медленного добавления 20 мл 1 М водного раствора HCl и экстрагируют этилацетатом (3 раза по 100 мл). Объединенные органические фазы после экстракции сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Таким образом получают 2,26 г (4S,5R)-2,4-дифенил-4,5-дигидрооксазол-5-карбоновой кислоты в виде порошка белого цвета (выход = 98%), которая имеет следующие характеристики:
[

Т.пл. = 201-292oC;
1H-ЯМР-спектр (400 МГц; гексадейтеродиметилсульфоксид),


К перемешиваемому при комнатной температуре раствору 1 г (2,47 ммоль) (1S,2R,5S)-(+)-ментил-(4S,5R)-2,4-дифенил-4,5- дигидрооксазол-5-карбоксилата в смеси 15 мл метанола с 15 мл тетрагидрофурана добавляют 15 мл 1 М водного раствора HCl. Реакционную среду кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа и после контроля с помощью ТСХ и возврата температуры к комнатной постепенно добавляют 45 мл водного насыщенного раствора гидрокарбоната натрия вплоть до достижения щелочного значения pH. После перемешивания в течение 48 часов при комнатной температуре, полученную после концентрирования при пониженном давлении водную фазу экстрагируют дихлорметаном (100 мл). Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида натрия (2 раза по 50 мл), сушат над сульфатом магния, концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток хроматографируют на силикагеле (15-40 мкм) (элюирующее средство: смесь дихлорметана с метанолом в соотношении 95:5). Таким образом выделяют 0,835 г (1S,2R,5S)-(+)-ментил- (2R,3S)-N-бензоил-3-фенилизосерината в виде твердого вещества белого цвета (выход = 80%) со следующими характеристиками:
1H-ЯМР-спектр (400 МГц; дейтерохлороформ),


К раствору 0,8 г (1,89 ммоль) (1S,2R,5S)-(+)-ментил- (2R,3S)-N-бензоил-3-фенилизосерината в 10 мл безводного дихлорметана добавляют 0,255 г (2,08 ммоль) 4-диметиламинопиридина. После перемешивания в течение нескольких минут при комнатной температуре, в течение пяти минут добавляют 477 мкл (2,84 ммоль) триэтилсилилхлорида. После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре и контроля с помощью ТСХ, реакционную среду разбавляют с помощью 100 мл дихлорметана. Органическую фазу промывают водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (2 раза по 20 мл), насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. После очистки полученного остатка путем хроматографии на силикагеле (15-40 мкм) (элюирующее средство: смесь циклогексана с этилацетатом в соотношении 10:1), получают 0,74 г (1S,2R,5S)-(+)-ментил-(2R, 3S)-N-бензоил-О-триэтилсилил- 3-фенилизосерината в виде бесцветного сиропа (выход = 75%). Полученное соединение имеет следующие характеристики:
1H-ЯМР-спектр (400 МГц; дейтерохлороформ),


К перемешиваемому при комнатной температуре раствору 0,5 г (0,931 ммоль) (1S,2R,5S)-(+)-ментил-(2R,3S)-N-бензоил-O- триэтилсилил-3-фенилизосерината в 15 мл метанола добавляют раствор 0,644 г (4,655 ммоль) карбоната натрия в 10 мл осмотизированной воды. После перемешивания в течение 16 часов при комнатной температуре и контроля с помощью ТСХ, реакционную среду концентрируют при пониженном давлении и остаточную водную фазу промывают дихлорметаном (3 раза по 50 мл), затем подкисляют до pH 2 путем добавления 1 М водного раствора HCl (10 мл). Водную фазу экстрагируют этилацетатом (3 раза по 50 мл), и объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Получают 0,320 г (2R,3S)-N-бензоил-O- триэтилсилил-3-фенилизосерина в виде порошка белого цвета (выход = 90%), который имеет следующие характеристики:
1H-ЯМР-спектр (400 МГц; гексадейтеродиметилсульфоксид),


К перемешиваемому при комнатной температуре и в инертной атмосфере раствору 1,38 г (3,3 ммоль) (1S,2R,5S)-(+)-ментил- (2R,3S)-N-бензоил-3-фенилизосерината в 30 мл безводного дихлорметана добавляют 480 мг (3,96 ммоль) 4-диметиламинопиридина. После перемешивания в течение 10 минут добавляют в течение 5 минут 540 мкл (3,96 ммоль) 2,2,2-трихлорэтоксикарбонилхлорида. После перемешивания в течение двух часов при комнатной температуре и контроля с помощью ТСХ, органическую фазу промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (2 раза по 10 мл), насыщенным раствором хлорида натрия (10 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. После очистки полученного остатка путем хроматографии на силикагеле (15-40 мкм) (элюирующее средство: смесь циклогексана с этилацетатом в соотношении 5: 1) получают 1,60 г (1S,2R,5S)-(+)-ментил-(2R,3S)-N-бензоил-О- (2,2,2-трихлорэтокси-О-карбонил-3-фенилизосерината в виде бесцветного сиропа (выход = 82%). Полученное соединение имеет следующие характеристики:
1H-ЯМР-спектр (400 МГц; дейтерохлороформ),


К перемешиваемому в инертной атмосфере и при комнатной температуре раствору 3,96 г (6,62 ммоль) (1S,2R,5S)-(+)- ментил-(2R,3S)-N-бензоил-O-(2,2,2-трихлорэтокси)карбонил-3- фенилизосерината в 30 мл безводного дихлорметана добавляют 1 мл (7,28 ммоль) 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ена. После перемешивания в течение 30 минут при комнатной температуре, органическую фазу промывают с помощью 10 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. После очистки остатка путем хроматографии на силикагеле (15-40 мкм) (элюирующее средство: смесь циклогексана с этилацетатом в соотношении 7:3) получают 2,18 г целевого соединения в виде желтого сиропа (выход = 95%). Полученное соединение имеет следующие характеристики:
1H-ЯМР-спектр (400 МГц; дейтерохлороформ),


К перемешиваемому при температуре -40oC и в инертной атмосфере раствору 1,91 г (5,52 ммоль) (1S,2R,5S)-(+)-ментил- (4S,5R)-4-фенилоксазолидин-3-он-5-карбоксилата в 20 мл безводного тетрагидрофурана добавляют 3,8 мл (6,07 ммоль) 1,6 М раствора н-бутиллития в гексане. После перемешивания в течение 10 минут при температуре -40oC, добавляют раствор 1,81 г (8,28 ммоль) трет-бутоксикарбонового ангидрида в 5 мл тетрагидрофурана и реакционную среду оставляют стоять в течение 15 минут для повышения ее температуры до комнатной. После разбавления с помощью 50 мл дихлорметана и промывки с помощью 2%-ного водного раствора HCl вплоть до достижения pH 5, органическую фазу сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. После очистки сырого продукта путем хроматографии на силикагеле (15-40 мкм) (элюирующее средство: смесь циклогексана с этилацетатом в соотношении 5:1) получают 2,12 г целевого соединения в виде бесцветного сиропа (выход = 86%). Таким образом полученное соединение имеет следующие характеристики:
1H-ЯМР-спектр (400 МГц; дейтерохлороформ),


К перемешиваемому в инертной атмосфере и при комнатной температуре раствору 500 мг (1,45 ммоль) (1S,2R,5S)-(+)- ментил-(4S,5R)-4-фенилоксазолидин-3-он-5-карбоксилата и 176 мг (1,16 ммоль) 4-пирролидинопиридина в 7 мл безводного дихлорметана добавляют 0,25 мл (2,17 ммоль) бензоилхлорида. После перемешивания в течение трех часов при температуре 50oC, реакционную среду доводят до комнатной температуры и разбавляют с помощью 20 мл дихлорметана. Органическую фазу промывают с помощью 10 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. После очистки сырого продукта путем хроматографии на силикагеле (15-40 мкм) (элюирующее средство: смесь циклогексана с этилацетатом в соотношении 5:1) получают 300 мг целевого соединения в виде бесцветного сиропа (выход = 46%). Таким образом полученное соединение имеет следующие характеристики:
1H-ЯМР-спектр (400 МГц; дейтерохлороформ),


К перемешиваемой при комнатной температуре смеси 120 мг (0,266 ммоль) (1S, 2R, 5S)-(+)-ментил-(4R, 5R)-3-N-бензоил-4- фенилоксазолидин-3-он-5-карбоксилата в 2 мл метанола добавляют раствор 75 мг (0,543 ммоль) карбоната калия в 1 мл воды. После перемешивания в течение 30 минут реакционную среду разбавляют с помощью 10 мл воды и водную фазу промывают с помощью 5 мл дихлорметана. После подкисления до pH 4 с помощью 1 М раствора HCl, остаточную водную фазу экстрагируют этилацетатом (3 раза по 10 мл). Объединенные органические фазы промывают с помощью 5 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Получают 40 мг (4S,5R)-3- N-бензоил-4-фенилоксазолидин-3-он-5-карбоновой кислоты в виде порошка белого цвета (выход = 52%), которая имеет следующие характеристики:
1H-ЯМР-спектр (400 МГц; гексадейтеродиметилсульфоксид),


К перемешиваемому при температуре 0oC и в инертной атмосфере раствору 300 мг (0,867 ммоль) (1S,2R,5S)-(+)-ментил-(4S,5R)- 4-фенилоксазолидин-3-он-5-карбоксилата, 3 мл метанола, затем 0,5 мл воды в 6,5 мл пиридина быстро добавляют 10 мл гомогенного раствора 360 мг (8,67 ммоль) гидроксида натрия, 3 мл метанола и 0,5 мл воды в пиридине. После перемешивания в течение 20 минут при температуре 0oC, реакционную среду разбавляют с помощью 30 мл воды и промывают с помощью 30 мл дихлорметана. После подкисления до pH 1, остаточную водную фазу экстрагируют этилацетатом (3 раза по 20 мл) и объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Таким образом получают 86 мг (4S,5R)-4-фенил-оксазолидин-3-он-5-карбоновой кислоты в виде желтого сиропа (выход = 53%), которая имеет следующие характеристики:
1H-ЯМР-спектр (400 МГц; гексадейтеродиметилсульфоксид),

Пример 14: 7-O-Триэтилсилил-10-дезацетилбаккатин III

К перемешиваемому при комнатной температуре и в инертной атмосфере раствору 10 г (18,3 ммоль) 10-дезацетилбаккатина III и 8,17 г (54,9 ммоль) 4-пирролидинопиридина в 500 мл безводного дихлорметана в течение 10 минут добавляют 6,2 мл (36,6 ммоль) триэтилсилилхлорида. После протекания реакции в течение трех часов при комнатной температуре, добавляют 10 г измельченного льда и смесь выдерживают в течение 10 минут при перемешивании. Остаточную органическую фазу промывают водой (200 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. После обработки полученного сырого продукта с помощью минимального количества этилацетата получают 11,2 г 7-О-триэтилсилил-10-дезацетилбаккатина III в виде кристаллического вещества (выход = 92,3%). Таким образом полученный продукт имеет следующие характеристики:
1H-ЯМР-спектр (400 МГц; дейтерохлороформ),


К перемешиваемому при комнатной температуре и в инертной атмосфере раствору 100 мг (0,183 ммоль) 10-дезацетилбаккатина III и 41 мг (0,275 ммоль) 4-пирролидинопиридина в 4 мл безводного дихлорметана в течение 10 минут добавляют 80 мкл (0,476 ммоль) триэтилгерманилхлорида, и смесь перемешивают в течение 13 часов при температуре 50oC. После охлаждения реакционной среды и разбавления с помощью 15 мл дихлорметана добавляют 1 г измельченного льда и смесь интенсивно перемешивают в течение 10 минут. Остаточную органическую фазу промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (5 мл), насыщенным раствором хлорида натрия (5 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. После хроматографирования сырого продукта на силикагеле (15-40 мкм) (элюирующее средство: смесь циклогексана с этилацетатом в соотношении 25:75) получают 67 мг 7-O-триэтилгерманил-10-дезацетилбаккатина III в виде бесцветного сиропа. Таким образом полученный продукт имеет следующие характеристики:
1H-ЯМР-спектр (400 МГц; дейтерохлороформ),


К перемешиваемому при температуре 40oC и в инертной атмосфере раствору 5 г (9,19 ммоль) 10-дезацетилбаккатина III и 1,1 мл безводного пиридина в 250 мл безводного дихлорметана в течение двух часов добавляют 3,3 г (13,8 ммоль) 2,2,2-трихлор-трет-бутоксикарбонилхлорида. После протекания реакции в течение дополнительных 30 минут и возврата к комнатной температуре, органический раствор промывают с помощью 2%-ного водного раствора HCl (30 мл), промывают осмотизированной водой (2 раза по 100 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении (выход = 55%). После хроматографии сырого продукта на силикагеле (15-40 мкм) (элюирующее средство: смесь циклогексана с этилацетатом в соотношении 60: 40) получают 7-О-(2,2,2-трихлор-трет-бутоксикарбонил)-10-дезацетилбаккатин III в виде порошка белого цвета. Полученный продукт имеет следующие характеристики:
1H-ЯМР-спектр (400 МГц; дейтерохлороформ),


К перемешиваемому при комнатной температуре и в инертной атмосфере раствору 1 г (1,5 ммоль) 7-O-триэтилсилил-10- дезацетилбаккатина III и 1,25 мл (15 ммоль) пиридина в 15 мл безводного дихлорметана в течение 10 минут добавляют 0,54 мл (7,5 ммоль) ацетилхлорида. После протекания реакции в течение двух часов при комнатной температуре и контроля с помощью ТСХ, добавляют 1 г измельченного льда и смесь интенсивно перемешивают в течение 10 минут. Остаточную органическую фазу промывают водой (2 раза по 10 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. После хроматографии на силикагеле (15-40 мкм) (элюирующее средство: смесь циклогексана с этилацетатом в соотношении 60:40) получают 0,756 г 7-O-триэтилсилилбаккатина III в виде порошка белого цвета (выход = 70%). Полученное соединение имеет следующие характеристики:
1H-ЯМР-спектр (400 МГц; дейтерохлороформ),


К перемешиваемому при комнатной температуре и в инертной атмосфере раствору 260 мг 7-O-(2,2,2-трихлор-трет-бутоксикарбонил)-10- дезацетилбаккатина III и 127,5 мг (1,04 ммоль) 4-диметиламинопиридина в 2,5 мл безводного дихлорметана добавляют 50 мкл (0,695 ммоль) ацетилхлорида. После протекания реакции в течение 1 часа при комнатной температуре, органическую фазу промывают 2%-ным водным раствором HCl вплоть до достижения pH 6, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. После хроматографии полученного остатка на силикагеле (15-40 мкм) (элюирующее средство: смесь циклогексана с этилацетатом в соотношении 6:4) получают 0,23 г 7-O-(2,2,2-трихлор-трет-бутоксикарбонил)баккатина III в виде твердого вещества (выход = 83%). Полученное соединение имеет следующие характеристики:
1H-ЯМР-спектр (400 МГц; дейтерохлороформ),


К перемешиваемому при комнатной температуре и в инертной атмосфере раствору 1,03 г (1,88 ммоль) 10-дезацетилбаккатина III и 0,6 мл (7,5 ммоль) безводного пиридина в 100 мл безводного дихлорметана в течение 10 минут добавляют 1,05 мл (7,5 ммоль) феноксиацетилхлорида. После протекания реакции в течение 30 минут при комнатной температуре и контроля с помощью ТСХ, органический раствор промывают 2%-ным водным раствором HCl вплоть до достижения pH 2, промывают осмотизированной водой (2 раза по 50 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении (выход = 70,5%). После хроматографии сырого продукта на силикагеле (15-40 мкм) (элюирующее средство: смесь циклогексана с этилацетатом в соотношении 60:40) получают 7-О-феноксиацетил-10- дезацетилбаккатин III в виде порошка белого цвета. Полученный продукт имеет следующие характеристики:
1H-ЯМР-спектр (400 МГц; дейтерохлороформ),


К перемешиваемому при комнатной температуре и в инертной атмосфере раствору 500 мг (0,92 ммоль) 10-дезацетилбаккатина III и 0,6 мл (7,36 ммоль) безводного пиридина в 50 мл безводного дихлорметана в течение 10 минут добавляют 0,5 мл (3,68 ммоль) феноксиацетилхлорида. После протекания реакции в течение 6 часов при комнатной температуре и контроля с помощью ТСХ, раствор промывают с помощью 2%-ного водного раствора HCl вплоть до pH 2, промывают осмотизированной водой (2 раза по 20 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. После хроматографии сырого продукта на силикагеле (15-40 мкм) (элюирующее средство: смесь циклогексана с этилацетатом в соотношении 6:4) получают 0,55 г 7,10-O-бис(феноксиацетил)-10- дезацетилбаккатина III в виде порошка белого цвета (выход = 74%). Полученный продукт имеет следующие характеристики:
1H-ЯМР-спектр (400 МГц; дейтерохлороформ),


К перемешиваемому при комнатной температуре и в инертной атмосфере раствору 1,11 г (1,64 ммоль) 7-O-феноксиацетил-10- дезацетилбаккатина III в 40 мл безводного пиридина в течение 10 минут добавляют 0,233 мл (3,27 моль) ацетилхлорида. После протекания реакции в течение 16 часов при комнатной температуре и контроля с помощью ТСХ, реакционную среду разбавляют с помощью 50 мл осмотизированной воды и водную фазу экстрагируют этилацетатом (3 раза по 30 мл). Объединенные органические фазы промывают водой (2 раза по 20 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении (выход = 84,5%). После хроматографии на силикагеле (15-40 мкм) (элюирующее средство: смесь циклогексана с этилацетатом в соотношении 60:40) получают 7-O-феноксиацетилбаккатин III в виде кристаллического вещества. Полученный продукт имеет следующие характеристики:
1H-ЯМР-спектр (400 МГц; дейтерохлороформ),


К перемешиваемому при температуре -40oC и в инертной атмосфере раствору 500 мг (0,93 ммоль) 10-дезацетилбаккатина III в 20 мл безводного тетрагидрофурана в течение 10 минут добавляют 1,28 мл (2,05 ммоль) н-бутиллития в виде 1,6 М раствора в гексане. После перемешивания в течение 5 минут добавляют 350 мкл (1,12 ммоль) 1,3-дихлор-1,1,3,3-тетраизопропилдисилоксана и реакционную среду выдерживают в течение 20 минут для повышения ее температуры до комнатной. После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре, добавляют 225 мг (2,05 ммоль) 4-диметиламинопиридина и реакционную среду перемешивают дополнительно в течение 1 часа. После добавления 20 мл водного насыщенного раствора хлорида натрия среду экстрагируют дихлорметаном (3 раза по 30 мл). Объединенные органические фазы промывают с помощью водного насыщенного раствора хлорида натрия (20 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. После очистки путем хроматографии на силикагеле (15-40 мкм) (элюирующее средство: смесь циклогексана с этилацетатом в соотношении 60:40) получают 480 мг 7,10-O-(1,1,3,3-тетраизопропил-1,3- дисилоксандиил)-10-дезацетилбаккатина III в виде аморфного вещества (выход = 65%). Полученный продукт имеет следующие характеристики:
1H-ЯМР-спектр (400 МГц; дейтерохлороформ),


К перемешиваемому при комнатной температуре и в инертной атмосфере раствору 2,67 г (10 ммоль) (4S,5R)-2,4-дифенил-4,5- дигидрооксазол-5-карбоновой кислоты в 55 мл безводного толуола добавляют 2,06 г (10 ммоль) дициклогексилкарбодиимида. После перемешивания в течение 5 минут добавляют 3,5 г (5 ммоль) 7-О- триэтилсилилбаккатина III и 0,61 г (5 ммоль) 4-диметиламинопиридина, и реакционную смесь нагревают в течение 1 часа при температуре 70oC. После возврата температуры к комнатной и удаления нерастворимых составных частей путем отфильтровывания, органическую фазу концентрируют при пониженном давлении. После очистки сырого продукта путем хроматографии на силикагеле (15-25 мкм) (элюирующее средство: смесь циклогексана с этилацетатом в соотношении 90: 10) получают 4,62 г 13-O-{[(4S,5R)- 2,4-дифенил-4,5-дигидрооксазол-5-ил] карбонил} -7-O- триэтилсилилбаккатина III в виде кристаллического вещества (выход = 97%). Таким образом полученное соединение имеет следующие характеристики:
1H-ЯМР-спектр (400 МГц; дейтерохлороформ),


К перемешиваемому при комнатной температуре и в инертной атмосфере раствору 490 мг (1,83 ммоль) (4S,5R)-2,4-Дифенил-4,5- дигидрооксазол-5-карбоновой кислоты в 10 мл безводного толуола добавляют 380 мг (1,84 ммоль) дициклогексилкарбодиимида. После перемешивания в течение 5 минут добавляют 660 мг (0,92 ммоль) 7-O-феноксиацетилбаккатина III и 112 мг (0,92 ммоль) 4-диметиламинопиридина, и реакционную смесь в течение двух часов выдерживают при температуре 70oC. После возврата к комнатной температуре и удаления нерастворимых составных частей путем отфильтровывания, органическую фазу концентрируют при пониженном давлении. После очистки сырого продукта путем хроматографии на силикагеле (15-40 мкм) (элюирующее средство: смесь циклогексана с этилацетатом в соотношении 99: 1) получают 800 мг 13-O-{[(4S,5R)-2,4-дифенил-4,5-дигидрооксазол-5-ил] карбонил} -7- O-феноксиацетилбаккатина III в виде кристаллического вещества (выход = 90%). Таким образом полученное соединение имеет следующие характеристики:
1H-ЯМР-спектр (400 МГц; дейтерохлороформ),


К перемешиваемому при комнатной температуре и в инертной атмосфере раствору 35 мг (4S,5R)-2,4-дифенил-4,5-дигидрооксазол-5- карбоновой кислоты в 3 мл безводного толуола добавляют 27 мг (0,13 ммоль) дициклогексилкарбодиимида. После перемешивания в течение 5 минут, добавляют 51 мг (0,065 ммоль) 7-O-(2,2,2-трихлор-трет-бутоксикарбонил)баккатина III и 8 мг (0,065 ммоль) 4-диметиламинопиридина, и смесь выдерживают в течение 1 часа при температуре 70oC. После возврата к комнатной температуре и удаления нерастворимых составных частей путем отфильтровывания, органическую фазу концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают путем хроматографии на силикагеле (15-40 мкм) (элюирующее средство: смесь циклогексана с этилацетатом в соотношении 9:1). Таким образом получают 0,99 г целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (выход = 67%), которое имеет следующие характеристики:
1H-ЯМР-спектр (400 МГц; дейтерохлороформ),


К перемешиваемому при комнатной температуре и в инертной атмосфере раствору 4 мг (0,015 ммоль) (4S,5R)-2,4-дифенил-4,5- дигидрооксазол-5-карбоновой кислоты в 0,5 мл безводного толуола добавляют 7 мг (0,06 ммоль) дициклогексилкарбодиимида. После перемешивания в течение 5 минут, добавляют раствор 5 мг (0,0065 ммоль) 7,10-O-(1,1,3,3-тетраизопропил-1,3-дисилоксандиил)-10- дезацетилбаккатина III и 1 мг (0,0078 ммоль) 4-диметиламинопиридина в 1 мл безводного толуола. После перемешивания в течение 20 минут при комнатной температуре, реакционную смесь выдерживают в течение дополнительных 20 минут при 50oC. После возврата к комнатной температуре, органическую фазу разбавляют с помощью 5 мл дихлорметана, промывают с помощью 2 мл водного насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. После очистки сырого продукта путем хроматографии на силикагеле (15-25 мкм) (элюирующее средство: смесь циклогексана с этилацетатом в соотношении 7:3) получают 6 мг целевого соединения (выход = 90%) в виде аморфного вещества. Полученное соединение имеет следующие характеристики:
1H-ЯМР-спектр (400 МГц; дейтерохлороформ),


К перемешиваемому в инертной атмосфере и при комнатной температуре раствору 40 мг (0,137 ммоль) (4S,5R)-3-N-бензоил-4- фенилоксазолидин-3-он-5-карбоновой кислоты в 2 мл безводного толуола добавляют 28 мг (0,136 ммоль) дициклогексилкарбодиимида. После перемешивания в течение 5 минут добавляют 30 мг (0,043 ммоль) 7-О-триэтилсилилбаккатина III и 8 мг (0,066 ммоль) 4-диметиламинопиридина, и реакционную смесь выдерживают при 60oC в течение 13 часов. После возврата к комнатной температуре, реакционную среду разбавляют с помощью 10 мл дихлорметана, и органическую фазу промывают с помощью 5 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. После очистки путем хроматографии на силикагеле (15-14 мкм) (элюирующее средство: смесь циклогексана с этилацетатом в соотношении 2:1) получают 13 мг целевого производного в виде аморфного вещества (выход = 31%). Полученное соединение имеет следующие характеристики:
1H-ЯМР-спектр (400 МГц; дейтерохлороформ),


К перемешиваемому при комнатной температуре и в инертной атмосфере раствору 78 мг (0,293 ммоль) (4S,5R)-2,4-дифенил-4,5- дигидрооксазол-5-карбоновой кислоты в 3 мл безводного толуола добавляют 65 мг (0,315 ммоль) дициклогексилкарбодиимида. После перемешивания в течение 5 минут добавляют раствор 237 мг (0,293 ммоль) 7,10-O-бис(феноксиацетил)-10-дезацетилбаккатина III и 36 мг (0,295 ммоль) 4-диметиламинопиридина в 3 мл толуола, и реакционную смесь выдерживают при 60oC в течение 1 часа. После возврата к комнатной температуре и удаления нерастворимых составных частей путем отфильтровывания, органическую фазу концентрируют при пониженном давлении, и полученный сырой продукт очищают путем хроматографии на силикагеле (15-40 мкм) (элюирующее средство: смесь циклогексана с этилацетатом в соотношении 1:1). Таким образом получают 280 мг целевого соединения в виде аморфного вещества (выход = 90%), которое имеет следующие характеристики:
1H-ЯМР-спектр (400 МГц; дейтерохлороформ),

Пример 29: Получение паклитаксела:
а) из 13-O-{[4S,5R)-2,4-дифенил-4,5-дигидрооксазол-5-ил]карбонил}-7-O- триэтилсилилбаккатина III
К перемешиваемому при комнатной температуре и в инертной атмосфере раствору 90 мг (0,095 ммоль) 13-O-{[(4S,5R)-2,4-дифенил-4,5-дигидрооксазол-5-ил] карбонил} -7-O- триэтилсилилбаккатина III в смеси тетрагидрофурана (1,2 мл) с метанолом (1,2 мл) добавляют 0,6 мл (0,6 ммоль) 1 М водного раствора HCl, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4,5 часов. После добавления 3,5 мл водного насыщенного раствора гидрокарбоната натрия, раствор поддерживают гомогенным за счет добавления 6 мл тетрагидрофурана и 6 мл воды, и реакционную среду перемешивают дополнительно в течение полутора часов. После добавления 15 мл этилацетата и 15 мл осмотизированной воды, остаточную водную фазу экстрагируют этилацетатом (15 мл). Органическую фазу сушат над сульфатом магния, концентрируют при пониженном давлении и таким образом полученный сырой продукт очищают путем хроматографии на силикагеле (15-40 мкм) (элюирующее средство: смесь циклогексана с этилацетатом в соотношении 1:1). Таким образом выделяют 75 мг таксола в виде кристаллического вещества (выход = 95%), характеристики которого полностью согласуются с литературными данными;
б) из 13-O-{[(4S,5R)-2,4-дифенил-4,5-дигидрооксазол-5-ил] карбонил}-7-O-(2,2,2-трихлор-трет-бутоксикарбонил)баккатина III
К перемешиваемому при комнатной температуре и в инертной атмосфере раствору 15 мг (0,0148 ммоль) 13-О-{[(4S,5R)-2,4-дифенил-4,5-дигидрооксазол-5-ил] карбонил}-7-O-(2,2,2- трихлор-трет-бутоксикарбонил)баккатина III в смеси тетрагидрофурана (0,18 мл) с метанолом (0,18 мл) добавляют 90 мкл (0,09 ммоль) 1 М водного раствора HCl, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 часов. После добавления 0,6 мл водного насыщенного раствора гидрокарбоната натрия, раствор поддерживают гомогенным за счет добавления 1 мл тетрагидрофурана и 1 мл воды, и реакционную среду перемешивают дополнительно в течение полутора часов. После добавления 2,5 мл этилацетата и 2,5 мл осмотизированной воды, остаточную водную фазу экстрагируют этилацетатом (2,5 мл). Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Таким образом получают 14 мг 7-O-(2,2,2-трихлор-трет-бутоксикарбонил) таксола в виде сырого продукта и (выход = 93%), который используют без всякой другой очистки в следующей стадии. К перемешиваемому при комнатной температуре раствору 13 мг (0,0128 ммоль) 7-O-(2,2,2-трихлор-трет- бутоксикарбонил)таксола в 2 мл этилацетата добавляют 30 мкл (0,525 ммоль) уксусной кислоты и 22,5 мг (0,344 ммоль) цинкового порошка. После перемешивания в течение 2,5 часов при комнатной температуре и контроля с помощью ТСХ и после разбавления реакционной среды с помощью 3 мл этилацетата, органическую фазу промывают осмотизированной водой (1 мл), водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (1 мл), снова водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. После хроматографии сырого продукта на силикагеле (15-40 мкм) (элюирующее средство: смесь циклогексана с этилацетатом в соотношении 6:4) таким образом выделяют 9,5 мг таксола в виде кристаллического вещества (выход = 89%).
Формула изобретения


конфигурации (2R, 3S),
в которой Ar - арил;
R - углеводородный радикал, предпочтительно линейный или разветвленный алкильный радикал или циклоалкильный радикал, незамещенный или замещенный одной или несколькими алкильными группами;
так, чтобы регио- и стереоспецифически получить





в которой Ar, R и R2 имеют вышеуказанные значения;
и конфигурации (2R, 3S). 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что R - оптически чистый энантиомер пространственно сильнозатрудненного хирального углеводородного радикала, преимущественно циклоалкил, замещенный одной или несколькими алкильными группами, в частности циклогексил. 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что R - один из энантиомеров ментильного радикала, в частности (+)-ментил. 4. Способ по любому из пп.1 - 3, отличающийся тем, что Ar и R2 - фенил. 5. Способ по любому из пп.1 - 4, отличающийся тем, что протонную кислоту выбирают среди кислот серной, хлорной или тетрафторборной. 6. Способ по любому из пп. 1 - 5, отличающийся тем, что производное


в которой Ar, R и R2 имеют указанное в п.1 значение,
GP означает защитную для гидроксильной функции группу, пригодную для синтеза таксанов, в частности, выбираемую среди алкоксиэфирных, арилалкоксиэфирных, арилоксиэфирных, или галогеналкоксикарбонильных радикалов, таких, как, например, метоксиметильная, 1-этоксиэтильная, бензилоксиметильная группа, (





в которой Ar и R имеют указанные в п.1 значения,
путем введения во взаимодействие производного


в которой Ar и R имеют указанные в п.1 значения;
R''2 означает R'2, который означает указанный R2 или низший алкильный радикал, или низший пергалогенированный алкильный радикал, такой, как трихлорметил, или алкоксильный радикал, или линейный или разветвленный алкильный радикал по крайней мере с одной ненасыщенной связью. 8. Способ по любому из пп.1 - 7, отличающийся тем, что цис-


в которой Ar имеет указанное в п.1 значение;
R - оптически чистый энантиомер пространственно сильнозатрудненного хирального углеводородного радикала,
получают путем введения во взаимодействие альдегида формулы Ar - CHO с галогенацетатом формулы X - CH2 -COOR, причем Ar, R имеют указанные в п.1 значения, X - галоген, в частности хлор или бром, и тем, что путем мягко осуществляемого омыления получают производные формул (IIa), (II'a), (IIb), (IIIa), (III'a), которых R - атом водорода. 9. Способ получения предшественников боковой цепи таксанов, в котором превращают цис-


конфигурации (2R, 3S),
в которой Ar - арил;
R - углеводородный радикал, предпочтительно линейный или разветвленный алкильный радикал, или циклоалкильный радикал, незамещенный или замещенный одной или несколькими алкильными группами;
так, чтобы регио- и стереоспецифически получить




в которой Ar, R и R'2 имеют указанные значения,
конфигурация 2R, 3S. 10. Способ по п.9, отличающийся тем, что R - оптически чистый энантиомер пространственно сильнозатрудненного хирального углеводородного радикала, преимущественно циклоалкил, замещенный одной или несколькими алкильными группами, в частности циклогексил. 11. Способ по п.9, отличающийся тем, что R - один из энантиомеров ментильного радикала, в частности (+)-ментил. 12. Способ по любому из пп.9 - 11, отличающийся тем, что кислоту Льюиса выбирают среди комплекса трифторида бора с уксусной кислотой, эфирата трифторида бора, пентахлорида сурьмы, тетрахлорида олова или тетрахлорида титана и протонной кислотой является тетрафторборная кислота. 13. Способ по любому из пп.9 - 12, отличающийся тем, что оксазолин общей формулы (IIb) гидролизуют в кислой среде для получения производного


в которой Ar, R и R'2 имеют указанные в п.1 значения,
превращаемого затем при необходимости в соответствующий амид общей формулы (III'b)

в которой Ar, R, R'2 и R''2 имеют указанные значения. 14. Способ по любому из пп.9 - 13, отличающийся тем, что цис-


в которой Ar имеет указанное в п.1 значение;
R - оптически чистый энантиомер пространственно сильнозатрудненного хирального углеводородного радикала,
получают путем введения во взаимодействие альдегида формулы Ar - CHO с галогенацетатом формулы X - CH2 - COOR, причем Ar, R имеют указанные в п.1 значения, X - галоген, в частности хлор или бром, и тем, что путем мягко осуществляемого омыления получают производные формул (IIb), (IIIb) и (III'b), в которых R - атом водорода. 15. Соединения, предшественники боковых цепей таксанов, отличающиеся тем, что их выбирают среди производных следующих общих формул: (I), (IIa), (IIb), (II'a), (IIIb) и (III'b):

в которых Ar, R2, R'2, R''2 и GP имеют указанные в любом из пп.1 - 3 и 5 значения;
R - оптически чистый энантиомер пространственно сильнрозатрудненного хирального углеводородного радикала, такого, как циклоалкил, замещенный одной или несколькими алкильными группами. 16. Соединения по п.15, отличающиеся тем, что R - один из энантиомеров ментильного радикала, в частности (+)-ментил. 17. Соединения по п.15 или 16, отличающиеся тем, что цис-


в которых Ar, R и R''2 имеют указанные в пп.1 и 7 значения или R - атом водорода,
и они имеют конфигурацию (2R, 3S). 19. Способ получения таксанов общей формулы (IV)
C - B, (IV)
в которой B - радикал общей формулы (V)

в которой Ac - ацетил;
Bz - бензоил;
Me - метил;
R4 - ацетил или защитная для гидроксильной функции группа GP1;
R5 - защитная для гидроксильной функции группа GP2;
C - боковая цепь, выбираемая среди радикалов формул (IIa), (II'a), (IIb), (IIIa), (III'a), (IIIb) и (III'b)


в которых Ar, R2, R'2, R''2, R3 и GP имеют указанные в пп.1, 7 и 8 значения,
путем этерификации соответствующего производного баккатина III общей формулы (V), содержащего гидроксильную функцию в положении C-13, с помощью одного из производных общих формул (IIa), (II'a), (IIb), (IIIa), (III'a), (IIIb) и (III'b), в которых R - атом водорода, получаемых по способу согласно п.14. 20. Способ по п.19, отличающийся тем, что защитные группы GP1 и GP2 независимо друг от друга означают обычные группы, используемые в полусинтезе таксанов, такие, как триалкилсилильные группы или TrOC, или пространственно затрудненные линейные или разветвленные галогеналкоксикарбонильные радикалы, содержащие по крайней мере один атом галогена, ацильные радикалы, атом углерода которых в



в которой Ar'' - арилиденовый радикал. 22. Способ по п.21, отличающийся тем, что пространственно затрудненный алкильный радикал представляет собой линейный или разветвленный алкильный радикал с 1-6 атомами углерода, замещенный одним или несколькими пространственно затрудненными заместителями, выбираемыми среди галогенов, линейных или разветвленных алкильных радикалов с 1-6 атомами углерода, линейных или разветвленных алкоксильных радикалов с 1-6 атомами углерода или циклоалкильных радикалов с 3-6 атомами углерода или арильных радикалов; циклоалкильный радикал представляет собой циклоалкильный радикал с 3-6 атомами углерода, незамещенный или замещенный одним или несколькими пространственно затрудненными заместителями, выбираемыми среди галогенов, линейных или разветвленных алкильных радикалов с 1-6 атомами углерода, линейных или разветвленных алкоксильных радикалов с 1-6 атомами углерода или арильных радикалов, предпочтительно циклогексильный радикал, замещенный одним или несколькими линейными или разветвленными алкильными радикалами с 1-6 атомами углерода, как, например, ментил, его рацемат или его энантиомеры и их смеси в любых соотношениях; арильный радикал представляет собой фенильный, нафтильный, антрильный или фенантрильный радикал, незамещенный или замещенный одним или несколькими пространственно затрудненными заместителями, выбираемыми среди галогенов, линейных или разветвленных алкильных радикалов с 1-6 атомами углерода, линейных или разветвленных алкоксильных радикалов с 1-6 атомами углерода или арильных радикалов, в частности фенил, причем предпочтительно фенильный радикал не замещен или замещен одним или двумя вышеуказанными пространственно затрудненными заместителями в орто- или орто'-положении простой эфирной связи; арилиденовый радикал представляет собой фениленовый, нафтиленовый, антриленовый или фенантриленовый радикал, незамещенный или замещенный одним или несколькими пространственно затрудненными заместителями, выбираемыми среди галогенов, линейных или разветвленных алкильных радикалов с 1-6 атомами углерода, линейных или разветвленных алкоксильных радикалов с 1-6 атомами углерода или арильных радикалов, в частности фенил. 23. Способ по п.19 или 20, отличающийся тем, что R4 - ацетильный радикал, GP2 - триалкилсилильный радикал, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильный радикал, 2,2,2-трибромэтоксикарбонильный радикал, 2,2,2,1-тетрахлорэтоксикарбонильный радикал, 2,2,2-трихлор-трет.-бутоксикарбонильный радикал, трихлорметоксикарбонильный радикал, феноксиацетильный или триалкилгерманильный радикал. 24. Способ по п.19 или 20, отличающийся тем, что R4 - группа GP1, GP1 и GP2 - 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильный радикал или феноксиацетильный радикал или вместе образуют двухвалентный радикал формулы -SiR7 - O - SiR8-, в которой R7 и R8 каждый - изопропильный радикал. 25. Способ по любому из пп.19 - 23, отличающийся тем, что C - радикал формулы (IIa), где Ar и R2 - фенил, R4 - ацетильный радикал. 26. Способ по любому из пп.19 - 25, отличающийся тем, что затем осуществляют удаление защитных групп гидроксильных функций производных общей формулы (IV) и при желании одновременно или отдельно осуществляют раскрытие оксазолинового цикла радикалов формулы (IIb) или (IIIa) для получения производного таксана общей формулы (VI)

в которой Ac, Bz, Me и R'2 имеют указанные выше значения;
R4 - атом водорода или ацетильный радикал;
R5 - атом водорода. 27. Производные таксанов общей формулы (IV)
C - B,
в которой C обозначает боковую цепь, выбираемую из радикалов формул (IIIa) и (III'a), указанных в п.19;
B имеет значение, указанное в п.19;
GP1 и GP2 независимо друг от друга - пространственно затрудненные ацильные радикалы, атом углерода которых в альфа-положении карбонильной функции несет по меньшей мере один атом кислорода, или GP1 и GP2 вместе образуют двухвалентный радикал формулы -SiR7 - O - SiR8-, в которой R7 и R8 независимо друг от друга - пространственно затрудненный алкильный радикал. 28. Производные баккатина III, пригодные для полусинтеза таксанов, отличающиеся тем, что их выбирают среди производных общей формулы (V)

в которой Ac - ацетил;
Bz - бензоил;
Me - метил;
R4 - ацетил или защитная для гидроксильной функции группа GP1;
R5 - защитная для гидроксильной функции группа GP2;
GP1 и GP2 независимо друг от друга - пространственно затрудненные ацильные радикалы, атом углерода которых в

РИСУНКИ
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3