Производные 11,21-бисфенил-19-норпрегнана, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения

 

Изобретение относится к производным 11,21-бисфенил-19-норпрегнана формулы I, в которой R₁ выбирают из Н, галогена, NR₅R₆, причем R₅ и R₆ независимо являются водородом или C_1-6-алкилом; R₂ представляет собой водород; R₁ и R₂ вместе являются C_1-3-алкилендиоксигруппой, необязательно замещенной одним или несколькими атомами галогена; R₃ представляет собой метил; R₄ выбирают среди С(O)-NR₅R₆, SO_nC_1-6-алкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами галогена, SO_nC_3-6-циклоалкила, SO₂-NR₅R₆, 2-оксипирролидинила или NR₅R₆, где R₅ и R₆ независимо являются водородом, C_1-6-алкилом или R₅ и R₆ вместе образуют C_3-6-алкилен, n = 1 или 2, R₇ представляет собой Н или C_1-7-алкил; R₈ представляет собой Н; Х выбирают среди (Н, ОН), О и NОН; или к их фармацевтически приемлемым солям. Соединения изобретения обладают антиглюкокортикоидной активностью и могут использоваться для лечения или профилактики зависящих от глюкокортикоидов заболеваний. Описывается также способ получения соединений формулы I. 4 с. и 5 з.п. ф-лы, 2 табл.

Настоящее изобретение относится к производным 11, 21- бисфенил-19-норпрегнана, способу их получения, фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, а также к применению таких производных для производства лекарственных препаратов.

Известны различные производные 11,21- бисфенил-19-норпрегнана. Например в патенте США 4447424 раскрывается производное 11- [4-(N,N-диметиламино)-фенил] -21-фенил-19- норпрегнана. Класс стероидов, описанных в этом патенте, может содержать ряд заместителей в положениях 11- и 17-, соответственно. Соединения обладают антиглюкокортикоидным действием.

В то же время они обладают противопрогестеронной активностью, которая также является свойством производных 11-(алкинилзамещенных)фенил-21-фенил-19-норпрегнана, раскрытых в Европейском патенте 245170. Это является серьезным недостатком, так как противогестеронные свойства (подобно антиимплантационному и абортивному действию) ограничивают терапевтические возможности при лечении заболеваний, зависящих от глюкокортикоидов, подобных синдрому Кушинга, диабету, глаукоме, депрессивному синдрому, артериосклерозу, ожирению, гипертензии, нарушениям сна и остеопорозу.

Поэтому в настоящее время в этой области ведутся исследования, которые должны привести к новым соединениям, обладающим избирательной антиглюкокортикоидной активностью. Однако до сих пор поиски таких соединений являются только частично успешными. Хотя получены соединения с показателями более избирательной антиглюкокортикоидной активности in vitro, этим соединениям недостает антиглюкокортикоидной активности in vivo (см. D. Philibert et al. в Agarwal MK (ed): Antihormones in Health and Disease. Front Horm. Res. Basel, Karger, 1991, vol. 19, pp. 1-17).

Задачей настоящего изобретения является создание новых производных 11, 21-бисфенил-19-норпрегнана, обладающих избирательной антиглюкокортикоидной активностью, а также фармацевтических препаратов на их основе.

Поставленная задача достигается настоящими производными 11, 21-бисфенил-19-норпрегнана формулы I в которой R₁ выбирают среди H, галогена, (1-6C) алкоксигруппы и NR₅R₆, причем R₅ и R₆, независимо, представляют собой водород или (1-6C)алкил, или R₅ и R₆ вместе представляют собой (3-6C)алкилен; R₂ является водородом; или R₁ и R₂ вместе являются (1-3C)алкилендиоксигруппой, необязательно замещенной одним или несколькими атомами галогена; R₃ представляет собой метил или этил; R₄ выбирают среди С(0)-NR₅R₆, SO_n-(1-6C)алкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами галогена, SO_n-(3-6C)циклоалкила, причем n равен 1 или 2,SO₂-NR₅R₆, 2- оксипирролидинила и NR₅R₆; R7 представляет собой H или (1- 6C)алкил; R₈ представляет собой H или карбокси-1-оксо(1-6C)алкил; и X выбирают среди (H, ОН), О и NOH; или их фармацевтически приемлемые соли обнаруживают как селективность in vitro, так и антиглюкокортикоидную активность in vivo, или метаболизуются в организме в соединения, обладающие такими свойствами.

Эти производные 11,21-бисфенил-19-норпрегнана образуют новый класс соединений, имеющих селективное сродство к глюкокортикоидным рецепторам и антиглюкокортикоидную активность in vivo.

Предпочтительными соединениями, соответствующими изобретению, являются производные 11,21-бисфенил-19-норпрегнана, в которых R₃ представляет собой метил, и R₄ выбирают среди SO₂-(1-6C)алкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами фтора, SO₂-(3-6C)циклоалкила и NR₅R₆. Следует особо упомянуть производные, в которых R₄ представляет собой N(CH₃)₂ или SO₂CH₃. Особенно пригодными являются производные, в которых R₄ представляет собой SO₂CH₃.

Другими предпочтительными соединениями являются производные 11,21-бисфенил-19-норпрегнана, в которых R₁ представляет собой NR₅R₆, и R₂ представляет собой водород; или R₁ и R₂ вместе образуют (1-3С)алкилендиоксигруппу. Более предпочтительными являются производные, в которых R₁ представляет собой N(CH₃)₂, и R₂ представляет собой водород; или R₁ и R₂ вместе образуют метилендиокси- или этилендиоксигруппу.

Наиболее предпочтительным производным 11,21-бисфенил-19-норпрегнана является (11, 17)-11-[4-(диметиламино)фенил]-17-гидрокси-21-[4- (метилсульфонил)фенил]-19-норпрегна-4,9-диен-20-ин-3-он.

Термин "галоген" означает атом фтора, хлора, брома или иода. Предпочтительным галогеном является фтор.

Термин "(1-6C)алкил", используемый при определении R₅, К₅ и R₇ означает алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, неопентил и гексил.

Термин "(1-6C)алкоксигруппа", используемый при определении R₁, означает алкоксигруппу, содержащую 1-6 атомов углерода, причем алкильная часть имеет ранее установленные значения.

Термин "(1-3C)алкилен" в определениях R₁ и R₂, означает алкиленовую группу, содержащую 1-3 атома углерода, например, метилен и этилен.

Термин "(3-6C)алкилен" при определении R₅ и R₆, означает алкиленовую группу, имеющую 3-6 атомов углерода, например, бутилен и пентилен. Предпочтительной карбокси-1-оксо(1-6C)алкильной группой является 3-карбокси-1-оксопропил.

Производные 11,21-бисфенил-19-норпрегнана, соответствующие настоящему изобретению, получают по способу, при котором соединение формулы II
в которой P представляет собой защищенную кетогруппу, дегидратируют и отщепляют защитную группу, и произвольно превращают в соответствующее 3-гидрокси- или 3-оксимное производное, после чего полученное соединение произвольно превращают в фармацевтически приемлемую соль.

Производные формулы II могут быть получены в соответствии с хорошо известными способами, описанными и используемыми для получения стероидов.

Производные формулы II получены, исходя из эстра-4,9-диен-3,17-диона или его 18-метильного производного. Селективное восстановление 17-кетогруппы до 17-OH,17-H, например, боргидридом натрия, с последующим отщеплением защитной группы от 3-кетогруппы, например, путем ацетализации этиленгликолем, триэтил-ортоформиатом и п-толуолсульфоновой кислотой, и повторное окисление 17-гидроксигруппы, например, пиридинийхлорхроматом, дает экстра-5(10), 9(11)-диен-3,17-дион с защищенной группой в положении 3, или его 18-метильный аналог.

Этинилирование в положение 17 (дающее 17-этинил,17-OH производное) с последующим эпоксидированием по двойной связи 5(10), например, пероксидом водорода, трифторацетофеноном и пиридином в дихлорметане, в соответствии со способом, раскрытым в заявке на Европейский патент ЕР 0298020, дает 5,10-эпокси-17-этинил-17- гидрокси-эстр-9(11)-ен3-он с защищенной группой в положении 3, или его 18-метильный аналог.

Затем эпоксид может быть замещен в положении 11 группой R₁R₂C₆H₃, в которой R₁ и R₂ имеют установленные ранее значения, например, путем реакции Гриньяра, катализированной Cu. В полученное в результате соединение в положение 21 может быть введена группа R₄R₇C₆H₄, в которой R₄ и R₇ имеют установленные ранее значения, например, посредством реакции Хека (Heck) с Pd/Cu-катализатором (см. R.F. Heck, Palladium Reagent in Organic Synthesis, Academic Precc, 1985) в соответствующем вторичном или третичном амине, что приводит к соединениям формулы II.

Подходящие защитные группы и способы их удаления известны в технике, например, из работы T. W. Green "Protective Groups in Organic Synthesis" /Wiley, NY, 1981).

Особенно подходящими защитными группами для защиты кетогрупп являются ацетали, например, 1,2-этиленкеталь.

Новые соединения формулы I выделяют из реакционной смеси в форме фармацевтически приемлемых солей. Фармацевтически приемлемые соли также могут быть получены путем обработки свободных оснований формулы I органическими или неорганическими кислотами, такими как HCl, HBr, HI, H₂SO₄, H₃PO₄, уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, метансульфоновая кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота и аскорбиновая кислота.

Соединения согласно изобретению могут вводиться пациенту через кишечник или парентерально, предпочтительно в суточной дозе 0,001-100 мг на кг массы тела, предпочтительно - 0,01-10 мг на кг массы тела. Смешанные с фармацевтически подходящими вспомогательными средствами, например такими, как описано в стандартной ссылке - Gennaro et al., Remington's Pharmaceutical Sciences, (18th ed. Mack Publishing Company, 1990, см. особенно Part 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture), соединения прессуют в твердые единичные дозы, такие как драже, таблетки, или могут быть изготовлены в виде капсул или суппозиториев.

С фармацевтически приемлемыми жидкостями соединения могут также применяться в форме растворов, суспензий, эмульсий, например, для применения в виде препаратов для инъекций или глазных капель, или в виде распыляемого раствора, например, для применения в виде назального аэрозоля.

При изготовлении единичных доз лекарственных препаратов предполагается применение обычных добавок, таких как наполнители, красители, полимерные связующие и т. п. Вообще, может быть использована любая фармацевтически приемлемая добавка, которая не мешает функции активных соединений.

Подходящие носители, с которыми могут вводиться композиции, включают лактозу, крахмал, производные целлюлозы и подобные вещества, или их смеси, которые применяют в подходящих количествах.

В таблицах I и II приводится рецепторная аффинность соединений изобретения для глюкокортикоидных рецепторов (GR), отнесенная к прогестеронным рецепторам (PR), по сравнению с соотношением GR/PK для (11,17)- 11-[4-(диметиламино)фенил] -17-гидрокси-21-фенил-19- норпрегна-4,9-диен-20-ин-3-она, который раскрывается в патенте США 4447424.

Глюкокортикоидную аффинность соединений измеряют для глюкокортикоидных рецепторов, присутствующих в интактных клетках множественной миеломы человека, и сравнивают с аффинностью дексаметазона (в соответствии с методикой, описанной H. J. Kloosterboer et al, J. Steriod Biochem., Vol. 31, 567-571 (1988)).

Прогестеронную аффинность соединений измеряют для цитоплазматических прогестеронных рецепторов, присутствующих в клетках опухоли молочной железы человека, и сравнивают с аффинностью ( 16)- 16-этил-21-гидрокси-19-норпрег-4-ен- 3,20-диона (в соответствии с методикой, описанной E.W. Bergink et. al., J. Steroid Biochem., Vol. 19, 1563-1570 (1983)).

Из данных, приведенных в таблицах I и II можно заключить, что производные 11,21- бисфенил-19-норпрегнана по изобретению показывают большую избирательность для глюкокортикоидных рецепторов при сравнении с известным производным 11,21-бисфенил-19- норпрегнана -(11,17)- 11-[4-(диметиламино)фенил] -17-гидрокси-21-фенил-19- норпрегна-4,9-диен-20-ин-3-оном.

Изобретение также иллюстрируется следующими далее примерами.

Исходные материалы: примеры 1-IV
ПРИМЕР 1
4-[(Трифторметил)сульфонил]оксо-2-метил-(метилсульфонил)бензол
а) Раствор 90 г оксона в 1800 мл воды добавляют при энергичном перемешивании к раствору 15,43 г 4-(метилтио)-м- крезола. Температуру поддерживают на уровне ниже 15^oC, и продолжают перемешивание в течение 3 часов. На завершающей стадии выполняют экстракцию дихлорметаном, и затем органический слой промывают тиосульфатом натрия и насыщенным солевым раствором.

Упаривание дает 18,4 г 4-гидрокси-2-метил(метилсульфонил)- бензола; т. пл.105^oC.

b) Растворяют 7 г 4-гидрокси-2-метил-(метилсульфонил)бензола в 210 мл дихлорметана и 14 мл пиридина. После охлаждения смеси до 0- 5^oC в течение 30 минут добавляют раствор triflic ангидрида в 70 мл дихлорметана. Перемешивание продолжают в течение 1 часа при комнатной температуре. Работу завершают, выливая смесь в воду со льдом, и экстрагируя ее дихлорметаном. Упаривание и очистка колоночной хроматографией (гептан: этилацетат = 5:4) дают 9,9 г 4-[(трифторметил)сульфонил] -окси-2-метил- (метилсульфонил) бензола; т. пл. 51^oC.

ПРИМЕР II
А. 4- Бром-(этилсульфонил)бензол
Добавляют при перемешивании 26,25 мл 2N NaOH (52,5 ммоль) к суспензии 9,95 г (50 ммоль) 4-бромтиофенола в 50 мл воды. Перемешивание продолжают в течение 30 минут при комнатной температуре, и затем в течение 2 минут добавляют 4,5 мл (56 ммоль) этилиодида. Через 16 часов смесь выливают в воду, и экстрагируют диэтиловым эфиром, после чего органический слой промывают солевым раствором. Высушивание над MgSO₄ и упаривание дают 11 г 4-бромфенилтиоэтилового эфира.

В соответствии с процедурой, описанной в примере Ia), превращают 10 г предварительно полученного соединения в 12,4 г 4- бром-(этилсульфонил)бензола; т. пл. 53^oC.

Подобным способом, из 4-бромтиофенола путем взаимодействия с соответствующими алкилгалогенидами получают следующие реагенты:
В 4-бром-(изопропилсульфонил)бензоил; т.пл. 63^oC;
С 4-бром-(циклопентилсульфонил)бензол; т.пл. 76^oC;
(¹H ЯМР, 200 МГц, CDCl₃: 3,47 ppm, м., 1H).

ПРИМЕР III
N-(4-Бромфенил)-2-пирролидинон
Растворяют 8,06 г N-фенилпирролидинона в 33 мл ледяной уксусной кислоты; смесь охлаждают до 0-5^oC, и затем добавляют по каплям раствор 2,65 мл брома в 12 мл ледяной уксусной кислоты. Перемешивание продолжают в течение 30 минут при комнатной температуре. Работу завершают, выливая смесь в 1 л воды, и нейтрализуя смесь КОН. Твердые вещества отфильтровывают и растворяют в этилацетате, и промывают раствор раствором тиосульфата натрия до исчезновения коричневой окраски; затем промывают солевым раствором, сушат над MgSO₄, и получают 8,5 г белой кристаллической массы, которую можно перекристаллизовать из эфира; т.пл. 102^oC.

ПРИМЕР IV
4-Бром-N,N-диметилсульфонамид
В соответствии с общим способом, описанным в J. Am. Chem. Soc. 45, 2697 (1923), из 4-бромфенилсульфонил-хлорида получают следующие реагенты:
А 4-бромфенилсульфонамид; т.пл. 167^oC;
В 4-бромфенил-N-метилсульфонамид; т.пл. 77^oC;
С 4-бромфенил-N,N-диметилсульфонамид; т.пл. 93^oC;
D N-(4-бромфенилсульфонил)пирролидин; т.пл. 95^oC.

Подобным образом, исходя из 4-бромфенилбензоил-хлорида, получают следующие соединения:
E 4-бромбензамид; т.пл. 190^oC;
F 4-бром-N-метилбензамид; т.пл. 169^oC;
G 4-бром-N,N-диметилбензамид; т.пл. 72^oC;
H 4-бромпирролидинилкарбонилбензол; т.пл. 80^oC.

Пример 1
(11,17)- 11,21-Бис[4-(диметиламино)фенил]-17-гидрокси-19- норпрегна-4,9-диен-20-ин-3-он
а) Растворяют 27 г (100 ммоль) экстра-4,9-диен-3,17-диона в 270 мл тетрагидрофурана (ТГФ) и 270 мл метанола, охлаждают до - 10^oC и обрабатывают 2,27 г (60 ммоль) боргидрида натрия. Раствор перемешивают в течение 30 минут при -10^oC. На завершающей стадии добавляют по каплям 8 мл 50% уксусной кислоты. Смесь экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и упаривают досуха, в результате получают 27,2 г 17- гидрокси-эстр-4,9-диен-3-она.

b) Раствор 25 г предварительно полученного вещества в 375 мл дихлорметана; добавляют 125 мл этиленгликоля, 75 мл триметилортоформиата и 250 мг п-толуолсульфоновой кислоты, и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 20 минут. После охлаждения добавляют 200 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия, и получающуюся в результате смесь экстрагируют дихлорметаном. Упаривание под вакуумом с последующей очисткой получающегося в результате масла колоночной хроматографией на силикагеле дают 19,9 г [3-(циклический 1,2-этандинлацеталь]- -17- гидрокси-эстра-5(10), 9(11)-диен-3-она в виде масла.

с) Растворяют 19,9 г (62,9 ммоль) [3-(циклический 1,2-этан-диилацеталь)] --17- гидрокси-эстра-5(10), 9(11)-диен-3-она в 400 мл дихлорметана. Добавляют 27,6 г (336 ммоль) ацетата натрия, вслед за этим добавляют 36,2 г (168 ммоль) пиридинийхлорхромата, и смесь перемешивают при температуре окружающей среды. Через 2 часа добавляют 43,5 мл 2-пропанола, и перемешивание продолжают в течение 1 часа. Смесь фильтруют через целит, упаривают и распределяют между этилацетатом (1350 мл) и водой (675 мл). Органический слой отделяют, промывают солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют. Упаривание с последующей очисткой колоночной хроматографией с применением силикагеля дают 10,9 г [3-(циклический 1,2- этандиилацеталь)]-эстра-5(10), 9(11)-диен-3,17-диона. Т.пл. 152^oC.

d) Смесь 13 г (116,2 ммоль) трет-бутоксида калия, 55 мл ТГФ и 18,7 мл трет-бутанола охлаждают до 0-5^oC в инертной атмосфере. Через смесь в течение одного часа барботируют ацетилен; затем добавляют 9,43 г (30 ммоль) [3-(циклический 1,2-этандиилацеталь)]-эстра-5(10), 9(11)-диен-3,17-диона, растворенные в 50 мл ТГФ. Перемешивание продолжают в течение 1,5 часов при 0-5^oC в атмосфере ацетилена. На завершающей стадии смесь выливают в насыщенный водный раствор хлорида аммония, и затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и упаривают, и получают 10,4 г [3- (циклический 1,2-этандиилацеталь)] -17-этанил-17- гидрокси- эстра- 5(10), 9(11)-диен-3-она.

е) Растворяют 10 г (29,4 ммоль) [3-(циклический 1,2- этандиилацеталь)] -17а-этинил -17- гидрокси-эстра-5(10), 9(11)-диен- 3-она в 150 мл дихлорметана. После этого добавляют 0,91 мл пиридина, 2,84 мл трифторацетофенона и 18,8 мл 30% пероксида водорода, и образующуюся в результате двухфазную систему энергично перемешивают при комнатной температуре в течение 36 часов.

Смесь выливают в воду, и органический слой дважды промывают насыщенным раствором тиосульфата натрия. Сушка над безводным сульфатом магния, фильтрация и упаривание дают полутвердую массу, состоящую из смеси эпоксидов. Порошкование с толуолом дает 4,22 г [3-(циклический 1,2-этандиилацеталь)] -5,10-эпокси-17-этинил-17- гидрокси-эстр-9(11)-ен- 3-она.

f) Добавляют 158 мг CuCl при 0-5^oC к раствору п- диметил-аминофенилмагнийбромида в ТГФ, полученному из 1,49 г магния (61 ммоль), 30 мл ТГФ и 11,8 г (58,9 ммоль) 4- бром- N,N-диметиланилина. После перемешивания в течение 30 минут при 0-5^oC добавляют по каплям 4,2 г [3-(циклический 1,2- этандиилацеталь)] -5,10- эпокси- 17-этинил-17- гидрокси-эстр-9(11)-ен-3-она в 42 мл ТГФ.

После перемешивания в течение 2,5 часов при температуре окружающей среды раствор выливают в насыщенный водный раствор хлорида аммония, и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают до нейтральной реакции, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и упаривают под вакуумом, и остаток хроматографируют с использованием силикагеля.

После кристаллизации из эфира с гептаном получают 3,2 г чистого [3-(циклический 1,2- этандиилацеталь)] -5,17-дигидрокси-11- [4-(N,N- диметиламино)фенил]-17- этинил-эстр-9-ен-3-она.

Температура плавления 198^oC.

g) Растворяют 3,0 г (6,3 ммоль) [3-(циклический 1,2-этандииацеталь)] -5,17-дигидрокси-11- [4-(N, N-диметиламино)-фенил] 17- этинил-эстр-9-ен-3- она в 39 мл пирролидина. Затем добавляют 1,26 г 4-бром- N,N- диметиланилина (6,3 ммоль), 33 мг ацетата палладия (II), 33 мг иодида меди (1) и 99 мг трифенилфосфина, и смесь кипятят с обратным холодильником в течение одного часа в инертной атмосфере.

После охлаждения смесь выливают в 50% водный раствор хлорида аммония, и экстрагируют этилацетатом.

Органический слой промывают солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и упаривают досуха, получая кристаллическую массу. Порошкование с диэтиловым эфиром дает 2,45 г чистого [3-(циклический 1,2-этандиилацеталь)] -11,21-бис (диметиламино)фенил] -5,17- дигидрокси-прегн-9- ен-20-ин-3-она. Температура плавления 150^oC.

h) Растворяют 2,45 г (4,0 ммоль) [3-(циклический 1,2-этандиилацеталь)] -11,21- бис[(диметиламино)фенил] -5,17- дигидрокси-прегн-9-ен-20-ин-3-она в 123 мл ацетона, и добавляют при перемешивании 4,9 мл 6N N₂SO₄. После перемешивания в течение 30 минут при температуре окружающей среды смесь нейтрализуют гидрокарбонатом натрия, и затем экстрагируют этилацетатом.

Органический слой промывают до нейтрального состояния, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и упаривают под вакуумом. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле. Получают 1,2 г чистого (11,17)- 11,21-бис[4-(диметиламино)фенил] -17-гидрокси -19-норпрегна-4,9-диен-20-ин-3-она.

[]²_D⁰= -12^o (С = 1, хлороформ).

Пример 2
Оксимы 3E и 3Z- (11,17) -11,21-бис[4-(диметиламино)-фенил]-17- гидрокси-19-норпрегна-4,9-диен-20-ин-3-она
Растворяют 1,0 г (1,9 ммоль) продукта, полученного в примере 1h, в 5 мл пиридина. Добавляют 660 мг (9,5 ммоль) гидрохлорида гидроксиламина, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь выливают в воду, нейтрализуют разбавленной соляной кислотой, и экстрагируют этилацетатом.

Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и упаривают досуха. Сырой оксим подвергают хроматографическому разделению, используя силикагель, и в результате получают 550 мг (3E, 11,17 11,21-бис[4-(диметиламино)-фенил] -17-гидрокси-19- норпрегна-4,9-диен-20-ин-3-оноксима, имеющего удельное вращение []²_D⁰= -19^o (с = 0,5, диоксан), и 230 мг (3Z, 11,17 -11,21-бис[4-(диметиламино)фенил] -17-гидрокси-19-норпрегна- 4,9-диен-20-ин-3-оноксима, имеющего удельное вращение []²_D⁰= -9^o (с = 0,5, диоксан).

Пример 3
3- и 3-(11,17) -11,21-ди[4-(диметиламино) фенил] -19- норпрегна-4,9-диен-20-ин-3,17-диолы
Раствор 1,26 г (5 ммоль) три(трет-бутокси)алюмогидрида лития в 7 мл сухого ТГФ добавляют к охлаждаемому льдом раствору 1,07 г (2 ммоль) продукта, полученного в примере 1h. Перемешивание продолжают в течение двух часов. Смесь выливают в воду, слегка подкисляют 50% уксусной кислотой, и экстрагируют дихлорметаном.

Упаривание органического слоя дает 1,35 г смеси 3а- и 3b- гидроксистероидов. Разделение колоночной хроматографией с использованием силикагеля дает 180 мг чистого (3,11,17) -11,21-бис[4-(диметиламино)фенил]-19-норпрегна-4,9-диен-20-ин- 3,17-диола, имеющего удельное вращение []²_D⁰= 32^o (с = 0,5, диоксан), и 110 мг чистого (3,11,17) -11,21-бис[4- (диметиламино)фенил]-19-норпрегна-4,9-диен-20-ин-3,17-диола, имеющего удельное вращение []²_D⁰= -111^o (с = 0,5, диоксан).

Пример 4
Перечисленные далее продукты получают из [3- (циклический 1,2-этандиилацеталь)] -5,17-дигидрокси-11- [4-(N,N- диметиламино)фенил]-17- этинил-эстр-9- ен-3-она (см. пример 1f) по реакции сочетания Хека (в соответствии с процедурой примера 1g), используя для этой реакции соответствующее исходное вещество, с последующей кислотной дегидратацией и отщеплением защитной группы, как описано в примере 1h.

А. Использование в реакции 4-бром-(1-пирролидинил)бензола дает в результате (11,17) -11-[4-(диметиламино)фенил]-17-гидрокси-21-[4- (1-пирролидинил)фенил]-19-норпрегна-4,9-диен-20-ин-3-он,
имеющий удельное вращение []²_D⁰= -19^o (с = 1, хлороформ).

В. Использование в реакции 4-бром-(метилсульфонил)бензола дает в результате (11,17) -11-[4-(диметиламино)фенил]-17-гидрокси-21-[4- (метилсульфонил)фенил]-19-норпрегна-4,9-диен-20-ин-3-он,
имеющий удельное вращение []²_D⁰= -23^o (с = 0,5, диоксан).

D. Использование в реакции 4-бромфенилсульфонамида дает в результате 4- [ (11,17) -1-[4-(диметиламино)фенил] -17-гидрокси-3-оксо- 19-норпрегна-4,9-диен-20-ин-21-ил]бензолсульфонамид;
[]²_D⁰= -26^o (с = 0,5, диоксан).

E. Использование в реакции 4-бром-N-метилфенилсульфонамида дает в результате 4-[ (11,17) -11-[4-(диметиламино)фенил]-17- гидрокси-3-оксо-19-норпрегна-4,9-диен-20-ин-21-ил]- N-метилбензосульфонамид;
[]²_D⁰= -30^o (с = 0,5, диоксан).

F. Использование в реакции 4-бром-N,N-диметилфенилсульфонамида дает в результате 4-[ (11,17) -11-[4-(диметиламино)-фенил]-17- гидрокси-3-оксо-19-норпрегна-4,9-диен-20-ин-21-ил]-N,N- диметилбензолсульфонамид;
[]²_D⁰= -34^o (с = 0,5, диоксан).

G. Использование в реакции 4-бромпирролидинсульфонилбензола дает в результате [ (11,17) -11-[4- (диметиламино)фенил]-17- гидрокси-21-[4-(1-пирролидинилсульфонил)фенил]-19-норпрегна- 4,9-диен-20-ин-3-он;
[]²_D⁰= -37^oC (с = 0,5, диоксан).

Н. Использование в реакции 4-бромбензамида дает в результате 4-[ (11,17) -11-[4-(диметиламино)-фенил] -17-гидрокси-3-оксо-19- норпрегна-4,9-диен-20-ин-21-ил] бензамид;
[]²_D⁰= -28^o (с = 0,5, диоксан).

1. Использование в реакции 4-бромпирролидинилкарбонилбензола дает в результате (11,17) -11-[4-(диметиламино)- фенил]-17-гидрокси-21-[4-(1-пирролидинилкарбонил) фенил]-19-норпрегна-4,9-диен-20-ин-3-он;
[]²_D⁰= -30^o (с = 0,5, диоксан).

J. Использование в реакции 4-бром-N,N-диметилбензамида дает в результате 4-[ (11,17) -11-[4-(диметиламино)-фенил]-17- гидрокси-3-оксо-19-норпрегна-4,9-диен-20-ин-21-ил]-N,N- диметилбензамид;
[]²_D⁰= -26^o (с = 0,5, диоксан).

К. Использование в реакции 4-бром-N,N-метилбензамида дает в результате 4-[ (11,17) -11-[4-(диметиламино)-фенил]-17- гидрокси-3-оксо-19-норпрегна-4,9-диен-20-ин-21-ил]-N-метилбензамид;
[]²_D⁰= -30^o (с = 0,5, диоксан).

L. Использование в реакции N-[(4-бром)фенил]-2-пирролидинона дает в результате 1-[4-[ (11,17) -11-[4-(диметиламино)-фенил]-17-гидрокси-3-оксо- 19-норпрегна-4,9-диен-20-ин-21-ил]фенил]-2-пирролидинон;
[]²_D⁰= -32^o (с = 0,5, диоксан).

М. Использование в реакции 4-[(трифторметил)сульфонил] окси-2- метил(метилсульфонил)бензола дает в результате (11,17) -11-[4-(диметиламино) фенил] -17-гидрокси- 21-[3-метил-4-(метилсульфонил)фенил]-19-норпрегна-4,9- диен-20-ин-3-он, имеющий удельное вращение []²_D⁰= -30^o (с = 0,5, диоксан).

N. Использование в реакции 4-бром-(этилсульфонил)бензола (пример II) дает в результате (11,17) -11-[4- (диметиламино)-фенил]-21-[4-(этилсульфонил)фенил]-17-гидрокси-19- норпрегна-4,9-диен-20-ин-3-он, имеющий удельное вращение []²_D⁰= -28,6^o (с = 0,5,диоксан).

О. Использование в реакции 4-бром(изопропилсульфонил)бензола (пример II) дает в результате (11,17) -11-[4-(диметиламино)фенил]-17- гидрокси-21-[4-(изопропил-сульфонил)фенил] - 19-норпрегна-4,9-диен-20-ин-3-он, имеющий удельное вращение []²_D⁰= -30,8^o (с = 0,5, диоксан).

P. Использование в реакции 4-бром(циклопентилсульфонил)бензола (пример II) дает в результате (11,17) -21-[4-(циклопентилсульфонил)фенил]-11- [4-(диметиламино)фенил] -17-гидрокси-19-норпрегна-4,9-диен-20-ин-3-он, имеющий удельное вращение []²_D⁰= -31,8^o (с = 0,5, диоксан).

Q. Использование в реакции 4-бром-(фторметилсульфонил)бензола [полученного в соответствии с методикой, описанной в J. Org. Chem.; 58, (1993); ¹H ЯМР (200 МГц, CDCl₃: 5,13 ppm, дублет 2H, ¹J_H,F = 47 Гц; ¹⁹F ЯМР (188 МГц, CDCl₃: 211,7 ppm)] дает в результате (11,17) -11-[4-(диметиламино)фенил] -21-[4-(фторметил-сульфонил)фенил] -17-гидрокси-19-норпрегна-4,9-диен- 20-ин-3-он, имеющий удельное вращение []²_D⁰= -20,8^o (с = 0,5 диоксан).

R. Использование в реакции 4-бром-(дифторметил- сульфонил)бензола (С.А., 80, 70488r, 1974) дает в результате (11,17) -21-[4-(дифторметилсульфонил)фенил] -11- [4-(диметиламино)фенил] -17-гидрокси-19-норпрегна -4,9-диен-20-ин-3-он, имеющий удельное вращение []²_D⁰= -29,8^o (с - 0,05, диоксан).

S. Использование в реакции 4-бром-(трифторметилсульфонил)бензола (J. Org. Chem. 25, 60 (1960)) дает в результате (11,17) -11-[4-(диметиламино)фенил] -17-гидрокси-21-[4- (трифторметилсульфонил)фенил]-19-норпрегна-4,9-диен-20-ин-3-он, имеющий удельное вращение []²_D⁰= -32^o (с = 0,5, диоксан).

Пример 5
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1f, катализированная Cu реакция Гриньяра фенилмагнийбромида с [3-(циклический 1,2-этандиилацеталь)] -5,10-эпокси-17-этинил-17- гидрокси-эстра- 9(11)-ен-3- оном дает [3-(циклический 1,2-этандиилацеталь)]- 5,17-дигидрокси-17-этинил-11- фенил-эстр-9- ен-3-он. Температура плавления 187^o.

Перечисленные далее продукты получают из [3-(циклический 1,2-этандиилацеталь) -5,17- дигидрокси- 17-этинил-11- фенил-эстр-9-ен-3-она, используя соответствующий исходный материал примера 1g), и вслед за этим осуществляя кислотную дегидратацию и отщепление защитной группы, как описано в примере 1h.

А. Использование 4- бром-N,N-диметиланилина дает в результате (11,17) -21-[4-(диметиламино)-фенил] -17-гидрокси-11-фенил-19- норпрегна-4,9-диен-20-ин-3-он, имеющий удельное вращение []²_D⁰= -83^o (с = 0,5,диоксан).

В. Использование 4-бром-(метилсульфонил)бензола дает в результате (11,17) -17-гидрокси-21-4-(метилсульфонил)фенил-11-19- норпрегна-4,9-диен-20-ин-3-он, имеющий удельное вращение []²_D⁰= -71^o (с = 0,5, диоксан).

Пример 6
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1f, катализированная Cu реакция Гриньяра 3,4-метилендиоксифенилмагнийбромида -[3-(циклический 1,2-этандиилацеталь)] -5,10-эпокси-17-этинил-17- гидроксиэстр-9(11)-ен-3-оном дает [3(циклический 1,2-этандиилацеталь)] -5,17-дигидрокси-17-этинил-11- (1,3-бензодиоксол-5-ил)-эстр-9-ен-3-он. Температура плавления 155^oC.

Перечисленные далее продукты получают из [3-(циклический 1,2-этандиилацеталь)] -5,17- дигидрокси- 17-этинил-11- (1,3-бензодиоксол-5-ил)-эстр-9-ен-3-она, используя соответствующее исходное вещество в реакции сочетания Хека (в соответствии с процедурой примера 1g), и вслед за этим осуществляя кислотную дегидратацию и отщепление защитной группы, как описано в примере 1h.

А. Использование в реакции 4-бром-N,N-диметиланилина дает в результате (11,17)- 11-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-21-[4-(диметиламино)-фенил]-17- гидрокси-19-норпрегна-4,9-диен-20-ин-3-он;
[]²_D⁰= 63^o (с = 1, хлороформ).

В. Использование в реакции 4-бром-метилсульфонилбензола дает в результате (11,17)- 11-(1,3- бензодиоксол-5-ил)-21-[4- (метилсульфонил)фенил]-17-гидрокси-19-норпрегна-4,9-диен-20-ин-3- он; температура плавления 228-229^oC.

С. Использование в реакции (N-(4-бромфенил)-2-пирролидинона (пример III) дает в результате 1-[4-[ (11,17)- 11-(1,3- бензодиоксол-5-ил)-17-гидрокси-3-оксо-19- норпрегна- 4,9-диен-20-ин-21-ил)фенил]- 2- пирролидинон;
[]²_D⁰= -72^o (с = 0,5, диоксан).

D. Использование в реакции 4-бром- (циклопентилсульфонил)бензола дает в результате (11,17)- 11-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-21-[4-(циклопентилсульфонил)фенил]- 17-гидрокси-19-норпрегна-4,9-диен-20-ин-3-он;
[]²_D⁰= -61,2^o (с = 0,5, диоксан).

Пример 7
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1f, катализированная Cu реакция Гриньяра 4-фторфенилмагнийбромида с [3-(циклический 1,2- этандиилацеталь)] -5,10-эпокси-17-этинил-17- гидрокси-эстр-9(11)- ен-3-оном дает [3-(циклический 1,2-этандиилацеталь)]- 5,17-дигидрокси-17-этинил-11- (4-фторфенил)-эстр-9-ен-3-он.

Перечисленные далее продукты получают из [3-(циклический 1,2-этандиилацеталь)] -5,17- дигидрокси- 17-этинил-11- (4-фторфенил)-эстр-9- ен-3-она, используя соответствующее исходное вещество в реакции сочетания Хека (в соответствии с процедурой, примера 1g), и вслед за этим осуществляя кислотную дегидратацию и удаление защитной группы, как описано в примере 1h.

А. Использование в реакции 4-бром-(метилсульфенил)бензола дает в результате (11,17)- 11-(4-фторфенил)-17- гидрокси-21-[4-(метилсульфонил)фенил]-19-норпрегна-4,9-диен-20-ин-3-он; температура плавления 256^oC.

В. Использование в реакции N-(4-бромфенил)-2-пирролидинона дает в результате 1-[4-[ (11,17)- -11-(4-фторфенил)-17-гидрокси-3-оксо-19- норпрегна-4,9-диен-20-ин-21-ил]фенил]-2-пирролидинон; температура плавления 166^oC.

С. Использование в реакции 4-бромпирролидинилсульфонилбензола дает в результате (11,17)- 11-(4-фторфенил)-17-гидрокси-21-[4-(1- пирролидинилсульфонил)фенил] -19-норпрегна-4,9 -диен-20-ин-3-он; []²_D⁰= -68^o (с = 0,5, диоксан).

D. Использование в реакции 4-бром-N,N- диметиланилина дает в результате (11,17)- -11-(4- фторфенил)-17-гидрокси-21-[4-(диметиламино)фенил]-19-норпрегна- 4,9-диен-20-ин-3-он;
[]²_D⁰= -92^o (с = 0,5, диоксан).

Пример 8
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1f, катализированная Cu реакция Гриньяра 3,4-этилендиоксофенилмагнийбромида с [3-(циклический 1,2-этандиилацеталь)] -5,10-эпокси-17-этинил-17- гидрокси-эстр-9(11)-ен-3-оном дает [3-(циклический 1,2-этандиилацеталь)] -5,17-дигидрокси-17-этинил-11- (2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6- ил)-эстр-9-ен-3-он.

Температура плавления 253^oC.

Перечисленные далее продукты получают из [3-(циклический 1,2- этандиилацеталь)] -5,17-дигидро-17-этинил-11- (2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил) эстр-9-ен-3-она, используя соответствующее исходное вещество в реакции сочетания Хека (в соответствии с процедурой примера 1g), после чего осуществляют кислотную дегидратацию и отщепление защитной группы, как описано в примере 1h.

А. Использование в реакции N-(4-бромфенил)-2-пирролидинона дает в результате 1-[4- [ (11,17)- 11-(2,3-дигидро-1,4- бензодиоксин-6-ил)-17-гидрокси-3-оксо- 19-норпрегна-4,9-диен-20- ин-21-ил)фенил]-2-пирролидинон;
[]²_D⁰= -53^o (с = 0,5, диоксан).

В. Использование в реакции 4-бром-(метилсульфонил)бензола дает в результате (11,17) -11-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6- ил)-17-гидрокси-21-[4-(метилсульфонил) фенил]-19-норпрегна- 4,9-диен-20-ин-3-он;
[]²_D⁰= - 47^o (с = 0,5, диоксан).

С. Использование в реакции 4-бром-(метилсульфинил)бензола дает в результате (11,17)- 11-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-17- гидрокси-21-[4-(метилсульфинил]фенил]-19-норпрегна-4,9-диен-20-ин-3-он;
[]²_D⁰= -47^o (с = 0,5, диоксан).

Пример 9
(11,17) -11-(2,2-Дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-21-[4-(метилсульфонил) фенил]-17-гидрокси-19- норпрегна-4,9-диен-20-ин-3-он
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1f, катализированная Cu реакция Гриньяра 3,4-(дифторметилендиоксо) -фенилмагнийбромида [см. J. Org. Chem. 37, 673 (1972)] с [3-(циклический 1,2-этандиилацеталь)]- 5,10-эпокси-17-этинил-17- гидрокси-эстр-9(11)-ен-3-оном дает [3-(циклический 1,2-этандиилацеталь)] -11- (2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил) -5,17-дигидрокси-17- этинил-эстр-9-ен-3-он.

Реакция сочетания Хека [3-(циклический 1,2- этандиилацеталь)] -17- (2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил) -5,17-дигидрокси-17- этинил-эстр-9-ен-3-она с 4-бром-(метилсульфонил)бензолом, в соответствии с процедурой, описанной в примере 1g, и последующие кислотная дегидратация и отщепление защитной группы, как описано в примере 1h, дают в результате (11,17)- 1-(2,2-дифтор-1,3- бензодиоксол-5-ил)-21-[4-(метилсульфонил)фенил] -17-гидрокси-19- норпрегна-4,9-диен-20 -ин-3-он, который кристаллизуют из этанола.

Температура плавления 275^oC.

Формула изобретения

1. Производные 11,21-бисфенил-19-норпрегнана общей формулы I

в которой R₁ выбирают из водорода, галогена, NR₅R₆, где R₅ и R₆ независимо являются водородом или C_1-6-алкилом;
R₂ является водородом;
или R₁ и R₂ вместе являются C_1-3 алкилендиоксигруппой, необязательно замещенной одним или более атомами галогена;
R₃ является метилом;
R₄ выбирают из C(O)-NR₅R₆, SO_nC_1-6-алкила, необязательно замещенного одним или более атомами галогена, SO_nC_3-6-циклоалкила, SO₂NR₅R₆, 2-оксипирролидинила или NR₅R₆, где R₅ и R₆ независимо являются водородом, C_1-6-алкилом или R₅ и R₆ вместе образуют C_3-6-алкилен, n = 1 или 2;
R₇ является водородом или C_1-6-алкилом;
R₈ является водородом;
X выбирают из (H, OH), O, NOH.

2. Производное 11,21-бисфенил-19-норпрегнана по п.1, отличающееся тем, что в нем R₃ представляет собой метил и R₄ выбирают среди SO₂-C_1-6-алкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами фтора, SO₂C_3-6-циклоалкила или NR₅R₆, где R₅ и R₆ независимо водород или C_1-6-алкил, или R₅ и R₆ вместе образуют C_3-6-алкилен, n = 1 или 2.

3. Производное 11,21-бисфенил-19-норпрегнана по п.1 или 2, отличающееся тем, что R₄ представляет N(CH₃)₂ или SO₂CH₃.

4. Производное 11,21-бисфенил-19-норпрегнана по любому из пп.1 - 3, отличающееся тем, что в нем R₁ представляет N(CH₃)₂ и R₂ представляет собой водород или R₁ и R₂ вместе образуют метилендиоксигруппу.

5. Производное 11,21-бисфенил-19-норпрегнана по п.1, отличающееся тем, что производное представляет собой 11, 17)-11-[4-(диметиламино)фенил]-17-гидрокси-21-[4-(метилсульфонил)-фенил]-19-норпрегнан-4,9-диен-20-ин-3-он.

6. Способ получения производных 11,21-бисфенил-19-норпрегнана по любому из пп.1 -5, отличающийся тем, что соединение общей формулы II

в которой P представляет собой защищенную кетогруппу, дегидратируют и отщепляют защитную группу и, необязательно, превращают в соответствующее 3-гидрокси или 3-оксим производное.

7. Фармацевтическая композиция, обладающая антиглюкокортикоидной активностью, включающая производное 11,21-бисфенил-19-норпрегнана по любому из пп.1 - 5 и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.

8. Производные 11,21-бисфенил-19-норпрегнана по любому из пп.1 - 5, обладающие антиглюкокортикоидной активностью.

9. Способ получения фармацевтической композиции, обладающей антиглюкокортикоидной активностью, отличающийся тем, что проводят смешение производного 11,21-бисфенил-19-норпрегнана по пп.1 - 5 с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3

MM4A - Досрочное прекращение действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 19.05.2008

Извещение опубликовано: 20.07.2010        БИ: 20/2010

---