Родентицидное средство

 

Изобретение относится к родентицидным средствам, используемым для борьбы с грызунами. В качестве активного компонента средство содержит в эффективном количестве производные индан-1,3-диона, которые получают по многоступенчатой технологической схеме. Для этого цианистый бензил подвергают взаимодействию с этилацетатом в среде этилата натрия, хлорированию полученного фенилацетона хлористым сульфурилом в среде бензола. Затем полученный 1-хлор-1-фенилацетон взаимодействует со смесью алкилбензолов (бензол : толуол : этилбензол : изопропилбензол 1:1,2:1,4:1,6). Затем конденсируют смесь полученных кетонов с диметилфталатом. К полученному техническому продукту добавляют продукты регенерации жидких органических отходов с последней стадии синтеза. В качестве наполнителя могут использоваться метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, растительное масло и другие инертные вещества. Средство может содержать также аттрактант, краситель, воду, консервант. Преимуществом средства является повышенная биологическая активность в отношении уничтожения грызунов. 5 з.п. ф-лы, 4 табл.

Изобретение относится к родентицидным средствам для приготовления приманок при борьбе с синантропными грызунами.

Известны родентицидные средства на основе производных индан-1,3-диона: этилфенацин-паста и этилфенацин-паста-2 ["Научные и методические материалы по родентицидным и инсектицидным средствам". ЗАО НКФ "РЭТ", М., 1997, с. 2-6; 46-50; "Методические указания по применению этилфенацин-пасты для борьбы с грызунами" Утверждены Зам. нач. ГЭУ МЗ СССР 21.01.90. N 15-6/4], представляющие собой однородную желеобразную массу оранжевого цвета, содержащую в качестве активного начала антикоагулянт индандионового ряда - этилфенацин в массовой концентрации 0,27%, а также клеевую основу, воду и краситель.

Однако недостатком данных препаратов является их недостаточно высокая биоцидная активность, а также изменение их биоцидных свойств в процессе хранения (при пониженных температурах паста расслаивается, что способствует высаливанию этилфенацина на стенки и дно тары). Препараты чувствительны к изменениям pH водного раствора, в интервале pH 7,0-9,0 происходит деполяризация соединения, являющегося активным началом препарата.

Известен родентицидный препарат "Гельцин", в состав которого входит в качестве родентицида этилфенацин (производное индандионового ряда) -0,1-0,3 мас. %, наполнители: Na-карбоксиметилцеллюлоза - 3,0-4,0%, глицерин - 40,0-50,0%, этанол - 6,0-7,0% и вода - остальное (Патент РФ N 2077200, A 01 N 25/00, 1997).

При использовании данного состава было установлено, что эффективность его биологического воздействия не является стабильной, т.к. из-за нестабильности содержания активно действующего вещества в исходном техническом продукте не всегда достигалась родентицидная эффективность, предполагаемая по норме закладки технического этилфенацина в родентицидное средство. Таким образом, фактически не всегда имела место корреляция между содержанием активного начала в препарате и проявляемой им биоцидной активностью.

Задачей настоящего изобретения явилось создание родентицидного средства, обладающего более высокой биологической эффективностью в отношении грызунов и стабильностью биологических свойств, не зависящей от специфики исходного технического биоцида и условий хранения и применения.

Предлагается родентицидное средство, содержащее в качестве родентицида производные индан-1,3-диона, инертные наполнители, аттрактант, консервант и воду, причем в качестве родентицида оно содержит в эффективном количестве смесь производных индан-1,3-диона, полученную путем (1) взаимодействия цианистого бензила с этилацетатом в среде этилата натрия при температуре 45^oC, осушки полученного фенилацетона и хлорированием его сульфурилхлоридом в среде безводного бензола при 35-40^oC с последующим (2) взаимодействием при 40-50^oC полученного 1-хлор-фенилацетона со смесью алкилбензолов, а именно бензола: толуола: этилбензола: изопропилбензола, взятых в соотношении, мас. %: 1 : 1,2 : 1,4 : 1,6 и (3) конденсации смеси полученных кетонов при 90-95^oC с диметилфталатом, продукты регенерации жидких органических отходов со стадии (3).

Указанные жидкие органические отходы со стадии (3) предварительно могут быть очищены перекристаллизацией из смеси спирт-ацетон 1:1.

В качестве наполнителей и добавок предлагаемое средство обычно содержит метилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, мел, каолин, тальк, крахмал, а также этиловый спирт, глицерин, масла растительные и технические, могут использоваться также различные их сочетания.

В качестве аттрактанта средство может содержать мононатриевую соль глутаминовой кислоты, в качестве консерванта салициловую кислоту или ее производные.

Предлагаемое средство может содержать также краситель.

Таким образом, для повышения эффективности и стабильности родентицидных свойств предлагаемого средства оно содержит в отличие от известных препаратов не технический этилфенацин, а смесь производных индан-1,3-диона, способ синтеза которой обуславливает новые преимущества активного начала. При этом указанная смесь производных индан-1,3-диона получается в едином технологическом цикле, состав ее зависит от реакционных условий синтеза. В связи с неидентифицированностью смеси по качественному и количественному составу приводится способ ее получения, в основе которого лежит известный метод (авторское свидетельство СССР N 1037441, A 01 N 35/06, 1987).

На первой стадии взаимодействием цианистого бензила с этилацетатом в среде этилата натрия получают фенилацетон как промежуточный продукт, практически без примесей - бензальдегида, ацетофенона и воды, присутствующих в товарном фенилацетоне и способствующих образованию побочных продуктов и продуктов осмоления на стадии хлорирования в известном способе. Реакция хлорирования хлористым сульфурилом обычно ведется при температуре 60-65^oC. Поскольку реакция хлорирования идет с большой скоростью и тепловым эффектом, поэтому возможно снижение температуры при получении 1-хлор-1-фенилацетона до 35-40^oC. Таким образом, использование цианистого бензила позволяет избежать получения побочных продуктов и продуктов осмоления в реакции хлорирования хлористым сульфурилом.

На второй стадии используются более реакционноспособные алкилбензолы, которые вступают в реакцию с 1-хлор-1-фенилацетоном (бензол: толуол: этилбензол: изопропилбензол, взятые в соотношении 1: 1,2: 1,4: 1,6 по массе), при 40-50^oC, (обычно реакцию проводят при 60-65^oC). При такой температуре достигается полнота реакции образования хлоркетонов. Повышение температуры реакции изменяет соотношение индандионов и их долю в конечном продукте вследствие полиалкилирования, изомеризации и полимеризации.

Вследствие использования смеси более реакционноспособных алкилбензолов в конечном продукте получают больший выход целевых компонентов - производных индан-1,3-диона и большую стабильность их состава.

Использование в качестве растворителей бензола и его алкильных гомологов с широкой вариацией электронодонорных и электроноакцепторных свойств вносит существенный вклад в течение процесса, в том числе образование соединений с повышенными тератогенными, эмбриотоксичными и канцерогенными свойствами и продуктов осмоления.

Процесс конденсации диметилфталата с кетоном в присутствии алкоголята натрия при температуре выше 90^oC приводит к гидролитической нестабильности непрореагировавшего 1-хлор-1-фенилацетона, вследствие этого - к конкурирующему маршруту реакции взаимодействия с алкоголятом и повышенному образованию кислых продуктов: производных фталевой, бензойной и салициловой кислот.

В результате на выходе третьей стадии образуется технический продукт и органические отходы (по ГОСТ 12.1.002-11 класса токсичности) в соотношении 1:25.

Поскольку отходы содержат производные индан-1,3-диона, по новой технологической схеме проводится их регенерация (отпарка). В результате получают возвратный толуол, который снова возвращают в цикл, и перекристаллизацией получают концентрат с содержанием 7-10% производных индан-1,3-диона, по своей биологической активности уступающий основному продукту (ЛД₅₀ 2,8-4 мг/кг и 12-18 мг/кг соответственно). Клинические проявления и картина интоксикации аналогичны у обоих продуктов.

Описываемый процесс синтеза производных индан-1,3-диона является экологически более безопасным, выгодным с точки зрения технологии, т. к. проводится регенерация жидких органических отходов 3-ей стадии технологического процесса, снижается температура. Кроме того, технологический процесс включает очистку родентицидной композиции и концентрата из спиртово-ацетонового раствора.

Этим достигается: - суммирование биологической активности композиции в целом за счет синергетических и сенсибилизирующих свойств присутствующих в ней производных бензойной и фталевой кислот; - увеличение латентного периода за счет наличия в композиции нескольких соединений индан-1,3-диона с различной длиной алкильного радикала; - выход конечного продукта до 75-80% за счет исключения побочных реакций в процессе получения композиции на основе производных индан-1,3-диона; - максимальное использование процессов хлорирования фенилацетона; алкилирование 1-хлор-1-фенилацетона не выдвигает жестких требований к качеству и типу растворителей и позволяет получать композицию со стабильной биологической активностью; - регенерация органических отходов 3-ей стадии и их очистка позволяет осуществить практически безотходный способ производства родентицидной композиции на основе производных индан-1,3-диона, что в полной мере отвечает требованиям комитета Госсанэпиднадзора РФ по экологическим нормативам.

Пример 1. Получение родентицидной субстанции Первая стадия по существующему способу получения производных индан-1,3-диона включает реакцию получения 1-хлор-1-фенилацетона.

К 44,2 г (0,5 моль) этилата натрия прибавляют 64 мл (0,65 моль) этилацетата и 58 мл (0,5 моль) цианистого бензила. Реакцию проводят при 45^oC. Полученный продукт осушают сернокислым магнием, выход фенилацетона составляет 51-58 мас.%.

Хлорирование ведется в среде безводного бензола: к 1 части безводного бензола добавляют 1 часть полученного фенилацетона и 1 часть хлористого сульфурила так, чтобы температура реакции была 35-40^oC.

Вторая стадия по существующему способу получения производных индан-1,3-диона включает реакцию получения кетонов.

К полученному на 1-й стадии 1-хлор-1-фенилацетону добавляют реагент на основе гомологов бензола (например, бензол, толуол, этилбензол, изопропилбензол) и треххлористый алюминий в соотношении 1 : 3 : 1,2 так, чтобы температура реакции была 40-50^oC. Такие условия обеспечивают максимальный выход продукта на второй стадии.

В таблице 1 представлены данные по влиянию состава реагента на количество соответствующих кетонов. Состав кетонов определяли газохроматографическим методом и методом хромасс-спектрометрии.

Как показывают данные таблицы 1, для четырехкомпонентной смеси происходит наибольшее образование числа кетонов, которые в последующем будут оказывать существенное влияние на выход композиции производных индан-1,3-дионового ряда.

На третьей стадии полученную смесь кетонов обрабатывали диметилфталатом по существующему способу получения производных индан-1,3-диона при температуре 90-95^oC.

В результате на выходе третьей стадии получается продукт и жидкие органические отходы, которые подвергают регенерации путем перегонки при температуре кипения растворителей до полного прекращения погона. Отогнанные растворители возвращаются в технологический процесс, а остающийся концентрат декантируют.

Продукт или концентрат подвергают очистке путем перекристаллизации от низкомолекулярных и высокомолекулярных органических соединений, обладающих повышенными тератогенными, эмбриотоксичными и канцерогенными свойствами, а также от продуктов осмоления типа биндонов.

Перекристаллизация проводится в следующей последовательности: - продукт или концентрат растворяют в смеси спирт: ацетон (1 : 1); - полученный раствор выливают на охлажденную дистиллированную воду (3-5^oC) в соотношении 1:10; - полученную эмульсию раскисляют концентрированной соляной кислотой до pH 4-5.

Отделяют выпавшее красно-бурое масло, которое представляет собой технический продукт и является родентицидной композицией - субстанцией для приготовления родентицидных средств.

После добавления в основной продукт перекристаллизованного концентрата получают конечный продукт с выходом 72-78%, содержащий, мас.%:
производные индан-1,3-дионов - 45 - 53
производные фталевой кислоты - 8 - 10
производные салициловой кислоты - 1,5 - 2
непрореагировавшие кетоны - 8 - 10
биндоны - 6 - 8
остатки растворителей и прочие примеси - остальное
Токсичность полученной родентицидной субстанции оценивали по критериям, изложенным в "Перечне нормативных показателей безопасности и эффективности дезинфекционных, дезинсекционных и дератизационных средств, подлежащих контролю при проведении обязательной сертификации" N 01-12/75-97 п. 1.11. "Дератизационные химические средства", в соответствии с методиками, изложенными в "Методах испытаний дезинфекционных средств для оценки их безопасности и эффективности", М., 1998, ч.1 и "Методическими рекомендациями по оценке эффективности, токсичности и опасности родентицидов", М., N 01-19/127-17 от 20.12.95.

Оценка токсичности технического продукта включала определение ЛД₅₀ при введении в желудок, нанесении на кожу дозы 2500 мг/кг, оценку по степени летучести, кумулятивного и кожно-резорбтивного эффектов.

В эксперименте использовались половозрелые мыши и крысы.

Для определения ЛД₅₀ в желудок крыс вводили продукт в дозах 1,25 и 2,5 мг/кг. От дозы 1,5 мг/кг гибели животных не наблюдалось. При вводе 2,5 мг/кг погибало 32 % животных. ЛД₅₀, рассчитанная методом пробит анализа, составила 2,5 0,5 мг/кг. Для белых мышей ЛД₅₀ при введении в желудок составила 250 мг/кг.

Продукт не представляет в остром опыте ингаляционной опасности в виде паров, так как имеет низкую упругость пара и летучесть, не приводит к гибели животных. Установлена величина порога острого действия 0,1 мг/кг при введении в желудок крыс по показателям свертываемости крови.

При нанесении на кожу мышей дозы 2500 мг/кг гибели не установлено, но повторный контакт с кожей крыс дозы 50 мг/кг приводил к проявлениям кожной резорбции. Причем местно-раздражающего действия не наблюдалось. Кумулятивный эффект, определяемый методом Лима, сохранялся выраженным и К_кум. = 0,72 < 1.

Таким образом, было установлено, что технический продукт относится к I классу чрезвычайно опасных веществ по классификации токсичности и опасности родентицидов.

Средство обладает выраженной избирательностью действия на целевые виды. Наиболее устойчивы к нему куры и свиньи (ЛД₅₀ - более 250 мг/кг).

2. Примеры получения родентицидного средства
Предлагаемое родентицидное средство из компонентов, взятых в эффективном количестве, готовится в следующей последовательности:
- родентицидную композицию в примере 1 и салициловую кислоту растворяют в этиловом спирте;
- мононатриевую соль глутаминовой кислоты растворяют в воде с добавлением красителя;
- готовят 2-3% водный раствор метилцеллюлозы при постоянном перемешивании до получения однородной массы. Затем, не прекращая перемешивания клеевой основы, добавляют водный раствор мононатриевой соли глутаминовой кислоты и спиртовой раствор родентицидной композиции и салициловой кислоты. Полученную смесь тщательно перемешивают в течение 6-24 ч в зависимости от массы.

Соотношение компонентов в предлагаемом родентицидном средстве следующее, мас.%:
родентицидная субстанция - 0,1 -0,2
глутаминовая кислота - 1,5 - 2,0
салициловая кислота - 0,8 - 1,0
метилцеллюлоза - 2 - 3
этанол - 5 - 10
краситель - 0,04 - 0,06
вода - остальное
Полученное родентицидное средство и средство "Этилфенацин-паста-2" сравнивали по устойчивости к низким температурам. Проверку проводили по ускоренной методике: путем замораживания в криостате при температуре -15^oC с последующим нагреванием в термостате до +25^oC. За критерий устойчивости средства принимали сохранение однородности состава. Установлено, что "Этилфенацин-паста-2" расслаивается на два слоя без образования мисцелл после второго-третьего циклов воздействия температур: нижний - клеевой, верхний - водный. Кроме нарушения однородности состава средства наблюдалось высаливание действующего вещества на стенки и дно тары.

Предлагаемое средство после воздействия четырех-пяти циклов температур не расслаивалось, высаливания действующего вещества не происходило, наблюдалось лишь незначительное комкование.

Пример 2.1. Получение родентицидного средства
0,22 ч. технического продукта, полученного в примере 1, содержащего 45% производных индан-1,3-дионов, и 0,8 ч. салициловой кислоты растворяли в 10 ч. этанола; 1,5 ч. мононатриевой соли глутаминовой кислоты и 0,04 ч. красителя - эозина растворяли в 10 ч. дистиллированной воды. К 77,44 ч предварительно приготовленной водно-клеевой основы - 3% метилцеллюлозы прибавляли полученные растворы в последовательности, изложенной в примере 2. После перемешивания получается гелеобразный препарат с установленным содержанием биоцида 0,1%.

Пример 2.2. Получение родентицидного средства
0,38 ч. технического продукта в примере 1, содержащего 53% производных индан-1,3-дионов, и 0,8 ч. салициловой кислоты растворяли в 10 ч. этанола; 2 ч. мононатриевой соли глутаминовой кислоты и 0,06 ч. красителя - эозина растворяли в 10 ч. дистиллированной воды. К 76,76 ч. предварительно приготовленной водно-клеевой основы - 3% метилцеллюлозы прибавляли полученные растворы в последовательности, изложенной в примере 2. После перемешивания получается гелеобразный препарат с установленным содержанием биоцида 0,2%.

Предлагаемые родентицидные композиции в примере 2.1, 2.2 являются концентрированным родентицидным средством и применяются для приготовления отравленных пищевых приманок. Далее приводятся примеры использования предлагаемого родентицидного средства.

3. Примеры использования предлагаемого родентицидного средства
Пример 3.1. 6 ч. родентицидного средства, приготовленного в примере 2.1, добавляют к 94 ч. пищевой основы в виде овсяной крупы и тщательно перемешивают до равномерного распределения. После перемешивания получается отравленная пищевая приманка с конечным содержанием действующего вещества 0,006 мас. %.

Приманку применяют для борьбы с крысами.

Пример 3.2. 7,5 ч. родентицидного средства, приготовленного в примере 2.2, добавляют к 92,5 ч. пищевой основы в виде овсяной крупы и тщательно перемешивают до равномерного распределения. После перемешивания получается отравленная пищевая приманка с конечным содержанием действующего вещества 0,015 мас.%.

Приманку применяют для борьбы с крысами и мышами.

Далее приводятся примеры оценивания эффективности приготовленных приманок.

4. Оценивание эффективности применения родентицидного средства
Эффективность родентицидного средства оценивали по критериям, изложенным в "Перечне нормативных показателей безопасности и эффективности дезинфекционных, дезинсекционных и дератизационных средств, подлежащих контролю при проведении обязательной сертификации" N 01-12/75-97, п.4.1.

Определение эффективности средства проводили на диких формах серых крыс и домовых мышей по методике, изложенной в "Методических рекомендациях по оценке эффективности, токсичности и опасности родентицидов", М., от 20.12.95, N 01-19/127-17.

Испытания проводили в условиях одиночного содержания в клетках взрослых зверьков: серых крыс и домовых мышей - потомков диких особей в 3-4 поколении, при возможности выбора альтернативного корма. Вес зверьков определяли в начале и конце опыта. В течение 3-6 дней зверькам предлагали контрольный корм (овсяную крупу) в двух одинаковых кормушках, ежедневно меняя их местами и регистрируя количество съеденного корма. Далее корм в одной из кормушек заменяли на испытываемую отравленную приманку и продолжали опыт. Максимальное время скармливания отравленной приманки составляет две недели. Воду давали неограниченно.

Гибели подопытных зверьков предшествовали признаки, характерные для отравления антикоагулянтами: обильные наружные кровотечения, геморрагии и кровоизлияния в полости тела при вскрытии. Часто гибели предшествовала потеря аппетита, выражавшаяся в снижении массы тела.

Результаты испытаний приведены в таблицах 2-4.

4.1. Результаты лабораторных испытаний родентицидного средства в примере 3.1. При скармливании приманки, приготовленной из родентицидного средства в примере 3.1 с содержанием действующего вещества 0,006%, крысы охотно поедали ее, лишь один зверек проявлял настороженность в течение 2 суток. Гибель начиналась с 4-суток и достигала 100% к 14-м суткам. Наибольшее количество животных погибало на 7-е сутки. Средние значения основных показателей приведены в таблице 2. Как видно из таблицы 2, поедаемость приманки была высокой и достигала 37,9% суточного рациона, среднее значение эффективного срока скармливания приманки составило 7 суток.

Полученные результаты показывают, что использование родентицидного средства в примере 3.1 для приготовления приманки с концентрацией 0,006% эффективно для борьбы с крысами.

В отношении мышей рассмотренная концентрация действующего вещества в приманке не эффективна, так как гибель зверьков при скармливании приманки не более 30-40%.

4.1. Результаты лабораторных испытаний родентицидного средства в примере 3.2. При скармливании приманки, приготовленной из родентицидного средства в примере 3.2 с содержанием действующего вещества 0,015%, была отмечена меньшая привлекательность для крыс. У 3 зверьков проявилась настороженность к приманке, выразившаяся в незначительной ее поедаемости в течение первых 2-4 суток. У одного зверька - проявления неофобии в течение 1 суток. Тем не менее гибель крыс достигала 100% и наступала в типичные сроки: на 7-10 сутки, в среднем - на 8-е сутки.

Для мышей приманка, приготовленная из родентицидного средства в примере 3.2 с содержанием действующего вещества 0,015%, оказалась привлекательной. Все мыши с начала и в процессе эксперимента поедали ее хорошо. Как видно из таблицы 3, в среднем приманка составляла 34,5% суточного рациона. Гибель зверьков наступала на 4-18 сутки, наибольшее количество мышей погибало на 8-9 сутки.

Проведенные эксперименты показали, что предлагаемое родентицидное средство по п. 2 в эффективной концентрации пригодно для борьбы с серыми крысами и домовыми мышами.

Литература
1. Способ приготовления биоцидного гелеобразного препарата, биоцидный гелеобразный препарат, родентицидный гелеобразный препарат "Гельцин", родентицидный гелеобразный препарат "Гельдан", инсектицидный гелеобразный препарат "Инсектогель-А", - Патент РФ N 2077200, A 01 N 25/00, 1997), опуб.1997. Бюл. N 11.

2. 2-/-ФЕНИЛ- (n-ЭТИЛ)-ФЕНИЛ-АЦЕТИЛ/ИНДАНДИОН-1,3, проявляющий ратицидную активность. - Авторское свидетельство СССР N 1037441, A 01 N 35/06, 1987), опуб. 1987. Бюл. N 24.

3. Этилфенацин-паста и этилфенацин-паста-2. "Научные и методические материалы по родентицидным и инсектицидным средствам". ЗАО НКФ "РЭТ", М., 1997, с. 2-6: 46-50.

4. "Перечень нормативных показателей безопасности и эффективности дезинфекционных, дезинсекционных и дератизационных средств, подлежащих контролю при проведении обязательной сертификации" N 01-12/75-97, п.4.1.

5. "Методические рекомендации по оценке эффективности, токсичности и опасности родентицидов", М., N 01-19/127-17, 1995.0

Формула изобретения

1. Родентицидное средство, содержащее в качестве родентицида производные индан-1,3-диона, инертные наполнители, отличающееся тем, что в качестве родентицида оно содержит в эффективном количестве смесь производных индан-1,3-диона, полученную путем: (1) взаимодействия цианистого бензила с этилацетатом в среде этилата натрия при 45^oC и хлорированием после осушки полученного фенилацетона сульфурилхлоридом в среде безводного бензола при 35 - 40^oC с последующим (2) взаимодействием при 40 - 50^oC полученного 1-хлор-фенилацетона со смесью алкилбензолов, а именно бензола : толуола : этилбензола : изопропилбензола, взятых в соотношении, мас.%: 1 : 1,2 : 1,4 : 1,6, (3) конденсации смеси полученных кетонов при 90 - 95^oC с диметилфталатом в присутствии алкоголята натрия и содержащую дополнительно продукты регенерации жидких органических отходов со стадии (3).

2. Родентицидное средство по п.1, отличающееся тем, что используют продукты регенерации жидких органических отходов со стадии (3), очищенные перекристаллизацией из смеси спирт - ацетон 1 : 1.

3. Родентицидное средство по п.1, отличающееся тем, что в качестве наполнителя оно содержит метилцеллюлозу.

4. Родентицидное средство по п.1, отличающееся тем, что оно содержит аттрактант - мононатриевую соль глутаминовой кислоты.

5. Родентицидное средство по п.1, отличающееся тем, что оно содержит консервант - салициловую кислоту и ее производные.

6. Родентицидное средство по п.1, отличающееся тем, что оно содержит краситель.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4