Бициклические соединения и фармацевтическая композиция

 

Изобретение относится к бициклическим соединениям, имеющим ядро, образованное двумя конденсированными шестичленными циклами, например изохинолином, изолинолоном, тетрагидронафталином, дигидронафталином или тетралоном, замещенными как кислотными, так и основными функциональными группами, которые полезны в ингибировании агрегации эритроцитов. Бициклическое соединение формулы (I), где В₁, В₂, В₃ и В₄ независимо выбраны из углерода и азота при условии, что по меньшей мере два из В₁ - В₄ являются углеродом; R₃ - кислотная группа; n=2-6; R₀, одинаковый или различный, независимо выбран из водорода, галоида или =0 при условии, что если R₀ является =0, тогда только один из В₁ - В₄ может быть азотом; связывающая группа -(L)- является связью или двухвалентной замещенной или незамещенной цепочкой, содержащей 1 - 10 атомов, выбранных из группы, состоящей из углерода, азота и кислорода; Q - органическая группа, содержащая основной радикал. Описывается фармацевтическая композиция, ингибирующая агрегацию тромбоцитов, основанная на соединении формулы (I). 3 с. и 8 з.п.ф-лы, 1 табл., 26 ил.

Данное изобретение относится к бициклическим соединениям, используемым в качестве антагонистов гликопротеина IIb/IIIa для предупреждения тромбоза.

Наиболее распространенные состояния сосудистых расстройств относятся к связанному с тромбоцитами уменьшению снабжения органов кровью. Это атеросклероз и артериосклероз, острый инфаркт миокарда, хроническая стабильная стенокардия, нестабильная стенокардия, преходящее нарушение мозгового кровообращения и приступы, нарушение периферической сосудистой системы, артериальный тромбоз, преэклампсия, эмболия, рестеноз как последствие пластической операции на сосудах, каротидная эндатерэктомия, анастомоз сосудистых трансплантантов и т.д. Эти заболевания возникают посредством инициированного тромбоцитами активирования стенок сосудов.

Полагают, что адгезия тромбоцитов и их агрегация представляют собой важный фактор образования тромбов. Эта активность проводится рядом тромбоцитных адгезионных гликопротеинов. Связующие сайты для фибриногена, фибронектина и других факторов образования сгустков располагаются на гликопротеиновом комплексе IIb/IIIa оболочки тромбоцита. Когда тромбоцит активирован агонистом, таким как тромбин, связующий сайт до IIb/IIIa становится доступным для фибриногена, что в конечном итоге приводит к агрегации тромбоцитов и образованию сгустка.

Исходя из этого, было предложено блокировать эти сайты образования тромбов при использовании различных терапевтических агентов.

В патенте США N 5064814 в качестве антитромботических агентов предлагается использование N-амидинопиперидиновых карбоксильных циклических аминокислот и их производных.

В патенте США N 5039805 описаны различные производные бензойной кислоты и фенилуксусной кислоты в качестве агентов для ингибирования связывания фибриногена с фибриногеновым рецептором, гликопротеином IIb/IIIa.

В международной заявке PCT WO 93/00095 сообщается о том, что бициклические соединения, содержащие семичленный цикл, являются антагонистами фибриногена.

В заявке EP 456835 описаны бициклические соединения, содержащие шестичленные конденсированные циклы /производные хиназолин-3-алкановых кислот/, которые, как сообщается, обладают ингибирующим действием на агрегацию тромбоцитов.

Непептидные интегриновые ингибиторы, представляющие собой бициклические 6 и 7-членные конденсированные циклические системы и описанные в заявке WO 93/08174, обладают терапевтическим действием в лечении болезней, для которых показано блокирование агрегации тромбоцитов.

Производные хинолина приводятся в патентной литературе как используемые с различными медицинскими целями. Например, в заявке EP 0315339, патенте США N 5041453, международной заявке PCT WO 89/04303 и международной заявке PCT WO 89/04304 производные хинолина описаны в качестве ингибиторов липоксигеназы и/или антагонистов лейкотриенов /leukotriene/, обладающих противовоспалительными и противоаллергическими свойствами. Эти соединения должны содержать три ароматических цикла, каждый из которых содержит атом кислорода или серы и возможно другие группы.

Эти соединения необходимы в области кардиососудистой и церебрососудистой терапии для альтернативных агентов, которые могут использоваться для профилактики и лечения тромбов.

В данном изобретении открыто, что некоторые новые бициклические соединения блокируют фибриногеновый рецептор ГП IIb/IIIa, посредством чего ингибируется агрегация тромбоцитов и последующее образование тромба. Фармацевтические композиции, содержащие бициклические соединения данного изобретения, ингибируют агрегацию и являются полезными для профилактики и лечения тромбогенетических расстройств, таких как инфаркт миокарда, стенокардия, приступ, периферические артериальное заболевание /peripheral arterial disease/, диссеминированное внутрисосудистое свертывание и венозные тромбозы.

Данное изобретение представляет собой новое бициклическое соединение, имеющее ядро, образованное двумя шестичленными конденсированными циклами A и B, имеющее общую формулу /I/, как определено далее, и все фармацевтически приемлемые соли, сольваты и пролекарства, производные данного соединения: Другим аспектом изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая новые бициклические соединения изобретения.

Еще одним аспектом изобретения является способ ингибирования агрегации тромбоцитов, ингибирования связывания фибриногена или предотвращения тромбоза введением млекопитающему бициклических соединений изобретения.

Следующим аспектом данного изобретения является способ лечения человека для облегчения патологических действий атеросклероза и артериосклероза, острого инфаркта миокарда, хронической стабильной стенокардии, нестабильной стенокардии, преходящего нарушения мозгового кровообращения и приступов, расстройства периферической сосудистой системы, артериального тромбоза, преэклампсии, эмболии, рестеноза как последствия пластической операции на сосудах, каротидной эндатерэктомии и анастамоза сосудистых трансплантантов, где способ включает введение указанному человеку нового бициклического соединения данного изобретения.

Термин "алкил", используемый здесь, относится к одновалентному радикалу с прямой или разветвленной цепью, содержащему от одного до десяти атомов углерода, включая /без ограничения/ метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-гексил и т.п.

Термин "галоидзамещенный алкил" используемый здесь, относится к алкильной группе, определенной выше, замещенной одним, двумя или тремя атомами галоида, выбранного из фтора, хлора, брома и йода. Примерами таких групп являются хлорметил, бромэтил, трифторметил и т.п.

Термин "арил", когда используется один, означает гомоциклический ароматический радикал, конденсированный или неконденсированный. Примерами арильных групп являются фенил, нафтил, бифенил, фенантренил, нафтаценил и т.п.

Термин "замещенный арил" обозначает арильную группу, замещенную одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галоида, гидроксильной группы, защищенной гидроксильной группы, циано-, нитрогруппы, C₁-C₁₀-алкила, C₁-C₁₀алкокси, трифторметила, аминогруппы, аминометила и т.п. Примерами таких групп являются хлорфенил, 2-метилфенил, 3-метил-4-гидроксифенил и 3-этоксифенил.

Термин "арилалкил" означает одну, две иди три арильных группы, имеющих определенное количество атомов углерода, присоединенных к алкильному радикалу, имеющему определенное количество атомов углерода. Типичной арилалкильной группой является бензильная группа.

Термин "алкенил", используемый здесь, относится к одновалентному радикалу с прямой или разветвленной цепью, включающей от двух до шести атомов углерода, содержащему двойную углеродную связь, в том числе /но не органичивая/ 1-пропенил, 2-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил и т.п.

Термин "алкилен", используемый здесь, относится к двухвалентной группе с прямой или разветвленной цепью, включающей от одного до десяти атомов углерода, в том числе /но не ограничивая/ -CH₂-, -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃, -CH(C₂H₅)-, -CH(CH₃)CH-, и т.п.

Термин "алкилен", используемый здесь, относится к двухвалентной группе с прямой или разветвленной цепью, включающей от двух до десяти атомов углерода и содержащей двойную углерод-угдеродную связь, в том числе /но не ограничивая/ -CH=CH-, -C(CH₃)=CH-, CH=CH-CH₂-, -CH=C(CH)-CH₂-, -CH CH(CH=CH₂) CH₂ и т.п.

Термин "алкинилен", используемый здесь, относится к двухвалентной группе с прямой или разветвленной цепью, включающей от двух от десяти атомов углерода и содержащей тройную углерод-углеродную связь, в том числе /но не ограничивая/: и т.п.

Термин "амидино" относится к радикалу, имеющему структурную формулу Термин "основной радикал" относится к органическому радикалу, который является акцептором протонов. Примерами основным радикалов являются амидино, пиперидил, гуанидино и аминогруппы.

Термин "основная группа" относится к органической группе, содержащей один или более основных радикалов. Основная группа может содержать только основной радикал.

Термин "кислотный радикал" относится к органическому радикалу, который является донором протонов. К кислотным радикалам относятся: Термин "кислотная группа" относится к органической группе, содержащей один или более кислотных радикалов. Кислотная группа может содержать только кислотный радикал.

Соединения изобретения:
Соединения данного изобретения имеют общую формулу /I/

и все фармацевтически приемлемые соли, сольваты и пролекарства, производные данных соединений.

Бициклическое ядро в формуле /I/ образовано из конденсирования двух шестичленных циклов "A" и "B", имеющих связанные атомы углерода. Отрывистые линии в структурной формуле /I/ означают возможное присутствие дополнительной связи, которая является ненасыщенной, что будет придавать ароматический характер циклической структуре. Будет понятно, что соединенные атомы углерода будут либо незамещенными, либо замещенными /водородом/ в зависимости от степени ненасыщенности бициклической структуры системы. Атомы B₁, B₂, B₃, B₄, B-цикла формулы /I/ независимо выбираются из углерода, кислорода, серы и азота, при условии, что по меньшей мере два атома из B₁, B₂, B₃, B₄ являются углеродами. Таким образом, например, бициклическое ядро соединений данного изобретения может быть образовано из циклических систем, включающих, но не ограничивающихся, любое из ядер /от a до r):


Наиболее предпочтительными ядрами для соединений данного изобретения являются изохинолин, изохинолон, нафталин, тетрагидронафталин, тетралон, дигидронафталин и бензофуран.

Заместитель R₃ является кислотной группой или ее фармацевтически приемлемой солью или сольватом /или пролекарственным производным указанной кислотной группы/ и предпочтительно является кислотной группой, содержащей карбоксильную функциональную группу. R₃ - может быть единственным заместителем при атоме B₃ цикла. Альтернативно, когда атом B₃ может образовывать две связи, эти связи могут быть заполнены двойной связью на R₃ - группу /с присоединением двойной связи R₃ непосредственно к циклу B формулы I/ или еще одной R₃ группой или группой, выбранной из галоида, C₁-C₁₀-алкила, C₁-C₁₀-галоидзамещенного алкила, C₂-C₁₀-алкенила, C₂-C₁₀-алкинила, C₃-C₁₀-циклоалкила, арила, C₇-C₁₂-аралкила, гидроксила, C₁-C₁₀-алкокси, C₁-C₁₀-аралкокси, карбокси, ацила, циано-, галоид-, нитро- и сульфогруппы.

R₃ кислотная группа предпочтительно выбирается из группы, имеющей фрагменты, представленные следующими формулами:

Заместители R₀ являются одинаковыми или отличаются друг от друга на каждом из атомов B₁, B₂ и B₄, являются одинаковыми или отличаются друг от друга между атомами B₁, B₂ и B₄ и независимо выбираются из водорода, C₁-C₁₀-алкила, C₁-C₁₀-галоидзамещенного алкила, C₂-C₁₀-алкенила, C₂-C₁₀-алкинила, C₃-C₁₀-циклоалкила, арила, C₆-C₁₂-арилалкила, гидроксила, C₁-C₁₀-алкокси, C₆-C₁₂-арилалкокси, аминогруппы, замещенной аминогруппы, карбамила, ацила, цианогруппы, галоида, нитрогруппы, сульфогруппы; при условии, что только один из атомов B₁, B₂ и B₄ может быть также замещен группами =O или =S
Количество n R₀-заместителей, присоединенных к атомам B, B и B в цикле B, представляет собой целое число от 2 до 6 в зависимости от суммы количества незаполненных связей, присутствующих в отдельных атомах B₁, B₂ и B₄. Таким образом, например, в том случае, когда цикл B является насыщенным, B₂ - кислород и B₁ и B₄ - оба углероды, ни одного заместителя R₀ не будет при атоме B₂, как показано на структурной формуле Ia

Для B-циклов, имеющих ненасыщение, количество незаполненных связей у отдельных атомов B₁, B₂, и B₄ уменьшается, и количество необходимых заместителей R₀ соответственно меньше. Таким образом, например, в том случае, когда цикл B является ненасыщенным, B₂ - азот, B₁ и B₄ - оба углероды, тогда ни одного заместителя не будет на атоме B₂, как показано на структурной формуле Ib

В том случае, когда цикл B имеет один заместитель R₀, который является карбонилом, предпочтительны бициклические ядра для соединений данного изобретения включают, но не ограничиваются, любую из структур от /S/ до /X/


Атомы A₁, A₂, A₃ и A₄ цикла A независимо выбираются из углерода, кислорода, серы и азота, при условии, что по меньшей мере два из атомов A₁, A₂, A₃ и A₄ являются углеродами.

Заместители R₁₀ являются одинаковыми или отличаются друг от друга на каждом из атомов A₁, A₃ и A₄, являются одинаковыми или отличаются друг от друга между атомами A₁, A₃ и A₄, и независимо выбираются из водорода, C₁-C₁₀-алкила, C₁-C₁₀-галоидзамещенного алкила, C₂-C₁₀-алкенила, C₂-C₁₀-алкинила, C₃-C₁₀-циклоалкила, арила, C₆-C₁₂-арилалкила, гидроксила, алкокси, C₆-C₁₂-арилалкокси, карбоксигруппы, ацила, цианогруппы, галоида, нитрогруппы и сульфогруппы; при условии, что только один из атомов A₁, A₃ и A₄ может быть также замещен группами =O или =S, когда две связи /два сайта/ доступны для замещения на одном атоме /визуально, когда одна или более пунктирных линий на цикле A в формуле I отсутствуют, и атом A является углеродом/.

Количество заместителей R₁₀, m, присоединенных к атомам A₁ , A₃ и A₄ цикла A, является целым числом и изменяется от 2 до 6 в зависимости от суммы числа незаполненных связей, присутствующих в отдельных атомах A₁, A₃ и A₄, аналогично замещению R₀ группами в цикле B, как описано выше. A₂ - атом цикла A замещается одной связывающей группой -(L)-, когда A₂ имеет только одну ненасыщенную связь, однако, когда A₂ имеет две ненасыщенные связи, вторая связь может быть насыщена группой, выбранной из водорода, алкила, галоидзамещенного C₁-C₁₀-алкила, C₂-C₁₀-алкенила, C₂-C₁₀-алкинила, C₃-C₁₀-циклоалкила, арила, C₇-C₁₂-арилалкила, гидроксила, C₁-C₁₀-алкокси, C₇-C₁₂-арилалкокси, ацила, цианогруппы, галоида, нитрогруппы, сульфогруппы и основной группы.

Связывающая группа-(L)-присоединяется к атому A₂ цикла A и является /i/ связью или /ii/ двухвалентной замещенной или незамещенной цепочкой, содержащей от 1 до 10 атомов /визуально, в цепи между двухвалентными связями находятся от 1 до 10 атомов со всеми другими атомами, отходящими от этих атомов цепочки/. Например, когда -(L)-является связью, соединение данного изобретения может иметь структурную формулу Iс

В данном случае, когда -(L)-является связывающей группой

соединение данного изобретения может иметь структурную формулу 1d

Алкиленовая, алкениленовая и алкиниленовая группа являются подходящими как связывающие группы. Предпочтительные связывающие группы имеют от 1 до 4 атомов в цепочее и соответствуют общим формулам:

где Z₁, Z₂, Z₃ и Z₄ являются атомами, выбранными из группы, содержащей углерод, азот, серу и кислород. Могут использоваться также связывающие группы, содержащие три атома в цепочке, такие как

где R - водород или алкил.

Особенно предпочтительными являются связывающие группы, содержащие два атома в цепочке, такие как

Связывающая группа

имеет цис- и транс- формы, и обе эти формы, а также их смеси в любом соотношении выключены в область данного изобретения.

Асимметричные связывающие группы, например, группы

могут быть обращены относительно точки присоединения к циклу A и основной группе Q, как изображено на формулах Ie и If

подходящими основными радикалами являются аминогруппа, иминогруппа, амидиногруппа, аминометиленамино, иминометиламино, гуанидино, аминогуанидино, алкиламино, диалкиламино, триалкиламино, алкилиденамино, пиранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридин, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолицинил, изоиндолил, 3H-индолил, индолил, IH-индазолил, пуринил, 4H-хинолизинил, изохинолил, хинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, птеридинил, 4aH-карбозолил, карбозолил, бета-карболинил, фенатридинил, акридинил, пиримидинил, фенатролинил, феназинил, фенарсазинил /phenarsazinil/, фенотиазинил, пирролинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперидил, пиперазинил, индолинил, изоиндолинил, морфолинил или любой из вышеупомянутых радикалов, замещенных аминогруппой, иминогруппой, амидиногруппой, аминометиленоаминогруппой, иминометиламиногруппой, гуанидиногруппой, алкиламино, диалкиламино, триалкиламино- или алкилиденаминогруппами. Предпочтительными основными радикалами являются радикалы, выбранные из амино-, пиперидил-гуанидино или амидиногрупп.

Основная группа Q является органической группой, содержащей по меньшей мере один основной радикал. Предпочтительной Q-группой является группа, отвечающая формуле:

такая, как, например, специфическая основная группа

Другой предпочтительной основной группой является группа, отвечающая формуле

Предпочтительные формулы соединений данного изобретения
Предпочтительное воплощение соединения данного изобретения представляется формулой II

В формуле II основная группа при атоме A₂ ядра имеет две части, а именно /i/ шестичленный цикл D, присоединенный к связывающей группе -(L)-, и основная группа /ы/ Q₁ // где W - целое число от 1 до 3/, присоединенная к циклу D.

Атомы D₁, D₂, D₃, D₄, D₅ и D₆ независимо выбираются из углерода, азота, кислорода или серы, при условии, что по меньшей мере два из атомов D₁, D₂, D₃, D₄, D₅ и D₆ являются углеродом. Предпочтительные циклические структуры, имеющие боковой член Q₁ представляют собой структуры, в которых атомы D₁, D₂, D₃, D₄, D₅ и D₆ образуют цикл, выбранный из группы, состоящей из бензола, пиридина, пиперидина, 1,2-пиперазина, 1,3-пиперазина, 1,4-пиперазина, пирана, тиопирана, тиабензола, циклогексана и циклогексанна, при этом наиболее предпочтительным циклом является бензол.

Подходящие основные группы Q₁ содержат один или более атомов азота и включают аминогруппу, иминогруппу, амидино, аминометиленамино, иминометиламино, гуанидино, аминогуанидино, алкиламино, диалкиламино, триалкиламино, алкилиденамино, пиранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридин, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил индолицинил, изоиндолил, 3H-индолил, индолил, 1H-индазолил, пуринил, 4H-хинолизинил, изохинолил, хинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, птеридинил, 4aH-карбозолил, карбозолил, бета-карболинил, фенантридинил, акридинил, пиррмидинил, фенантролинил, феназинил, фенарсазинил, фенотиазинил, пирролинил, имизазолидинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперидил, пиперазинил, индолинил, изоиндолинил, хинуклидинил, морфолинил или любой из вышеупомянутых радикалов, замещенный аминогруппой, иминогруппой, амидиногруппой, аминометиленаминогруппой, иминометиламиногруппой, гуанидиногруппой, алкиламино, диалкиламино, триалкилами или алкилиденаминогруппами. Предпочтительные азотсодержащие группы выбираются из амино-, пиперидин, гуанидино- и амидино-радикалов. Наиболее предпочтительная основная группа Q₁ выбирается из органического радикала, содержащего амидиновую функциональность или амидиногруппу.

Заместители R₂₀ являются одинаковыми или отличаются друг от друга на каждом из атомов D₂, D₃, D₅ и D₆, являются одинаковыми или отличаются друг от друга между атомами D₂, D₃, D₅ и D₆ и независимо выбираются из водорода, алкила, галоидзамещенного алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, арилалкила, гидроксила, алкокси, аминогруппы, замещенной аминогруппы, карбамила, карбокси, ацила, цианогруппы, галоида, нитрогруппы и сульфогруппы. Количество p заместителей R₂₀ является целым числом и изменяется от 0 до 8 в зависимости от суммарного количества ненасыщенных связей, присутствующих в отдельных атомах.

Эти предпочтительные соединения данного изобретения содержат одну или более амино-, гуаницино- или амидино- групп Q₁.

Предпочтительные соединения данного изобретения основаны на бензамидин замещенном изохинолиновом, изохинолиновом, нафталиновом, тетрагидрофталиновом, дигидронафталиновом, бензопирановом и тетралоновом ядрах, как показано на формулах /III/-/VII/


где - (L)-, n, m, p, R₀, R₃, R₁₀ и R₂₀ принимают значения, определенные ранее. Наиболее предпочтительными являются соединения, в которых R₁₀ и R₂₀ являются водородом и -(L)-содержит два атома углерода.

Специфические соединения изобретения изохинолинового типа, являющиеся особенно предпочтительными, представлены структурными формулами с X по XXXIa или являются их фармацевтически приемлемой солью, сольватом или пролекарством:






и смесь соединений /X/ - /XXXIa/
Другие специфические соединения данного изобретения нафталин/тетралинового типа, которые являются высоко предпочтительными, представлены структурными фрмулами с XXXII по XLIX или представляют собой их фармацевтически приемлемую соль, сольват или лекарство, производное от них:




и смеси соединений со XXII по XLIX.

Другими предпочтительными специфическими соединениями данного изобретения являются соединения, представленные структурными формулами с L по XIII, а также все фармацевтически приемлемые их соли, сольваты и пролекарства, производные данных соединений:



и смеси любых соединений от L до LXIII.

Соединения данного изобретения обладают по меньшей мере одним кислотным функциональным заместителем /R₃ формулы I/ и способны образовывать соли. Характерными фармацевтически приемлемыми солями являются соли, включающие, но не ограничивающиеся ими, соли щелочных м щелочноземельных металлов таких как литий, натрия, калий, кальций, магний, алюминий и т.п. Соли удобно получать из свободной из свободной кислоты обработкой раствора кислоты основанием или выдерживанием кислоты на анионообменной смоле на солевом цикле.

В определение фармацевтически приемлемых солей включены относительно нетоксичные неорганические основно-аддитивные соли соединений данного изобретения, например, аммонийного, четвертично-аммонийного и аминного действия, производные азотистых оснований достаточной основности, позволяющей образовывать соли с соединениями данного изобретения /см. например, S.M.Berge et.al., "Pharmaceutical salts" T.Phar.Sci., 66: 1-19 /1977//.

Основная часть соединений данного изобретения /группа Q формулы I и группа Q₁ формулы II/ может реагировать с подходящими органическими или неорганическими кислотами с образованием солей соединения данного изобретения. Характерными солями являются соли, выбранные из группы, включающей: ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бромид, камсилат (camsylate), карбонат, хлорид, клавуланат (clavulanate), цитрат, дигидрохлорид, эдетат (edetate), эдисилат (edisylate), эстолат (estolate), эсилат (esylate), фумарат, глюкептат (gluceptate), глюконат, глутамат, гликоллиларсанллат (glycollylersanllate), гексилресорцинат (hexylresor cinate), гидрабамин (hydrobamine), гидробромид, гидрохлорид, гиброксинафтоат (hydroxynaphthoate), йодид, изотионат (isothionate), лактат, лактобионат (lactobionate), лаурат, малат, малсеат (malseate), манделат (mandelate) месилат (mesylate), метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат (napsylate), нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, пантотенат (pantothenate), фосфат, полигалактуронат (polygalacturonate), салицилат, стеарат, субацетат, сукцинат, таннат (tannate), тартрат (tartrate), тосилат (tosylate), трифторацетат, трифторметан сульфонат валерат
Соединения формулы /I/ могут образовывать цвиттерионы, так как они содержат как кислотную, так и основную функциональность и способы к самопротонированию.

Некоторые соединения данного изобретения обладают одним или более хиральными центрами, и могут, таким образом, находиться в оптически активных формах. Аналогично, когда соединения содержат алкенильную или алкениленовую группу имеет место возможность наличия цис- и транс- изомерных форм соединений, R- и S-изомеры и их смеси, включая рацемические смеси, а также смеси цис- и транс-изомеров рассматриваются данным изобретением. Дополнительные асимметричные атомы углерода могут присутствовать в заместителях, таких как алкильная группа. Все такие изомеры являются включенными в область данного изобретения. Если необходим особый стереоизомер, он может быть получен хорошо известными методами с использованием стереоспецифических реакций и исходных материалов, которые содержат асимметричные центры и уже разделены, или методами, которые приводят к получению смесей при помощи известных методов.

Пролекарства являются производными соединений данного изобретения, которые имеют метаболически расщепляемые группы и превращаются в результате сольволиза или под действием физиологических условий в соединения данного изобретения, фармацевтически активные in vivo. Например, эфирные производные соединений данного изобретения часто активны in vivo но неактивны in vitro. Другие производные соединений данного изобретения проявляют активность как в кислотной форме, так и в форме производных кислот, но производные кислот часто имеют преимущества в растворимости, тканевой совместимости или замедленном разложении в организме млекопитающего /см. Bundgard, H., Design of Prodrugs pр. 7-9, 21 - 24, Elsevier, Amsterdam 1985/. Пролекарства включают кислотные производные, хорошо известные специалистам в этой области такие, как например, эфиры, полученные реакцией исходной кислоты с подходящим спиртом, или амиды, полученные реакцией исходной кислоты с амином. Простые алифатические или ароматические эфиры, полученные из кислотных групп, присутствующих в соединениях данного изобретения, являются предпочтительными пролекарствами. В некоторых случаях требуется получать пролекарства двойного эфирного типа, такие как (ацилокси) алкиловые эфиры или ((алкилоксикарбонил)окси)алкиловые эфиры.

Особенно предпочтительными являются этиловые эфиры соединений данного изобретения /по формуле I/, как например, соединения, представленные формулами XXXVIA и XLVIIIa

Способ получения соединений данного изобретения
Ниже приведены общие схемы синтеза 1-8, используемые для получения соединений данного изобретения.

В схемах и примерах используются следующие сокращения:
TBAF - тетрабутиламмоний-фторид
Tf - трифторметан сульфонат
Boc - трет-бутоксикарбонил
Bn - бензил
Bu^t - трет-бутил
DMF - диметилформамид
TFA - трифторуксусная кислота
CbZ - бензилоксикарбонил
EDKI - 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид
DMAP - диметиламинопиридин
LHMDS - гексаметилдисилазан лития
THF - тетрагидрофуран
DIBAH - гидрид диизобутилалюминия
Boc₂O - ди-трет-бутилдикарбонат
HMDS - гексаметилдисилазан
TsOH - толуолсульфокислота
MCPBA - мета-хлорпероксибензойная кислота
NMO - 4-метилморфолин-N-оксид
TFAA - ангидрид трифторуксусной кислоты
TBSCL - трет-бутилдиметилсилил хлорид
Реакции, представленные на схемах 1 - 8, проводят, используя стандартные химические методики, описанные в стандартных учебниках. Исходными материалами являются коммерчески доступные реагенты, и реакции проводят с использованием стандартной лабораторной стеклянной посуды при стандартной температуре реакции и давлении, за исключением особо указанных условий.

На схеме 1 показан способ получения 2,6-дизамещенных изохинолинов, имеющих эфирный мостик, связывающий изомер аргинина с шестым атомом и остаток уксусной кислоты во втором положении. На первом этапе схемы 1 изохинолин /1/ реагирует с бензилбромидом в присутствии карбоната калия в кипящем ацетоне с получением бензилзащищенного фенола /2/. Это соединение реагирует с гидридом натрия, а затем алкилируется в азоте либо альфа-бромтретбутилацетатом, либо альфа-бромметилацетатом с получением 2-замещенного изохинолина /3a/ /6-бензилокси-3,4-дигидро-1-оксо-2(1H) изохинолон уксусной кислоты -1,1-диметиловый эфир) или /3b/. Бензильная группа при C₆ - атоме замещается водородом с использованием палладия, и последующее алкилирование выполняют с K₂CO₃ и алкилбромидом с получением дизамещенного изохинолина /5/. Соединение /5/ затем трансформируют в Boc-защищенный амидин /6/ при использовании серии реакций, а именно: /i/ взаимодействие нитрила с H₂S, /ii/ алкилирование промежуточного тиоамида метилйодидом, /iii/ взаимодействие промежуточного имидата с ацетатом аммония, и /iv/ получение таким образом Boc-защищенного амидина - соединение /6/. Защитную группу соединения /6/ удаляют взаимодействием с чистой ТФУК с получением соединения /7/ в виде соли ТФУК.

На схеме 2 описан синтетический способ получения соединений с бициклическим ядром, замещенным в шестом атоме углерода C_6т/. Согласно этой схеме соединение /4/ /6-гидрокси-3,4-дигидро-1-оксо-2(H)изохинолин уксусной кислоты - 1,1-диметиловый эфир/ из схемы 1 превращают в трифторметан сульфонат /8/ при использовании ангидрида трифторметансульфоновой кислоты и пиридина. Полученное соединение реагирует с соединением /9a/ или соединением /9b/, которые содержат ацетиленовый фрагмент, в присутствии палладия с получением бензонитрила /10a/ или /10b/, присоединенного к бициклическому ядру ацетиленовой связью. Соединение /10a/ или /10b/ снова подвергают превращению с использованием той же последовательности реакций, которые использовались для превращения соединения /5/ (6-/(4-цианофенил)метокси/-3,4-дигидро-1-оксо-2(1H)изохинолонуксусной кислоты - 1,1-диметиловый эфир) в соединение /6/ (6-//4-(1,1-диметилэтоксикарбониламиноиминометил)фенил/метокси/- 3,4-дигидро-1-оксо-2(1H)изохинолон уксусной кислоты - 1,1-диметиловый эфир/ с получением амидинового продукта /11a/ или /11b/. Соединения /11a/ или /11b/ обрабатывают трифторуксусной кислотой для снятия защитной группы, в результате чего получают соединение /12a/ или /12/.Альтернативно промежуточный продукт /10a/ или /10b/ может быть частично или полностью гидрирован, как показано на схеме, с образованием соединения, содержащего алкиленовый или алкениленовый связующий фрагмент т.е. соединения /13a/ или /13b/. Соединение /13a/ или /13b/ снова превращают в амидин с использованием нитрила и последовательности реакций, описанных ранее /схема 1, стадии 5, 6/, в результате чего получают соединение /14a/ или /14b/, которые затем также обрабатывают ТФУК для снятия защиты с получением соединения /15a/ или /15b/.

На схеме 3 показано получение изохинолинов, содержащих в шестом положении атом азота заместителя. Исходным соединением на схеме является трифторметан сульфонат /8/, получение которого описано на схеме 2. Tf превращают в ариловый эфир /16/ при использовании палладия, окиси углерода и метанола. Эфир -/16/ далее омыляют гидроокисью лития в водной TFA. Свободная кислота /7/ затем подвергается перегруппировке Курциуса /т.е. образование изоцианата термическим разложением ацилазида/. Требуемый ацилазид образуется с трифенилфосфорилазидом, и затем подвергается пирролизу с получением изоцианата, который далее захватывается бензиловым спиртом, в результате чего получают CbZ - защищенный анилин /18/. Анилин /18/ затем превращают в свободный амин /19/ посредством каталитического гидрирования. Амин /19/ после этого ацилируют пара-цианобензойной кислотой в присутствии EDCI и DMAP с получением соединения /20/, в котором заместитель присоединяется к бициклическому ядру в шестом положении посредством амидного фрагмента. Соединение 20 далее трансформируют в Boc-защищенный амидин /21/, снова используя условия, показанные на схеме 1. После снятия защитной группы посредством ТФУК получают соединение /22/.

На схеме 4 описано получение 2,6-дизамещенных изохинилонов, у которых во втором положении находится в качестве заместителя фрагмент аспаргиновой кислоты. Исходным соединением в схеме 4 является соединение 3, получение которого описано на схеме 1.

Соединение /3б/ депротонируют с помощью LHMDS полученный анион гасят альфа-бром-трет-бутилацетатом, в результате чего образуется соединение /23/. 6-Бензильную группу соединения 23 заменяют водородом с использованием палладия, в результате получают свободный фенол /24/. Соединение /24/ алкилируют способом, описанным для получения соединения /5/ в схеме 1. Метиловый эфир /25/ затем омыляют гидроокисью лития в ТГФ с получением свободного карбоксилата /26/. Свободный карбоксилат затем соединяется с различными аминами в присутствии EDCI и DMAP с образованием полуамидных эфиров /27a/ - /27e/. Полуамидные эфиры /27a/ - /27e/ затем превращают в Boc-защищенные амидины /28a/ - /28e/, снова используя методику, описанную ранее для схемы 1 /стадии 5-6/. После снятия защитной группы с Boc-защищенных амидинов при помощи ТГА получают соединения /29a/ - /29e/.

На схеме 5 описано получение 2,6-дизамещенных изохинолонов, у которых при втором атоме углерода находится в качестве заместителя изомерный фрагмент аспаргиновой кислоты. Соединения, получаемые по схеме 5, отличаются от соединений, которые получают по схеме 4, тем, что R - группа соединения /36/ схемы 5 не содержит амидного мостика, который присутствует в соединениях /29a/ - /29e/ схемы 4. Исходное соединение, полученное способом, описанным на схеме 1, затем алкилируют различными активированными кислотами /хлорангидридами кислот или ангидридами/ с получением соответствующих имидов /30a/ - /30e/. Далее имид селективно восстанавливают по его внеядерной карбонильной группе при помощи IBAH, а затем действуют подкисленным метанолом с получением альфа-этоксиамидов /31a/ - /31f/. Альфа-метоксиамиды /31/ могут быть получены другим способом, т.е. взаимодействием натриевой соли /2/ с соответствующим альфа-хлорэфиром /37/. Все альфа-метоксиамиды /31a/ - /31f/ реагируют с эфирным трифторидом бора в присутствии кетенацеталя с получением бета, бета-дизамещенных пропионатов /32a/ - /32f/. Затем бензильная группа удаляется из 6-го положения каталитическим гидрированием, и фенолы могут быть алкилированы снова способом, описанным на схеме 1 /стадии 4, 5/ с получением соединений, в которых фрагмент, содержащий нитрильную группу присоединен к бициклическому ядру посредством эфирного мостика /34a/ - /34f/. Эти нитрилы могут быть затем превращены в Вос-защищенные амидины /35-a/ - /35f/, как показано на схеме 1 /стадии 5 - 6/. После этого в результате снятия защитной группы получают соединения /36a/ - /36f/.

На схеме 6 показан способ получения соединений данного изобретения, содержащих тетралиновое ядро. 6-Метокси-2-тетралон /38/ реагирует с трет-бутилдиэтилфосфоноацетатом с получением ненасыщенного эфира /39/. В результате последующего гидрирования ненасыщенной связи получают соединение /40/. Соединение /40/ обрабатывают трибромидом бора, и полученный технический продукт снова этерифицируют соляной кислотой и этанолом с получением соединения /41/. Фенол /41/ далее алкилируют способом, показанным на схеме 1 /стадия 4 - 5/, с получением соединения /42/. Нитрил после этого может быть превращен в Boc-защищенный амидин /43/, как показано на схеме 1 /стадии 5 - 6/. Амидиновый эфир /43/ затем омыляют гидроокисью натрия, в результате чего получают соединение /44/, которое после снятия защитной группы TFA и анисолом дает конечный продукт /45/.

На схеме 7 описано получение соединений данного изобретения, имеющих в качестве основной группы гуанидиновую группу. Фенол /4/, полученный по схеме 1, алкилируют бромидом /51/ /получен из дибромида и фталимида натрия/ с получением аддукта /46/. Снятие защитной группы этого соединения осуществляют водным гидразином, в результате чего получают амин /47/. Соединение /47/ превращают в защищенный гуанидин /49/ при помощи N,N'-бис/трет-бутоксикарбонил/-S-метилизотиомочевины. Защитную группу соединения /49/ удаляют TFA с получением продукта /50/ в виде соли трифторацетоуксусной кислоты.

На схеме 8 показано получение соединений данного изобретения, содержащих в качестве основной функциональной группы аминогруппу. Соединение /33a/, полученное по схеме 5, взаимодействует со спиртом /51/ получен из 3-/4-пиридил/пропанола стандартным способом/ с использованием трифенилфосфена и диэтилаздикарбоксилата с получением соединения /52/. Защитную группу соединения /52/ удаляют чистой TFA с получением продукта /53/ в виде соли трифторуксусной кислоты.

На схеме 9 описано получение 2,6-дизамещенных тетралинов, в которых во втором положении бициклического ядра находится остаток - алкоксиуксусной кислоты и в шестом положении либо эфирный мостик, связывающий бициклическое ядро с бензамидом, либо эфирный мостик, связывающий с бициклическим ядром 4-алкилпиперидиновый фрагмент. Исходным соединением схемы является 6-метокси-2-тетралон /60/, который последовательно обрабатывают NaBH₄ и DIBAH с получением дигидроксипроизводного /62/. Гидроксил фенольного фрагмента может быть селективно алкилирован либо альфа-бром-п-толуолнитрилом, либо соответствующим 4-алкилпиперидином с получением соединений 63 и 67 соответственно. Оба соединения затем алкилируются трет-бутилфромацетатом в условиях, обеспечивающих получение соединений 64 и 78. Нитрил 64 превращают в Boc-защищенный амидин 65, а затем в продукт 66, используя последовательность реакций, описанную в схеме 1. Полное снятие защитных групп соединения 68 с получением продукта 69 проводят обработкой TFA.

На схеме 10 представлено получение 2,6-дизамещенных тетралинов, в которых остаток фрагмента - аминоуксусной кислоты находится во втором положении бициклического ядра, а эфирный мостик присоединяет к бициклическому ядру в шестом положении алкилпиперидиновый радикал. Спирт 67, полученный по схеме 9, окисляют ДМСО и TFA с использованием условий реакции Сверна /Swern/ в результате чего получают кетон 70, который восстановительно аминируют глицином трет-бутилового эфира с получением соединения 71. В результате снятия защитной группы с соединения 71 при помощи TFA получают соединение 72.

На схеме 11 представлено получение 2,6-дизамещенных тетралинов, в которых остаток - аминоуксусной кислоты находится во втором положении бициклического ядра, а эфирный мостик присоединяет к бициклическому ядру в шестом положении бензамидиновый радикал. Синтез начинается со спирта 63 /схема 9/, который окисляют TFA и ДМСО /метод Сверна/, в результате чего получают кетон 73. Это соединение затем селективно аминируют трет-бутиловым эфиром глицина с получением соединения 74. Вторичный азот затем либо защищают Boc-группой /76/, либо ацилируют /75/. Boc-защищенное производное затем превращают в защищенный амидин /77/, используя последовательность реакций, приведенную на схеме 1. Далее защитные группы удаляют TFA с получением соединения 78. Аналогично ацетилзамещенное производное превращают в соединение 80.

На схеме 12 представлено получение тетралинов, имеющих остаток уксусной кислоты во втором положении бициклического ядра, а эфирный мостик присоединяет к бициклическому ядру бензамидин в шестом положении. На первой стадии тетралог 81 восстанавливают NaBH₄, и образованный нестабильный спирт дегидрируют TsOH в бензоле с получением гидиронафталина 82. Осимиляция (Osymylation) 82 приводит к образованию диола 83, который затем обрабатывают TsOH в кипящем бензоле. Нестабильный 2-тетралон, полученный таким образом, без выделения в чистом виде реагирует с натриевой солью трет-бутилдиэтилфосфоноацетата, в результате чего образуется ненасыщенный эфир 84 в виде смеси олефиновых изомеров. Смесь гидрируют над палладием, в результате чего происходит насыщение олефинов и удаляется CbZ - группа, что дает анилин 85. Ацилирование 85 4-цианобензойной кислотой выполняют с использованием BDCI образующийся амид 86 превращает в Вос-защищенный амидин 87 в условиях, описанных ранее в схеме 1. Удаление Вос-фрагмента и расщепление трет-бутилового эфира выполняют, используя TFA, в результате чего получают 68.

На схеме 13 описано получение тетралин-производных, которые во втором положении бициклического ядра замещены фрагментом алкоксиуксусной кислоты и в шестом положении бициклического ядра в качестве заместителя содержит бензамид, присоединенный к бициклическому ядру через амидный фрагмент. Согласно этой схеме соединение 82, из схемы 12, реагирует с NaH и бензилбромидом, в результате чего образуется третичный карбамат 88. Это соединение затем подвергают осимиляции (Osymilation) и дегидратации аналогично тому, как описано для соединения 83 на схеме 12. Обработанный нестабильный 2-тетралон немедленно восстанавливают до спирта 90 при помощи NaBH₄. Полученный продукт алкилируют трет-бутилбромаацетатом в условиях, приводящих к получению эфира 91. В результате каталитического гидрирования 6-амино-фрагмент высвобождается с получением соединения 92, которое ацилируют 4-цианобензойной кислотой в присутствии EDCl, в результате чего получают соединение 93. Нитрил 93 превращают в Boc-защищенный амидин 94, используя серию превращений, описанных в пояснении к схеме 1. Одновременное снятие защитных групп с амидинового и кислотного фрагментов выполняют при помощи TFA, в результате чего получают конечный продукт 95.

На схеме 14 представлен синтез тетралинов, имеющих во втором положении бициклического ядра фрагмент уксусной кислоты, которые также в шестом положении бициклического ядра содержат либо бензамидин, присоединенный к бициклическому ядру амидным мостиком, либо 4-алкилпиперидин, присоединенный к бициклическому ядру амидиновым мостиком. Исходным соединением в схеме является тетралон 96, которое реагирует с глиоксильной кислотой в присутствии NaOH, в результате чего образуется продукт конденсации 97. Ненасыщенный эфир 97 восстанавливают при помощи в HOAc, и образующееся соединение превращают в анилин 98 сначала удалением ацетата посредством 6 N соляной кислоты, а затем этерификацией кислотного фрагмента этанольной соляной кислотой. Полученный продукт затем ацилируют 4-цианобензойной кислотой при помощи EDCI с получением соединения 99. Нитрильный фрагмент соединения 99 превращают в Boc-защищенный амидин 100, используя серию реакций, описанных в пояснении к схеме 1. Омыление эфирного фрагмента посредством NaOH с последующей обработкой продукта TFA приводит к получению соединения 106.

На схеме 15 представлен способ получения тетранол-производных, у которых во втором положении находится фрагмент ненасыщенной кислоты, а шестой атом содержит в качестве заместителя либо бензамидин, присоединенный к бициклическому ядру амидным мостиком, либо 4-алкилпиперидин. На первой стадии соединение 97 /схема 14/ может быть превращено в анилин 107 удалением ацетатного радикала при помощи 6 N-ой соляной кислоты и последующей этерификацией с этанольной соляной кислотой. Этот продукт затем ацилируют либо 4-цианобензойной кислотой, либо подходящим 4-алкилпиперидином /103/. В первом случае нитрил 111 может быть превращен в амидин 112 при использовании последовательности реакций, которая приведена в описании схемы 1. Омыление 112 и последующая обработка продукта TFA должна привести к получению соединения 114. Аддукт пиперидина 108 может быть подвергнут омылению и обработке TFA для удаления защитной группы, что обеспечивает получение соединения 110 аналогичным образом.

На схеме 16 описано получение дигидронафталин-производных, содержащих во втором положении бициклического ядра фрагмент уксусной кислоты и в шестом положении бензамидин, присоединенный к бициклическому ядру амидиновым мостиком. Тетралон 100 /схема 14/ реагирует с NaBH₄ в этаноле с образованием нестабильного спирта 115. Этот продукт обрабатывают TsOH с TFA, в результате чего получают дегидрированный продукт 116. Омыление эфира с последующим разблокированием амидина ТФУК дает требуемый продукт 118.

На схеме 17 в общих чертах описано получение 2,6-дизамещенных тетралонов, в которых во втором положении бицикличесокго ядра находится остаток уксусной кислоты и в шестом положении бициклического ядра содержится галоид-замещенный бензамидин, присоединенный к бициклическому ядру посредством амидного мостика. Анилин 98 /получен в соответствии со схемой 14/ реагирует с бензойной кислотой 119 /получена из 4-амино-2-фтортолуола стандартными способами/ в присутствии BDCI и DMAP. Образующийся амидин 120 превращают в Boc-защищенный амидин 121, используя методики, описанные в пояснении к схеме 1. Эфирный фрагмент затем гидролизуют с образованием кислоты 122, а затем обрабатывают TFA, что обеспечивает получение соединения 123.

Схема 18 представляет собой способ получения 2,6-дизамещенных нафталинов, имеющих остаток уксусной кислоты при втором атоме бициклического ядра и изостерический аргинин, присоединенный к бициклическому ядру посредством эфирного мостика в шестом положении бициклического ядра. На первой стадии схемы 18 бромнафталин 124 подвергается переметаллированию трет-бутиллитием, и образующийся анион гасят этилоксалатом. Полученный аддукт 125 затем восстанавливают NaBH₄ и образованный спирт ацилируют уксусным ангидридом. Каталитическая гидрогенизация приводит к удалению бензильного ацетата и высвобождает 6-гидрокси-фрагмент с получением соединения 126. Свободный фенол затем алкилируют с а-бром-пара-толуолнитрилом в присутствии K₂CO₃, в результате чего получают дизамещенный нафталин 127. Нитрильный фрагмент затем превращают в Вос-защищенный амидин 128, используя последовательность реакций, описанную ранее в схеме 1. Омыление эфирного фрагмента в соединении 128 с последующим удалением Вос-группы посредством обработки TFA дает конечный продукт - соединение 130.

Схема 19 описывает получение дизамещенных тетрагидроизохинолин-производных, содержащих фрагмент уксусной кислоты во втором положении бициклического ядра и либо бензамидин, присоединенный к бициклическому ядру эфирным мостиком, либо 4-алкилпиперидиновый фрагмент - в шестом положении. Исходное изохинолиновое ядро получают восстановлением при помощи LiAlH₄ бензилзамещенного изохинолина 2 /схема 1/. Этот продукт подвергают либо защите Вос-группой с получением соединения 131, либо алкилированию трет-бутилбромацетатом, с получением соединения 132. Вос-защищенный продукт далее гидрогенизации с высвобождением C₆ -фенола, который затем алкилируют - бромтолуолнитрилом, с образованием аддукта 137. Вос-группу этого соединения расщепляют ТГА и образующий амин затем алкилируют трет-бутилбромацетатом в результате чего получают соединение 138. Это соединение превращают в Вос-защищенный амидин 139, а затем в соединение 140, в котором защитная группа отсутствует, используя методики, описанные в схеме 1. N-алкилированное соединение 132 аналогично подвергается гидрогенизации, и образующийся фенол алкилируют подходящим 4-алкилпиперидином с получением соединения 134. После снятия защитной группы с этого соединения посредством TFA получают соединение 135.

На схеме 20 показано получение 2,6-замещенных производных тетрагидроизохинолина, содержащих остаток уксусной кислоты во втором положении бициклического ядра и бензамидин, присоединенный к бициклическому ядру в шестом положении при помощи амидного мостика. Синтез начинается с окислительного гидролиза 6-ацетамидогруппы изохинолона 141 с получением анилина 142. Технический продукт далее подвергают действию бензилбромида и K₂CO₃ с CH₃CN, в результате чего получают смесь моно- и дибензилзамещенных изохинолов. Эту смесь восстанавливают LiAlH₄ с образованием тетрагидроизохинолина, который немедленно обрабатывают ди-трет-бутилдикарбонатом. Полученный Вос-защищенный продукт далее гидрируют над палладием, в результате образуется анилин 143. Этот продукт ацилируют п-цианобензойной кислотой с получением соединения 144. Обработка этого продукта ТГА дает вторичный амин, который алкилируют трет-бутилбромацетатом с получением соединения 145. Превращение соединения 145 в Вос-защищенный амидин и затем в его аналог, в котором отсутствуют защитные группы - соединение 147, осуществляют при использовании последовательности реакций, описанных в схеме 1.

На схеме 21 представлен синтез, подходящий для получения 2,6-дизамещенных тетралинов, содержащих фрагмент пропионовой или пропеновой кислоты во втором положении бициклического ядра и бензамидин, присоединенный посредством амидного мостика к бициклическому ядру в шестом положении. На первой стадии нитроэфир 148 восстанавливают LiBH₄ и образующийся спирт защищают, переведя его в форму ТВ эфира. Соединение 149 затем гидрируют и образующийся анилин немедленно обрабатывают EDCI и п-цианобензойной кислотой с получением амида 150. Силил-группу соединения 150 удаляют и полученный спирт окисляют ДМСО и оксалилхлоридом /метод Сверта/. Полученный таким образом альдегид /без очистки/ реагируют с натриевой солью трет-бутилдиэтилфосфоноацетата, в результате чего получают разделяемую смесь соединений 151/цис/ и 152/транс/, представляющих собой олефиновые изомеры. Транс-изомер 152 превращают в Вос-защищенной амидин, а затем в соединение 155 /без защитных групп/, используя реакции, описанные в схеме 1. Цис-изомер гидрируют над палладием с получением насыщенного аналога 153. Этот продукт превращают также в Вос-защищенный амидин, а затем в его аналог 154, в котором отсутствуют защитные группы, как описано в схеме 1.

На схеме 22 описан способ синтеза дизамещенных тетралинов, содержащих остаток уксусной кислоты при втором атоме бициклического ядра и бензамидин, присоединенный через карбоксильный мостик к шестому атому бициклического ядра. Схема начинается с 6-бром-2-тетралона /156/, который восстанавливают NaBH₄ и полученный спирт переводят в форму его трет-бутилдиметилсилила /TBS/ с получением соединения 157. Обработка этого соединения т-бутиллитием приводит к галоид-металобмену, и образующийся анион гасят CO₂. Полученный карбоксилат немедленно превращают в бензиловый эфир при помощи бензилового спирта и EDKI TBS-группу удаляют посредством ТВАГ, с получением спирта 158. Свободный вторичный гидроксил алкилируют трет-бутилбромом ацетатом, используя условия фазового перехода и 6-карбоксилат высвобождают посредством каталитического гидрирования с получением соединения 159. Амид 160 является результатом взаимодействия соединения 159 с 4-цианоанилином в присутствии EDCI и DMAR. Нитрил 160 превращают в Вос-защищенный амидин и последующее снятие защитных групп, как описано в схеме 1, приводит к получению соединения 161. На схеме 23 показано в общих чертах получение тетралинов, содержащих остаток уксусной кислоты при втором атоме бициклического ядра и бензамидин, присоединенный через карбоксильный мостик к шестому атому бициклического ядра. На первой стадии бромтетралон 156 обрабатывают этиленгликолем и TSOH в условиях дегидратации с получением кеталя 162. Этот продукт обрабатывают третбутиллитием анион гасят CO₂. Образующуюся кислоту немедленно атерифицируют бензиловым спиртом и EDCI, в результате чего получают соединение 163. Спирокеталь, содержащийся в соединении 163, отщепляют водной соляной кислотой в ацетоне, а образованный кетон реагирует с натриевой солью трет-бутилфосфоноацетата с получением соединения 164 в виде смеси олефиновых изомеров. Каталитическое гидрирование олефинов над палладием и высвобождение карбоксилата при шестом атоме бициклического ядра дает соединение 165. Конденсация этого соединения 4-аминобензонитрилом дает амид 166. Превращение соединения 166 в Вос-защищенный амидин 167, а затем в конечный продукт 168 выполняют, используя последовательность реакций, описанных в схеме 1.

На схеме 24 описано получение 3,7-дизамещенных бензопиранов, содержащих в качестве заместителя в третьем положении фрагмент уксусной кислоты, а в качестве заместителя в седьмом положении бензамидин, который присоединяется к бициклическому ядру через амидный мостик. Синтез начинается с аллил-замещенного ароматического соединения 169. Гидролиз ацетамида выполняют с гидроокисью натрия и этиловым спиртом /щелочь Клайсона/, образующийся анилин снова защищают, в результате чего получают его Вос-защищенный аналог. Свободный фенол затем ацилируют уксусный ангидридом с получением соединения 170. Олефин реагируют с MCPBA с образованием соответствующего эпоксида, который перегруппировывается в присутствии Nal, давая смесь 3-гидрокси- и 3-ацетоксибензопиранов. Эту смесь обрабатывают LiOH с получением спирта 171. Спиртовой фрагмент соединения 171 затем превращают во фрагмент TBS-эфира, образующееся соединение алкилируют по азоту с получением полностью защищенного соединения 172. Высвобождение гидроксильной группы в третьем положении с TA с последующем алкилированием трет-бутилацетатом в условиях фазового перехода дает соединение 173. Каталитическое гидрирование обеспечивает получение амида 174, который ацилируют 4-цианобензойной кислотой с получением амида 175. Этот продукт сначала превращают в соответствующий защищенный бензамидин 176, а затем в его аналог 177 без защитных групп, используя последовательность реакций, описанную в схеме 1.

На схеме 25 представлено получение 2,6-дизамещенных тетралонов, замещенных во втором положении фрагментом уксусной кислоты, а в шестом положении бензамидом, который соединяется с бициклическим ядром через эфирный или алкокси- мостик, или 4-алкилпиридином, который соединяется с бициклическим ядром алкокси-мостиком. На первой стадии тетралон 178 обрабатывают гидроокисью натрия и глиоксильной кислотой, что дает получение аддукта 179. Этот продукт восстанавливают цинком в уксусной кислоте и образующаяся кислота /180/ реагирует с дифенилдиазометаном, давая эфир 181. Свободный феном можно затем алкилировать - бром-п-толуолнитрилом с получением 184 или соответствующим 4-алкилпиперидином с получением соединения 182. Нитрил 184 затем превращают в соответствующий Вос-защищенный амидин 185, а затем в полностью защищенное освобожденное от защитных групп соединение 186, используя последовательность реакций, описанную в схеме 1. Соединение 182 освобождают от защитных групп посредством ТФУК с получением соединения 183.

На схеме 26 показан способ получения тетрагидроизохинолинов, в которых второй атом содержит в качестве заместителя остаток оксаминовой кислоты и которые в шестом положении содержат бензамидин, соединенный с бициклическим ядром через эфирный мостик. На первой стадии изохинолин 2 обрабатывают LiAlH₄ и образующийся продукт восстановления ацилируют метилоксалилхлоридом с получением соединения 187. Этот продукт подвергают гидрированию и образующийся фенол алкилируют либо - бромтолунитрилом или либо подходящим алкилпиперидином с получением соединений 191 и 189 соответственно. Нитрильный фрагмент соединения 191 превращают в Вос-замещенный амидин 192 с использованием последовательности реакций, описанный в схеме 1. Этот продукт затем омыляют гидроокисью натрия и образующуюся кислоту обрабатывают TFA, в результате чего получают соединение 193. Соединение 190 получают аналогичную последовательность омыления и снятия защиты.

Приведенные ниже примере описывают получение соединений данного изобретения /если не указано другое/.

Примеры
Приведенные ниже примеры обеспечивают практическое применение данного изобретения. Эти примеры, однако не следует воспринимать как ограничение области изобретения, как это определено прилагаемой формулой изобретения.

Указанные номера, использованные в нижеследующих примерах, относятся к соответствующему соединению, показанному на описанных ранее схемах 1 - 26.

Пример 1
Получение трифторуксусного эфира 6-//4-(аминоиминометил)фенил/метокси-3,4-дигидро-1-оксо-(2(1H) изохинолинуксусной кислоты, соединения, представленной формулой /7/

Часть A:
Смесь фенола /1/ /6-гидрокси-3,4-дигидро-1-оксо-2(1H)изохинолона /1,0 г, 6,14 ммоля/, бензилбромида /1,0 г, 6,14 ммоля/, K₂CO₃ /0,93 г, 6,74 ммоля/ и ацетона /15 мл/ выдерживают при кипении в течение 12 часов и затем дают остыть до комнатной температуры. Далее смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой. Органический слой сушат /MgSO₄/ и упаривают. Технический продукт перекристаллизовывают из смеси этилацетат/гексан, в результате получают 1,53 г /98%/ соединения /2/ /6-бензилокси-3,4-дигидро-1-оксо-2(1H)изохинолон/ в виде твердого вещества белого цвета.

Часть B:
К раствору лактама /2/ /0,1 г, 0,39 ммоля/ в ТГФ /4 мл/ добавляют гидрид натрия /0,017 г 60% дисперсии в минеральном масле, 0,43 ммоля/. Полученную смесь выдерживают при кипении в течение 1 часа, а затем дают остыть до комнатной температуры. Смесь далее обрабатывают трет-бутилбромацетатом /0,07 г, 0,43 ммоля/. После выдерживания смеси в течение часа ее охлаждают добавлением воды /10 мл/ и образованную смесь экстрагируют этилацетатом. Соединенные экстракты сушат /MgSO₄/ и упаривают. Технический продукт подвергают очистке методом хроматографии /силикагель, гексан: этилацетата = 2:1/, в результате получают 0,14 г /99%/ соединения /3a/ в виде твердого вещества белого цвета.

Часть B:
Смесь /3a/ /0,13 г, 0,37 ммоля/, Pd/C /0,14 г, 10%: на углероде/ и этилацетата /5 мл/ перемешивают под атмосферой водорода /баллон/ в течение 1,5 часов, после чего фильтруют. Фильтрат упаривают, в результате получают 0,13 г /100%/ соединения /4/ в виде по существу чистого твердого вещества белого цвета.

Часть Г:
Смесь соединения /4/ /1,00 г, 3,60 ммоля/, - бром-п-толуолнитрила /0,71 г, 3,60 ммоля/, K₂CO₃ /0,50 г, 3,60 ммоля/ и ацетона /35 мл/ выдерживают при кипении в течение 4 часов и затем дают остыть до комнатной температуры. Полученную смесь упаривают, остаток хроматографируют на кремнеземе /гексан: этилацетат =1:1/ с получением 1,38 г /98%/ соединения /5/ в виде прозрачного масла.

Часть Д:
Смесь соединения /5/ /0,385 г, 0,982 ммоля/, пиридина /5,5 мл/ и Et₃N /0,55 мл/ насыщают H₂S и оставляют на два дня. Затем этот раствор разбавляют водой, полученную смесь экстрагируют этилацетатом и экстракты упаривают. Технический продукт помещают в смесь ацетона /5 мл/ и CH₃l /2,5 мл/ и выдерживают при кипении в течение 1 часа. Затем смеси дают остыть до комнатной температуры и упаривают. Технический продукт помещают в метанол /5 мл/ и обрабатывают NH₄OAc. Полученный раствор выдерживают при температуре 60^oC в течение двух часов, после чего упаривают. Технический продукт помещают в раствор ТГФ/H₂O /1:1,6 мл/ и обрабатывают K₂CO₃ /0,179 г, 1,30 ммоля/ и Вос₂ O /0,202 г, 0,95 ммоля/ и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов. Реакционную смесь затем разбавляют этилацетатом и промывают водой. Органическую часть упаривают и технический продукт подвергают очистке методом хроматографии /силикагель 200-400 меш., CHCl₃: CH₃OH= 30:1/, в результате чего получают 0,811 г /62%/ соединения /6/ в виде прозрачного масла.

Часть Е:
Смесь соединения /6/ /0,311 г, 0,612 ммоля/ и ТГФ /5 мл/ выдерживают при комнатной температуре в течение 1 часа и затем упаривают. Остаток помещают в воду и смесь промывают этиловым эфиром. Остающийся водный продукт лиофилизируют с получением 0,31 г соединения /7/ в виде твердого вещества белого цвета.

ЯМР /300 MHz, CD₃OD/, 3,03 /т, J=6,5 Hz, 2H/, 3,68 /т, J=6,5 Hz, 2H/, 4,29 /с, 2H/, 5,30 /с, 2H/, 6,94 д, J=1,9 H, 1H/, 7,0 /дд, J=1,9, 8,6 H, 2H/, 7,69 /д, J=8,5 Hz, 2H/, 7,84 /д, J=8,5 H, 2H/, 7,87 /д, J=8,6 H, 1H/, ИК /CHCl₃/ 2928, 1695, 1435, 1286 см^-1; МС /FAB/ /e 354.1451 /вычислено для C₁₉H₂₀N₃O₄ 354.1554/.

Пример 2
Получение трифторацетата 6-//4-(аминоиминометил)фенил/=этинил/-3,4-дигидро-1-оксо-2(1H)- изохинолинуксусной кислоты, соединения, представленного формулой /12a/:

Часть А:
К раствору соединения /4/ /9,5 г, 34,2 ммоля/ и свежеперегнанного пиридина /250 мл/ добавляют ангидрид трифторметансульфоновой кислоты /5,8 мл, 34,2 ммоля/ при температуре 0^oC. Полученный раствор оставляют до нагревания до комнатной температуры и гасят добавлением воды /125 мл/. Смесь экстрагируют этилацетатом, экстракт сушат сульфатом магния и упаривают. Технический продукт подвергают очистке методом хроматографии /силикагель, гексан : Этил-ацетат = 4 : 1/, в результате чего получают 11,54 г /82,4%/ соединение /8/ 1,1-диметиловый эфир 6-//(трифторметил)сульфонил/окси-3,4-дигидро-1-оксо-2(1H) изохинолоноуксусной кислоты/ в виде твердого вещества белого цвета.

Часть Б:
Смесь соединения /8/ /0,325 г, 0,79 ммоля/, соединения /9a/ /0,141 г, 1,11 ммоля/, бис трифенилфосфин-палладий /П/ хлорида /0,014 г, 0,02 ммоля/, безводного ДМФА /%, 5 мл/ и свежеперегнанного EN₃ /0,5 мл/ перемешивают при температуре 90^oC в течение 1 часа. В это время добавляют воду /25 мл/ и полученную смесь экстрагируют этилацетатом /2 x 75 мл/. Экстракты сушат над сульфатом магния и упаривают. Технический продукт подвергают очистке методом колоночной хроматографии /силикагель, гексан : этилацетат = 5 : 2/, в результате чего получают 0,173 г /57%/ соединения /10a/ в виде твердого вещества оранжевого цвета.

Часть В:
Соединение /11a/ получают с 53% выходом, исходя из 0,13 г соединения /10a/, с использованием методики, приведенной для получения соединения /6/ /пример 1 часть Д/.

Часть Г:
Соединение /12a/ /трифторацетат 6-//4-(аминоиминометил)фенил/этинил/-3,4-дигидро-1-оксо-2(1H)- изохинолинуксусной кислоты/ получают с 76% выходом, исходя из 0,089 г соединения /11a/, с использованием общей методики получения соединения /7/ пример 1 часть Е/.

ЯМР /300 MHz, CD₃OD/ 3,11 /т, J = 6,6 Hz, 2H/, 3,73 /т, J = 6,5 Hz, 2H/, 4,34 /с, 2H/, 7,51 /с, 1H/, 7,55 /д, J = 7,8 Hz, 1H/, 7,78 /д, J = 8,7 H, 2H/, 7,83 /д, J = 7,4 H, 2H/, 7,97 /д, J = 8,0 Hz, 1H/; ИК /KBr/ 3355, 3085, 1700, 1610, 1188 см^-1; МС /FAB/ m/e 348,1332 /для C₂₀H₁₈N₃O₃ вычислено 348,1348/.

Пример 3
Получение трифторацетата 6-/2-/4-(аминоиминометил)фенил/этил/- 3,4-дигидро-1-оксо-2(1H)-изохинолинуксусной кислоты, соединения, представленного формулой /15а/

Часть А:
Смесь соединения /10а/ /0,10 г, 0,26 ммоля/, Pd/C/ 0,10 г 10% на углероде/ в этилацетате /15 мл/ перемешивают под атмосферой водорода /баллон/ в течение 1,5 часов, затем фильтруют и упаривают с получением 0,10 г /100%/ соединения 13а в виде твердого вещества белого цвета.

Часть Б:
Соединение /14a/ получают с 78% выходом, исходя из 0,095 г соединения /13a/ и используя методику получения соединения /6/ /пример 1 часть Д/.

Часть В:
Соединение /15a/ получают с 60% выходом, исходя из 0,09 г соединения /14a/ и используя методику получения соединения /7/ /пример 1 часть Е/.

ЯМР /300 MHz, CD₃OD/ 3,01 /м, 6H/, 3,64 /т, J = 6,6 Hz, 2H/, 4,28 /с, 2H/, 7,10 /м, 3H/, 7,39 /д, J = 8,2 Hz, 2H/, 7,67 /д, J = 8,2 Hz, 2H/, 7,77 /д, J = 8,4 Hz, 1H/, ИК /KBr/ 3337, 3112, 1641, 1210, 1183 см^-1; МС /FAB/ m/e 352,1655 /вычислено для C₂₀H₂₂N₃O₃ 352, 1661/.

Пример 4
Получение трифторацетата 6-//4-(аминоиминометил)бензоил/- амино/-3,4-дигидро-1-оксо-2(1H)-изохинолинуксусной кислоты, соединения, представленного формулой /22/:

Часть А:
Раствор соединения /8/ /пример 2 часть А/ /5,0 г, 12,2 ммоля/, ДМФА /25 мл/, палладий /П/ - ацетата /0,082 г, 0,37 ммоля/, трифенилфосфина /0,19 г, 0,73 ммоля/, свежеперегнанного Et₃N /3,4 мл, 24,4 ммоля/ и безводного метанола /9,9 мл 244 ммоля/ перемешивают под атмосферой CO /баллон/ при температуре 65^oC в течение 15 часов. Затем реакционную смесь оставляют охлаждаться и разбавляют водой. Полученную смесь экстрагируют этилацетатом /2 x 100 мл/. Соединенные экстракты сушат сульфатом магния и упаривают. Технический продукт подвергают очистке методом колоночной хроматографии /силикагель, гексан : этилацетат = 3 : 1/; в результате чего получают 2,30 г /7%%/ соединения /16/ /1,1-диметиловый эфир 6-(метоксикарбонил)-3,4-дигидро-1-оксо-2(1H) изохинолонуксусной кислоты/ в виде твердого вещества белого цвета.

Часть Б:
Раствор соединения /16/ /2,8 г, 8,7 ммоля/ и ТГФ /87 мл/ обрабатывают водным LiOH /87 мл 0,1 N раствора, 8,7 ммоля/ и полученный раствор выдерживают при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем выпаривают половину объема реакционной смеси и экстрагируют этилацетатом. Водную фракцию затем подкисляют до pH = 5 водным раствором 1 соляной кислоты и эту смесь экстрагируют этилацетатом. Соединенные экстракты затем сушат сульфатом магния и упаривают, в результате чего получают 0,37 г соединения /17/ в виде вязкого масла. Оставшуюся водную фракцию лиофилизируют, получая 2,6 г соединения /17/ в виде литиевой соли.

Часть В:
Раствор соединения /17/ /0,200 г, 0,66 ммоля/ и безводного толуола /50 мл/ обрабатывают дифенилфосфорилазидом /282,3 мл, 1,31 ммоля/ и свежеперегнанным Et₃N /0,18 мл, 1,31 ммоля/ и полученный раствор выдерживают при температуре 85^oC в течение 2 часов. Реакционной массе затем дают охладиться до комнатной температуры, после чего обрабатывают ее бензиловым спиртом /0,14 мл, 1,31 ммоля/ и перемешивают еще час. Далее реакционную смесь упаривают и технический продукт подвергают очистке методом колоночной хроматографии /силикагель, гексан : этилацетат = 1 : 1/, в результате чего получают 0,21 г /79%/ соединения /18/ /1,1-диметиловый эфир 6-/(бензилоксикарбонил)амино/-3,4-дигидро-1-оксо-2(1H) изохинолонуксусной кислоты/ в виде твердого вещества белого цвета.

Часть Г:
Смесь соединения /18/ /0,20 г, 0,49 ммоля, этилового спирта /20 мл/, этилацетата /20 мл/ и Pd/C /0,2 г 10% на углероде/ перемешивают под атмосферой водорода /баллон/ в течение 1 часа, затем фильтруют и упаривают с получением 0,138 г /100%/ соединения /19/ /1,1-диметиловый эфир 6-амино-3,4-дигидро-1-оксо-2(1H)- изохинолонуксусной кислоты/ в виде твердого вещества белого цвета.

Часть Д:
Раствор соединения /19/ /0,125 г, 0,45 ммоля/, безводного дихлорметана /2,5 мл/, пара-цианобензойной кислоты /0,066 г, 0,45 ммоля/, хлористоводородного 1-/3-диметиламинопропил/-3- этилкарбодиимида /EDCI/ /0,095 г, 0,50 ммоля/ и 4-диметиламинопиридина /DMAP /10,0 мг/ выдерживают при комнатной температуре в течение 2 часов, а затем упаривают. Технический продукт подвергают очистке методом колоночной хроматографии /силикагель, этилацетат : гексан = 2 : 1/, в результате чего получают 0,176 г /96%/ соединения /20/ в виде твердого вещества белого цвета.

Часть Е:
Соединение /21/ получают с 36% выходом, исходя из 0,17 г соединения /20/ при использовании общей методики получения соединения /6/, приведенной в примере 1 /часть Д/.

Часть Ж:
Соединение /22/ получают с 76% выходом, исходя из 0,07 г соединения /21/ при использовании общей методики получения соединения /7/, приведенной в примере 1 /часть Е/.

ЯМР /300 MHz, CD₃OD/ 3,09 /т, J = 6,6 Hz, 2H/, 3,72 /т, J = 6,6 Hz, 2H/, 4,32 /с, 2H/, 7,67 /д, 1H/, 7,80 /уш. с, 1H/, 7,94 /д, J = 8,3 Hz, 3H/, 8,16 /д, J = 8,2 Hz, 2H/; ИК /CHCl₃/ 3354, 3007, 1634, 1538, 1196 см^-1; МС /FD/ m/e 367. Вычислено для C₂₁H₁₉F₃N₄O₆: C 52,50; H 3,99; N 11,66. Найдено: C 52,62; H 4,21; N 11,41.

Пример 5
Получение трифторацетата ()-6-//4-(аминоиминометил)фенил/- метокси/-3,4-дигидро-1-оксо-бета/гексиламинокарбонил/-2-(1H)- изохинолонпропановой кислоты, соединения, представленного формулой /29а/:

Часть А:
Соединение /3б/ получают с 60% выходом, исходя из лактама /2/ и метилбромацетата при использовании методики получения соединения /3а/, приведенной в примере 1 /часть 1/.

Часть Б:
Раствор соединения /3б/ /1,95 г, 6,0 ммоля/ в ТГФ /10 мл/ добавляют к раствору LHMDS /получен из н-бутиллития и гексаметилдисилазана по стандартной методике, 6,6 ммоля/ в ТГФ /10 мл/ при температуре -78^oC. По истечении одного часа раствор обрабатывают трет-бутилбромацетатом /1,1 мл, 6,6 ммоля/ и полученной смеси дают нагреться до комнатной температуры. Далее смесь разбавляют этилацетатом /100 мл/ и промывают водой. Органический слой сушат сульфатом магния и упаривают. После хроматографии /силикагель, 200 - 400 меш., гексан : этилацетат = 2 : 1/ получают 2,17 г /82%/ соединения /23/ в виде прозрачного масла.

Часть В:
Соединение /24/ получают с 94% выходом, исходя из 2,17 г соединения /23/ при использовании методики получения соединения /4/, приведенной в примере 1 /часть В/.

Часть Г:
Смесь соединения /24/ /1,79, 5,12 ммоля/, альфа-бром-п-толунитрила /1,11 г, 5,64 ммоля/, K₂CO₃ /0,78 г, 5,64 ммоля/, Bu₄NI /кат./ и ДМФА /10 мл/ перемешивают при температуре 80^oC в течение 3 часов, а затем дают смеси остыть до комнатной температуры. Далее смесь разбавляют этилацетатом /100 мл/ и промывают водой. Органическую часть упаривают и технический продукт подвергают очистке методом хроматографии /силикагель, 200 меш., гексан : этилацетат/, в результате чего получают 2,32 г /98%/ соединения /25/ в виде прозрачного масла.

Часть Д:
Смесь соединения /25/ /0,46 г, 1,0 ммоля/, водного LiOH /11 мл 0,1 раствора, 1,1 ммоля/ и ТГФ /11 мл/ перемешивают при комнатной температуре в течение трех часов, а затем упаривают до половины объема. Оставшийся водный продукт промывают диэтиловым эфиром и подкисляют до pH 3 IN соляной кислотой. Полученную смесь экстрагируют этилацетатом и соединенные экстракты упаривают. Технический остаток соединяют CH₂Cl₂ /5 мл/ и обрабатывают гексиламином /0,15 мл, 1,1 ммоля/, EDCl /0,28 г, 1,5 ммоля/ и DMAP /кат./. Полученную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 4 часов, разбавляют этилацетатом и промывают водой. Органическую часть упаривают и технический продукт подвергают очистке методом хроматографии /силикагель, 200-400 меш. , гексан: этилацетат = 1:1/, в результате получают 0,52 г /92%/ соединения /27a/ в виде прозрачного масла.

Часть E:
Соединение /28a/ получают с 75% выходом исходя из 0,52 г соединения /27/ при использовании методики получения соединения /6/, приведенной в примере 1 часть Д/.

Часть Е:
Соединение /29a/ получают с 82% выходом, исходя из 0,47 г соединения /28a/ при использовании методики получения соединения /7/, приведенной в примере 1 /часть E/.

ЯМР /300 MHz, CD₃CD/ 0,83 /м, 3H/, 1,27 /м, 6H/, 1,45 /м, 2H/, 2,71 /дд, J = 8,0, 15,9 Hz, 1H/, 3,1 /м, 5H/, 3,59 /м, 2H/, 5,28 /c, 2H/, 5,48 /т, J = 7,7 Hz, 1H/, 6,90 /д, = 2,0 H, 1H/, 6,98 /дд, = 2,0, 8,7 H, 1H/, 7,70 /д, J = 8,2 Hz, 2H/, 7,83 /д, J = 8,2 Hz, 2H/, 7,90 /д, J = 8,7 Hz, 1H/; ИК /KBr/ 3331 1668, 1605, 1278, 1188 см^-1: MC /FAB/ m/e 495,2612 /вычислено для C₂₅H₃₅N₄O₅ 495,2607/,
Пример 6
Получениетрифторацетата()-6-//4-(аминоиминометил)фенил/-метокси/-3,4-дигидро-1-оксо-бета-// (фенилметил)амино/карбонил-2-(1H)-изохинолинпропановой кислоты, соединения, представлено формулой /29b/.

Часть A:
Соединением /27b/ получают с 84% выходом, исходя из 0,46 г соединения /26/ получено в примере 5 часть Д/ и 0,12 г бензиламина при использовании методики получения соединения /27a/, приведенной в примере 5 /часть Д/.

Часть Б:
Соединение /28b/ получают в 76% выходом, исходя из 0,45 г соединения /27b/ при использовании методики получения соединения /6/, приведенной в примере 1 /часть Д/.

Часть В:
Соединение /29b/ получают с 72% выходом, исходя из 0,41 г соединения /28b/ при использовании методики получения соединения /7/, приведенной в примере 1 /часть Е/.

ЯМР /300 NHz, CD₃CD/, 2,70 /дд, J = 7,2, 16,1 Hz, 1H/, 2,90 /уш. т, J = 6,4 Hz, 2H/, 3,08 /дд, J = 7,9, 15,8 Hz, 1H/, 3,60 /м, 2H/, 4,30 /дд, J = 5,7, 14,9 Hz, 1H/, 4,43 /дд, J = 6,3, 14,9 Hz, 1H/, 5,28 /c, 2H/, 5,50 /т, J = 7,5 Hz, 1H/, 6,87 /м, 1H/, 6,97 /дд, J = 2,0, 8,6 Hz, 1H/, 6,75 /м, 5H/, 7,71 /д, J = 8,3 Hz, 2H/, 7,87 /д, J = 8,3 Hz, 2H/, 7,90 /д, J = 8,5 Hz, 1H/; ИК /KBr/ 3333, 3092, 1668, 1604, 1278, 1185 см^-1; MC /FAB/ m/e 501, 2151 /вычислено для C₂₈H₂₉N₄O₅/.

Пример 7
Получение трифторацетата ()-6-//4-(аминоиминометил)фенил/= метокси/-3,4-дигидро-1-оксо-бета-//(4- метоксифенилетил)амино/карбонил/-2(1H)-изохинолонпропановой кислоты, соединения, представленного формулой /29c/

Часть А:
Соединение /27c/ получают с 76% выходом, исходя из 0,46 г соединения /26/ и 0,17 г п-метоксифенетиламина по методике получения соединения /27a/, приведенной в примере 5 /часть Д/.

Часть Б:
Соединение /28c/ получают с 85% выходом, исходя из 0,44 г соединения /27c/ по методике получения соединения /6/, приведенной в примере 1 /часть Д/.

Часть В:
Соединение /29c/ получают с 80% выходом, исходя из 0,45 г соединения /28c/ и используя методику получения соединения /7/, приведенную в примере 1 /часть К/.

ЯМР /300 MHz, CD₃OD/ 2,75 /м, 5H/, 3,05 /дд, J = 7,4 15,8 Hz, 1H/, 3,3 /м, 2H/, 3,50 /м, 2H/, 3,66 /c, 3H/, 5,30 /c, 2H/, 5,47 /т, J = 7,7 Hz, 1H/, 6,65 /д, J = 8,4 Hz, 2H/, 6,90 /м, 1H/, 6,98 /дд, J = 2,2, 8,5 Hz, 1H/, 7,05 /д, J = 8,4 Hz, 2H/, 7,71 /д, J = 8,4 Hz, 2H/, 7,81 /д, J = 8,4 Hz, 2H/, 7,90 /д, J = 8,5 Hz, 1H/.

Пример 8
Получение ()-6-//4-(аминоиминометил)фенил/метокси/-3,4-дигидробета-/ (метиламино)карбонил/-1-оксо-2(1H)изохинолинпропановой кислоты трифторацетата, соединения, представленного формулой /29d/

Часть А:
Соединение /27d/ получают с 80% выходом, исходя из 0,46 г соединения /26/, 0,07 г метиламина хлористоводородного и 0,15 мл Et₃N при использовании методики получения соединения /27a/, приведенной в примере 5 /часть Д/.

Часть Б:
Соединение /28d/ получают с 63% выходом, исходя из 0,37 г соединения /27d/ и используя методику получения соединения /6/, приведенную в примере 1 /часть Д/.

Часть В:
Соединение /29d/ получают, с 76% выходом, исходя из 0,30 г соединения /28d/ при использовании методики получения соединения /7/, приведенной в примере 1 /часть Е/.

ЯМР /300 MHz, CD₃OD/ 2,75 /м, 4H/, 3,0 /м, 2H/, 3,10 /дд, J = 7,4, 15,9 Hz, 1H/, 3,60 /м, 2H/, 5,29 /c, 2H/, 5,44 /т, J = 7,6 Hz, 1H/, 6,90 /д, J = 2,2 Hz, 1H/, 6,98 /дд, J = 2,2, 8,4 Hz, 1H/ 7,69 /д, J = 8,2 Hz, 2H/, 7,82 /д, J = 8,2 Hz, 2H/, 7,89 /д, J = 8,4 Hz, 1H/; ИК /KBr/ 3335, 3105, 1668, 1605, 1480, 1278, 1185 см^-1; MC /FAB/ m/e 425, 1819 /для C₂₂H₂₅N₄O₅ 425.1825/.

Пример 9
Получение трифторацетата ()-6-//4-(аминоиминометил)фенил/= метокси/-бета-//(2-карбоксиэтил)амино/ карбонил-3,4-дигидро-1-оксо-2(1H)-изохинолинпропановой кислоты, соединения, представленного формулой /29e/:

Часть А:
Соединение /27e/ получают с 74% выходом, исходя из 0,46 г соединения /26/, 0,2 г бета-амино-трет-бутилаланина хлористоводородного и 0,15 мл Et₃N при использовании методики получения соединения /27/, приведенной в примере 5 /часть Д/.

Часть Б:
Соединение /28e/ получают с 65% выходом, исходя из 0,42 г соединения /27e''/ и используя методику получения соединения /6/, приведенную в примере 1 /часть Д/.

Часть В:
Соединение /29e/ получают с 89% выходом, исходя из 0,45 г соединения /28e/ и используя методику получения соединения /7/, приведенную в примере 1 /часть Е/.

ЯМР /300 MHz, CD₃OD/ 2,48 /т, J = 6,2 Hz, 2H/, 2,65 /дд, J = 8,2, 15,8 Hz, 1H/, 3,05 /м, 3H/, 3,35 /м, 2H/, 3,50 /м, 2H/, 5,23 /c, 2H/, 5,49 /т, J = 7,7 Hz, 1H/, 6,89 /м, 1H/, 6,95 /дд, J = 2,2 8,4 Hz, 1H/, 7,68 /д, J = 8,5 Hz, 2H/, 7,84 /д, J = 8,5 Hz, 2H/, 7,90 /д, J = 8,4 Hz, 1H/; ИК /KB/ 338, 3108, 1669, 1604, 1278, 1187 см^-1; MC /FAB/ m/e 483. Анал. Вычислено для C₂₆H₂₇N₄O₉F₃: C 52,35; H 4,56; N 9,39. Найдено: C 52,43; H 4,82; N 9,13.

Пример 10
Получение трифторацетата ()-6-//4-(аминоиминометил)фенил/=метокси/ -- (3-этоксипропил)-3,4-дигидро-1-оксо-2(1H)-изохинолинпропановой кислоты, соединения, представленного формулой /36a/:

Часть А:
Раствор соединения /2/ /пример 1 часть А/ /6,53 г, 25,3 ммоля/ и ТГФ /100 мл/ обрабатывают гидридом натрия /1,13 г 60%-ной дисперсии в масле, 28,3 ммоля/ и полученную смесь выдерживают при кипении в течение 1 часа. После этого смеси дают охладиться до комнатной температуры, а затем обрабатывают ее 4-этокси-бутаноилхлоридом /28,4 ммоля, получен из кислоты по стандартной методике/ и ДМАР /кат./. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов, а затем разбавляют этилацетатом. Органическую часть смеси промывают водой и упаривают. Технический продукт очищают методом хроматографии /силикагель, 200-400 меш., гексан: этилацетат = 4: 1/ с получением 6,12 г /65%/ соединения /30a/ в виде прозрачного масла.

Часть Б:
Раствор соединения /30a/ /6,12 г, 16,7 ммоля/ в ТГФ /10 мл/ обрабатывают ДИБАГ /3,9 мл, 21,68 ммоля/ при температуре -78^oC. По истечение одного часа реакцию гасят добавлением метанольной соляной кислоты /79 мл 1,1 М раствора/. Далее смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой и насыщенным раствором NaHCO₃. Органическую часть смеси упаривают и технический продукт очищают методом хроматографии /силикагель, 200-400 меш., гексан: этилацетат: Et₃N= 3:1:0,1/ с получением 4,09 г /64%/ соединения /31a/ в виде прозрачного масла.

Часть В:
Смесь соединения /31a/ /3,25 г, 8,48 ммоля/, диметилтретбутилсилилокси-1-трет-бутоксиэтена /9,24 г, 42,4 ммоля/ и хлористого метилена /30 мл/ обрабатывают BF₃ Et₂O /1 мл, 8,48 ммоля/ при температуре -78^oC. Полученному раствору дают нагреться до комнатной температуре в течение 2 часов и затем гасят добавлением насыщенного водного NaHCO₃ /20 мл/. Полученную смесь экстрагируют этилацетатом и экстракты упаривают. Технический продукт очищают методом хроматографии /силикагель, 200-400 меш., гексан: этилацетат = 4:1/, в результате чего получают 6,1 г /78%/ соединения /32a/ в виде прозрачного масла.

Часть Г:
Соединение /33a/ получают с 88% выходом, исходя из 3,1 г соединения /32a/ по методике получения соединения /4/, приведенной в примере 1 /часть В/.

Часть Д:
Соединение /34a/ получают с 95% выходом, исходя из 0,53 г соединения /33a/ при использовании методики получения соединения /25/, приведенной в примере 5 /часть Г/.

Часть Е:
Соединение /35a/ получают с 40% выходом, исходя из 0,71 г соединения /34a/ при использовании методики получения соединения /6/, приведенной в примере 1 /часть Д/.

Часть Ж:
Соединение /36a/ получают с 85% выходом, исходя из 0,32 г соединения /35a/ при использовании методики получения соединения /7/, приведенной в примере 1 /часть Е/.

ЯМР /300 MH, CD₃OD/ 1,15 /т, J = 6,9 Hz, 3H/, 1,40 - 1,80 /м, 4H/, 2,60 /м, 2H/, 2,95 /м, 2H/, 3,49 /м, 6H/, 5,10 /м, 1H/, 5,29 /c, 2H/, 6,94 /д, J = 2,3 Hz, 1H/, 6,97 /дд, J = 2,2, 8,7 Hz, 1H/, 7,70 /д, J = 8,3 Hz, 2H/, 7,82 /д, J = 8,5 Hz, 2H/, 7,85 /д, J = 8,8 Hz/; ИК /KBr/ 3334, 3105, 1668, 1604, 1134 см^-1; MC /FAB/ m/e 454,2380 /для C₂₅H₃₂N₃O₅ вычислено 454,2342/.

Пример 11
Получение ()-6-//4-(аминоиминометил)фенил/метокси -- -бутил-3,4-дигидро-1-оксо-2(1H)-изохинолинпропановой кислоты трифторацетата, соединения, представленного формулой /36b/:

Часть А:
Соединение /30b/ получают с 90% выходом, исходя из 0,3 г соединения /2/ и ангидрида пентановой кислоты /0,24 г/ и используя методику получения соединения /30a/, приведенную в примере 10 /часть А/.

Часть Б:
Соединение /31b/ получают с 83% выходом, исходя из 0,39 г соединения /30b/ и используя методику получения соединения /31a/, приведенную в примере 10 /часть Б/.

Часть В:
Соединение /32b/ получают с 52% выходом, исходя из 0,33 г соединения /31a/ при использовании методики получения соединения /32a/, приведенной в примере 10 /часть В/.

Часть Г:
Соединение /33b/ получают с 98% выходом, исходя из 0,22 г соединения /32b/ при использования методики получения соединения /4/, приведенной в примере 1 /часть В/.

Часть Д:
Соединение /34b/ получают с 95% выходом, исходя из 0,17 г соединения /33b/ и используя методику получения соединения /25/, приведенную в примере 5 /часть Г/.

Часть Е:
Соединение /35b/ получают с 56% выходом, исходя из 0,23 г соединения /34b/ и используя методику получения соединения /6/, приведенную в примере 1 /часть Д/.

Часть Ж:
Соединение /36b/ получают с 88% выходом, исходя из 0,14 г соединения /35b/ и используя методику получения соединения /7/, приведенную в примере 1 /часть Е/.

ЯМР /300 MHz, CD₃OD/ 0,89 /т, J = 7,15 Hz, 3H/, 1,35 /м, 4H/, 1,65 /м, 2H/, 2,60 /м, 2H/, 2,95 /м, 2H/, 3,50 /м, 2H/, 5,05 /м, 1H/, 5,29 /c, 2H/, 6,95 /м, 2H/, 7,70 /д, J = 8,4 Hz, 2H/, 7,84 /т, J = 8,2 Hz, 3H/; ИК /KBr/ 3333, 3107, 1667, 1604, 1138 см^-1; MC /FAB/ m/e 424. Анал. Вычислено для C₂₇H₃₀N₃O₆: C 58,10 H 5,12; N 7,82. Найдено: C 57,85; H 5,56; N 7,56.

Пример 12
Получение трифторацетата ()-6-//4-(аминоиминометил)-фенил/-метокси//-3,4-дигидро-1-оксо -- пентил-2(1H)изохинолинпропановой кислоты, представленного формулой /36c/:

Часть А:
Соединение /30c/ получают с 95% выходом, исходя из 0,75 г соединения /2/ и гексаноилхлорида /0,43 г/ и используя методику получения соединения /30a/ приведенную в примере 10 /часть А/.

Часть Б:
Соединение /31c/ получают с 64% выходом, исходя из 1,1 г соединения /30c/ и используя методику получения соединения /31a/, приведенную в примере 10 /часть Б/.

Часть В:
Соединение /32c/ получают с 70% выходом, исходя из 0,80 г соединения /31c/ и используя методику получения соединения /32a/, приведенную в примере 10 /часть В/.

Часть Г:
Соединение /33c/ получают с 87% выходом, исходя из 0,69 г соединения /32c/ и используя методику получения соединения /4/, приведенную в примере 1 /часть В/.

Часть Д:
Соединение /34c/ получают с 88% выходом, исходя из 0,13 г соединения /33c/ и используя методику получения соединения /25/, приведенную в примере 5 /часть Г/.

Часть К:
Соединение /35c/ получают с 65% выходом, исходя из 0,18 г соединения /34c/ и используя методику получения соединения /6/, приведенную в примере 1 /часть Д/.

Часть Ж:
Соединение /36/ получают с 80% выходом, исходя из соединения /35b/ и используя методику получения соединения /7/, приведенном в примере 1 /часть Е/.

ЯМР /300 MH, CD₃OD/, 0,90 /м, 3H/, 1,30 /м, 6H/, 1,60 /м, 2H/, 1,26 /м, 2H/, 2,97 /м, 2H/, 3,45 /м, 2H/, 5,05 /м, 1H/, 5,30 /2, 2H/, 6,88 /м, 1H/, 6,94 /м, 1H/, 7,70 /д, J = 8,3 Hz, 2H/, 7,83 /д, J = 8,4 Hz, 2H/, 7,85 /д, J = 9 Hz, 1H/, ИК /KBr/ 3335, 3115, 1668, 1481, 1188 см^-1; MC /FAB/ m/e 438, 2366 /для C₂₅H₃₂N₃O₄ вычислено 438,2393/.

Пример 13
Получениетрифторацетата()-6-//4-(аминоиминометил)фенил/-метокси/-3,4-дигидро-1-оксо-бета-(1,4- диоксигексил)-2(1H)-изохинолинпропионовой кислоты, представленного формулой /36d/:

Часть А:
Соединение /30d/ получают с 81% выходом, исходя из 2,0 г соединения /2/ и 2,35 г 2-метоксиэтоксиацетилхлорида и используя методику получения соединения /30a/, приведенную в примере 10 /часть А/.

Часть Б:
Соединение /31d/ получают с 52% выходом, исходя из 2,35 г соединения /30d/ и используя методику получения соединения /31a/, приведенную в примере 10 /часть Б/.

Часть В:
Соединение /32d/ получают с 42% выходом, исходя из 0,57 г соединения /31d/ и используя методику получения соединения /32a/, приведенную в примере 10 /часть В/.

Часть Г:
Соединение /33d/ получают с 96% выходом, исходя из 0,30 г соединения /32d/ и используя методику получения соединения /4/, приведенную в примере 1 /часть В/.

Часть Д:
Соединение /34d/ получают с 91% выходом, исходя из 0,23 г соединения /33d/ и используя методику получения соединения /25/, приведенную в примере 5 /часть Г/.

Часть Е:
Соединение /35d/ получают с 15% выходом, исходя из 0,27 г соединения /34d/ и используя методику получения соединения /6/, приведенную в примере 1 /часть Д/.

Часть Ж:
Соединение /36d/ получают с 98% выходом, исходя из 0,05 г соединения /35d/ и используя методику получения соединения /7/, приведенную в примере 1 /часть Е/.

ЯМР /300 MH, CD₃OD/: 2,70 /т, J = 6,2 Hz, 2H/, 2.93 /т, J = 6,2 Hz, 2H/, 3,30 /с, 3H/, 3,47-3,78 /м, 8H/, 5,09 /уш. с, 1H/, 5,29 /с, 2H/, 6,88 /д, J = 2,2 Hz, 1H/, 6,95 /дд, J = 2,2, 8,7 Hz/, 7,82 /д, J =8,0 Hz, 2H/, 7,84-7,86 /м, 3H/.

ИК /KB/ 3350, 3114, 1669, 1604, 1482, 1385, 1279, 1186, 1029, 842 см^-1; MC /FAB/ m/e = 456,3. Анал. Вычислено для C₂₆H₃₀F₃N₃O₈: C 54,84; H 5,31; N 7,38. Найдено: C 54,61; H 5,26; N 7,37.

Пример 14
Получение трифторацетата ()-6-//4-(аминоиминометил)= фенил/метокси/ -- этил-3,4-дигидро-1-оксо-2(1H)-изохинолин- пропановой кислоты, представленного формулой /36e/;

Часть А:
Соединение /30e/ получают с 69% выходом, исходя из 1,5 г соединения /2/ и 1,26 г пропаноилхлорида и используя методику получения соединения /30a/, приведенную в примере 10 /часть А/.

Часть Б:
Соединение /31e/ получают с 73% выходом, исходя из 1,2 г соединения /30e/ и используя методику получения соединения /31a/, приведенную в примере 10 /часть Б/.

Часть В:
Соединение /32e/ получают с 49% выходом, исходя из 0,92 г соединения /31e/ и используя методику получения соединения /32a/, приведенную в примере 10 /часть В/.

Часть Г:
Соединение /33e/ получают с 89% выходом, исходя из 0,55 г соединения /32e/ и используя методику получения соединения /4/, приведенную в примере 1 /часть В/.

Часть Д:
Соединение /34e/ получают с 86% выходом, исходя из 0,36 г соединения /33e/ и используя методику получения соединения /25/, приведенную в примере 5 /часть Г/.

Часть Е:
Соединение /35e/ получают с 36% выходом, исходя из 0,38 г соединения /34e/ и используя методику получения соединения /6/, приведенную в примере 1 /часть Д/.

Часть Ж:
Соединение /36e/ получают с 36% выходом, исходя из 0,38 г соединения /34e/ и используя методику получения соединения /6/, приведенную в примере 1 /часть Д/.

ЯМР /300 MHZ, CD₃OD/: 0,91 /т, J = 7,3 Hz, 3H/, 1,62-1,69 /м, 2H/, 2,55-2,62 /м, 2H/, 2,92-2,97 /м, 2H/, 3,42-3,53 /м, 2H/, 4,94 /м, 1H/, 5,29 /с, 2H/, 6,89 /д, J = 2,5 Hz, 1H/, 6,95 /дд, J = 2,5, 8,6 Hz, 1H/, 7,70 /д, J = 8,4 Hz, 2H/, 7,84-7,87 /м, 3H/, ИК /KBr/ 3330, 3109, 2973, 1670, 1604, 1481, 1344, 1256, 1041, 835 см^-1; MC /FAB/ m/e 369,1923 /вычислено для C₂₂H₂₆N₃O₄ 396,1923/.

Пример 15
Получение трифторацетата ()-6-//4-(аминоиминометил)- фенил/метокси/-3,4-дигидро-1-оксо -- пропил-2(1H)- изохинолинпропановой кислоты, представленного формулой /36f/:

Часть А:
Соединение /30f/ получают с 77% выходом, исходя из 1,0 г соединения /2/ и бутаноилхлорида /0,98 г/ и используя методику получения соединения /30a/, приведенную в примере 10 /часть А/.

Часть Б:
Соединение /31f/ получают с 73% выходом, исходя из 0,6 г соединения /30f/ и используя методику получения соединения /31a/, приведенную в примере 10 /часть Б/.

Часть В:
Соединение /32f/ получают с 46% выходом, исходя из 0,44 г соединения /31f/ и используя методику получения соединения /32a/, приведенную в примере 10 /часть В/.

Часть Г:
Соединение /33f/ получают с 90% выходом, исходя из 0,24 г соединения /32f/ и используя методику получения соединения /4/, приведенную в примере 1 /часть В/.

Часть Д:
Соединение /34f/ получают с 88% выходом, исходя из 0,16 г соединения /33f/ и используя методику получения соединения /25/, приведенную в примере 5 /часть Г/.

Часть Е:
Соединение /35f/ получают с 44% выходом, исходя из 0,19 г соединения /34f/ и используя методику получения соединения /6/, приведенную в примере 1 /часть Д/.

Часть Ж:
Соединение /36f/ получают с 66% выходом, исходя из 0,085 г соединения /35f/ и используя методику получения соединения /7/, приведенную в примере 1 /часть Е/.

ЯМР /300 MHz, CD₃OD/: 0,95 /т, J = 7,3 Hz, 3H/, 1,29-1,36 /м, 2H/, 1,54-1,71 /м, 2H/, 2,56-2,62 /м, 2H/, 2,91-2,96 /м, 2H/, 3,43-3,53 /м, 2H/, 5,09 /уш. с, 1H/, 5,29 /с, 2H/, 6,88 /д, J = 2,1 Hz, 1H/, 6,96 /дд, J = 2,1, 8,5 Hz, 1H/, 7,70 /д, J = 8,2 Hz, 2H/, 7,82 /д, J = 8,2 Hz, 2H/, 7,85 /д, J = 8,5 Hz, 1H/; ИК /KBr/ 3327, 3106, 2963, 2874, 1670, 1628, 1604, 1480, 1278, 1136 см^-1; MC /FAB/ m/e 410,2077 /вычислено для
C₂₃H₂₈N₃O₄ 410,2079/.

Пример 16
Получение трифторацетата ()-6-//4-(аминоиминометил)- фенил/-метокси/3,4-дигидро-1-оксо -- фенил-(1H)- изохинолинпропановой кислоты, представленного формулой /36g/:

Часть А:
Изохинолон /2/ /1,0 г, 3,95 ммоля/ и 60 вес.% NaH, суспендированный в минеральном масле /0,174 г, 4,35 ммоля/ кипятят в ТГФ в течение одного часа. После этого смесь охлаждают до комнатной температуры и одной порцией добавляют альфа-метоксибензилхлорид /0,683 г, 4,35 ммоля/ /Liebigs Ann. Chem., 191 (1932)/. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем смесь разбавляют водой /100 мл/ и экстрагируют этилацетатом /2х50 мл/. Соединенные экстракты сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат = 2: 1. Получают 1,2 г соединения /31g/ в виде прозрачного масла /выход 63% от теор./.

Часть Б:
Соединение /32g/ получают с 36% выходом, исходя из 2,29 г соединения /31g/ и используя методику получения соединения /32a/, приведенную в примере 10 /часть B/.

Часть В:
Соединение /33g/ получают с 83% выходом, исходя из 1,02 г соединения /32g/ и используя методику получения соединения /4/, приведенную в примере 1 /часть В/.

Часть Г:
Соединение /34g/ получают с 91% выходом, исходя из 0,675 г соединения /33g/ и используя методику получения соединения /25/, приведенную в примере 5 /часть Г/.

Часть Д:
Соединение /35g/ получают с 50% выходом, исходя из 0,80 г соединения /34g/ и используя методику получения соединения /6/, приведенную в примере 1 /часть Д/.

Часть Е:
Соединение /36g/ получают с 79% выходом, исходя из 0,43 г соединения /35g/ и используя методику получения соединения /7/, приведенную в примере 1 /часть Е/.

ЯМР /300 MHz, CD₃OD/: 2,76 - 3,30 /м, 5H/, 3,47 - 3,54 /м, 1H/, 5,27 /с, 2H/, 6,38 /т, J= 7,4 Hz, 1H/, 6,84 /д, J=2,3 Hz, 1H/, 6,96 /дд, J=8,2 Hz, 2H/, 7,81 /д, J=8,2 Hz, 1H/, ИК /KBr/ 3328, 3107, 1671, 1604, 1421, 1278, 1189, 1134, 1020 см^-1; МС /FAB/ m/e 444,1931 /вычислено для C₂₆H₂₆N₃O₄ 444,1923/.

Пример 17
Получение трифторацетата 6-//3-(аминоиминометил)фенил/этинил/-3,4-дигидро-1-оксо-2(1H)- изохинолинуксусной кислоты, представленного формулой /12b/:

Часть А:
Соединение /10b/ получают с 54% выходом, исходя из 0,20 г соединения /8/ пример 2 часть А/ и 0,09 г соединения /9б/, используя методику получения соединения /10а/, приведенную в примере 2 /часть Б/.

Часть Б:
Соединение /11b/ получают с 10% выходом, исходя из 0,1 г соединения /9b/ и используя методику получения соединения /6/, приведенную в примере 1 /часть Д/.

Часть В:
Соединение /12b/ получают с 87% выходом, исходя из 0,01 г соединения /11b/ и используя методику получения соединения /7/, приведенную в примере 1 /часть Е/.

ЯМР /300 MHz, CD₃OD/ 3,07 /т, J=6,5 Hz, 2H/, 3,70 /т, J=6,5 Hz, 2H/, 4,31 /с, 2H/, 7,46 /с, 1H/, 7,50 /д, J=8,2 Hz, 1H/, 7,63 /т, J=7,8 Hz, 1H/, 7,78 /д, J=7,6 Hz, 1H/, 7,88 /д, J=7,7 Hz, 1H/, 7,92 /с, 1H/, 7,96 /д, J=4,8 Hz, 1H/;
ИК /CHCl₃/ 3010, 1647, 1607, 1277, 1156 см^-1; МС /FAB/ m/e 348,1338 /вычислено для C₂₀H₁₈N₃O₃ 348,1348/.

Пример 18.

Получение трифторацетата 6-/2-/3-(аминоиминометил)фенил/-этил/-3,4-дигидро-1-оксо-2(1H)- изохинолинуксусной кислоты, представленного формулой /15b/:

Часть А:
Соединение /13b/ получают с 98% выходом, исходя из 0,13 г соединения /10b/ и используя методику получения соединения /13a/, приведенную в примере 2 /часть А/.

Часть Б:
Соединение /14b/ получают с 64% выходом, исходя из 0,09 г соединения /13b/ и используя методику получения соединения /6/, приведенную в примере 1 /часть Д/.

Часть В:
Соединение /15b/ получают с 86% выходом, исходя из 0,09 г соединения /14b/ и используя методику получения соединения /7/, приведенную в примере 1 /часть Е/.

ЯМР /300 MHz, CD₃OD/ 3,00 /м, 6H/, 3,65 /т, J=6,6 Hz, 2H/, 4,28 /с, 2H/, 7,09 /с, 1H/, 7,13 /д, J=8,2 Hz, 1H/, 7,49 м, 2H/, 7,59 /м, 2H/, 7,79 /д, J= 7,9 Hz, 1H/; ИК /KBr/ 1716, 1679, 1639, 1195, 1134 см^-1, МС /FD/ m/e 352.

Анал. Вычислено для C₂₂H₂₂F₃N₃O₅: C 56,77; H 4,76; N 9,03,
Найдено: C 56,65; H 4,71; N 8,73.

Пример 19
Получение трифторацетата 6-//(4-аминоиминометил)фенил/ метиламинокарбонил/-3,4-дигидро-1-оксо-2(1H)изохинолонуксусной кислоты, представленного формулой 50:

Часть А:
Раствор соединения /17/ /6-карбокси-3,4-дигидро-1-оксо-2(1H) изохинолинуксусной кислоты 1,1-диметиловый эфир /0,20 г, 0,66 ммоль/, n-цианобензиламин /0,10 г, 0,66 ммоля/, EDCl/0,15 г, 0,8 ммоль/ и ДМАР /0,18 г, 1,4 ммоля/ в CH₂Cl₂ /7,0 мл/ выдерживают при комнатной температуре в течение 18 часов, а затем упаривают. Остаток очищают методом хроматографии /силикагель, 200 - 400 меш., CHCl:MeOH = 25:1/ с получением 0,098 г /37%/ 6-//(4-цианофенил)метиламино/карбонил/-3,4-дигидро-1-оксо-2(1H) изохинолинуксусной кислоты 1,1-диметилового эфира в виде твердого вещества белого цвета.

Часть Б:
1,1-Диметилэтиловый эфир /4-1,1-диметилэтоксикарбонил/-3,4- дигидро-1-оксо-2 1H изохинолинуксусной кислоты получают с 38% выходом, исходя из 0,09 г 6-//(4-цианофенил)метиламино/карбонил/ -3,4-дигидро-1-оксо-2(1H) изохинолинуксусной кислотты 1,1-диметилэтолового эфира с использованием методики получения соединения /6/, приведенной в примере 1 /часть Д/.

Часть В:
Трифторацетат 6-//(4-аминоиминометил)фенил/метиламинокарбонил/ -3,4-дигидро-1-оксо-2(1H)изохинолонуксусной кислоты получают с 83% выходом, исходя из 0,05 г 1,1-диметилэтилового эфира //4-1,1-диметилэтоксикарбониламиноиминометил)фенил/метиламинокарбонил/ -3,4-дигидро-1-оксо-2(1H)изохинолинуксусной кислоты с использованием методики получения соединения /7/, приведенной в примере 1 /часть Е/.

ЯМР /300 MHz, CD₃OD/ 3,14 /т, J=6,4 Hz, 2H/, 3,73 /т, J=6,7 Hz, 2H/, 4,34 /уш. с, 2H/, 4,68 /д, J=5,9 Hz, 2H/, 7,6 /д, J=8,4 Hz, 2H/, 7,79 /м, 4H/, 8,03 /д, J=8,0 Hz, 1H/, ИК /KBr/ 3327, 3109, 1670, 1639, 1190 см^-1; МС /FD/ m/e 381.

Пример 20
Получение трифторацетата 40()-6-//(4-иминоимидометил) фенил/метокси/-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-уксусной кислоты, представленного формулой /45/:

Часть А:
Суспензию 650 мг /16,3 ммоля 60%-ной дисперсии в минеральном масле /гидрида натрия в 50 мл ТГФ при температуре 0^oC обрабатывают 2,70 мл /3,0 г, 13,6 ммоля/ триэтилфосфоноацетатом. После перемешивания при температуре 0^oC в течение 0,25 часа по каплям добавляют раствор 2,0 г /11,3 ммоля/ 6-метокси-2-терралона /38/ см. схему 6/ в 10 мл ТГФ. Охлаждающую юаню удаляют и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакцию гасят добавлением 50 мл рассола. После разделения двух слоев, органический слой сушат над сульфатом натрия.

Растворитель далее отгоняют, получая 3,50 г коричневого масла. Очистка тонкослойной хроматографией /SiO₂; 20% этилацетат в гексане/ приводит к получению 2,10 г /8,52 ммоля; 75%/ соединения /39/ в виде масла светло-желтого цвета.

Часть Б:
Раствор 1,00 г /4,06 ммоля/ соединения /39/ в 20 мл этанола загружают в суспензию 0,2 г 10% Pd/C в 10 мл этанола. Смесь гидрируют под давлением 50 пси в течение 3,0 часов при комнатной температуре. Катализатор фильтруют и реакционную смесь упаривают под вакуумом с получением 1,10 г прозрачного масла.

Часть В:
Раствор 100 мг /0,40 ммоля/ соединения /40/ в 4 мл CH₂Cl₂ при температуре -78^oC обрабатывают BBr₃ /1.0 мл 1 М раствора в CH₂Cl₂/. Реакционной массе дают нагреться до температуры окружающей среды в течение 4 часов и перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждают до -78^oC и обрабатывают 5 мл этанола. Смеси снова дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель отгоняют под вакуумом, а остаток растворяют в 5 мл этанола и полученную смесь перемешивают в течение 2 часов. После испарения этанола получают коричневое масло, которое снова растворяют в 20 мл этанола и раствор обрабатывают газообразным хлористым водородом в течение 10 минут. Затем реакционную массу закрывают и перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Упаривание под вакуумом приводит к получению 61 мг фенола /41/. Продукт переносят в 2 мл ДМФА и обрабатывают 41 мг /0,30 ммоля/ K₂CO₃, 8 мг /0,05 ммоля/ Nal и 57 мг /0,29 ммоля/ альфабром-п-толунитрила. Снова реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов, после чего ДМФА удаляют, отгоняя под вакуумом. Остаток парционируют между 10 мл воды и 10 мл этилацетата. Органический слой отделяют, промывают 10 мл воды и сушат над сульфатом натрия. Испарение растворителя под вакуумом приводит к получению 91 мг твердого вещества. Очистка продукта радиальной хроматографии /SiO₂; 25% этилацетата в гексане/ дает 82 мг /0,24 ммоля 60% от /40// соединения /42/ в виде твердого вещества белого цвета.

Часть Г:
Соединение /43/ получают с 50% выходом, исходя из 0,429 г соединения /42/ и используют методику получения соединения /6/, приведенную в примере 1 /часть Д/.

Часть Д:
Раствор 250 мг /0,54 ммоля/ соединения /43/ в 5 мл этанола обрабатывают 0,5 мл 5N водной гидроокиси натрия /2,5 ммоля/. Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов, во время чего 3,0 мл IN водной лимонной кислоты /3,0 ммоля/ добавляют. Этанол выпаривают под вакуумом. Твердое вещество белого цвета фильтруют, промывают водой и сушат под вакуумом, в результате чего получают 130 мг кислоты /44/ в виде порошка белого цвета. Порошок суспендируют в 1 мл анизола и смесь обрабатывают 10 мл трифторуксусной кислоты. Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре еще три часа и растворитель выпаривают под вакуумом. Остаток суспендируют с 10 мл воды и смесь экстрагируют гексаном /5 x 5 мл/. Водный слой лиофилизируют, что приводит к получению 96 мг /0,26 ммоля; 48% от /43// кислотно-аддитивной соли трифторуксусной кислоты /45/ в виде твердого вещества белого цвета.

МС /FD/ m/e 339 /M + 1, 100/.

ИК /KBr/ 3301, 3145, 2915, 1711, 1664, 1503, 1437, 1196, 1143, 1057 см^-1,
Вычислено для C₂₇H₃₄N₂O₅ 1,5 H₂O: C 55,11, H 5,47, N 5,84;
Найдено: C 55,46, H 5,15, N 5,45.

Пример 21
Получение трифторацетата 6-//4-(гуанидинометил)фенил/метокси/- 3,4-дигидро-1-оксо-2(1H)-изохинолонуксусной кислоты, представленного формулой

Часть А:
Смесь соединений /4/ и /51/ /получено из дибромида и фталимида калия по стандартной методике/, K₂CO₃ и ДМФА выдерживают при температуре 80^oC в течение 4 часов, а затем дают охладиться до комнатной температуры. Полученную смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой. Органический продукт упаривают и технический продукт очищают на кремнеземе с получением соединения /46/ в виде прозрачного масла.

Часть Б:
Смесь гидразингидрата /0,079 мл 85%-ного раствора в воде, 1,14 ммоля/ /46/ соединения /46/ /0,075 г, 0,14 ммоля/ и этанола /3 мл/ выдерживают при температуре 60^oC в течение 1 часа, а затем дают ей охладиться до комнатной температуры. Далее реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают водным NaHCO₃. Органическую часть упаривают с получением 0,055 г /100%/ соединения /47/ в виде прозрачного масла.

Часть В:
Смесь соединения /47/ /0,049 г, 0,12 ммоля/, N, N¹-бис/третбутоксикарбонил-S-метилизотиомочевины /0,043 г, 0,15 ммоля/ и ТГФ /1 мл/ выдерживают при комнатной температуре в течение 60 часов, а затем упаривают. Хроматографирование реакционной массы /гексан : этилацетат = 2 : 1/ приводит к получению 0,073 г /90%/ соединения /49/ в виде прозрачного масла.

Часть Г:
Соединение /50/ получают с 78% выходом, исходя из 0,07 г соединения /49/ и используя методику получения соединения /7/, приведенную в примере 1 /часть Е/.

ЯМР /300 MHz, CD₃OD/ 3,05 /уш. т, 2H/, 3,65 /уш. т, 2H/, 4,23 /с, 2H/, 5,20 /с, 2H/, 6,90 /м, 2H/, 7,35 /д, 2H/, 7,50 /д, 2H/, 67,85 /д, 2H/; ИК /KBr/ 3364, 3199, 1736, 1687, 1633, 1609, 1179 см^-1; МС /FAB/ m/e 383, 1732 /383,1717 вычислено для C₂₀H₂₃N₄O₂/.

Пример 22
Получение трифторацетата 6-/4-(пиперидин-4-ил)пропилокси/- 3,4-дигидро-1-оксо-B-(3-этоксипропил)-1-оксо-2(1H) изохинолинпропановой кислоты, представленного формулой:

Часть А:
Раствор соединения /33а/ /0,053 г, 0,14 ммоля/ и спирта /51// получен из 3-(4-пиридил)пропанола по стандартной методике/, трифенилфосфины /0,046 г, 0,17 ммоля/, диэтилазодикарбоксилата /0,028 мл, 0,17 ммоля/ у ТГФ /1,3 мл/ выдерживают при комнатной температуре в течение 1 часа, а затем упаривают. Технический продукт очищают методом хроматографии /гексан:этилацета= 1:1/ с получением 0,047 г /61%/ соединения /52/ в виде прозрачного масла.

Часть Б:
Соединение /53/ получают с 95% выходом, исходя из 0,042 г соединения /52/ по методике получения соединения /7/, которая приведена в примере 1 /часть Е/.

ЯМР /300 MHz, CD₃OD/ 1,13 /т, J = 7,0 Hz, 3H/, 1,27 - 1,98 /м, 15H/, 2,58 /м, 15H/, 2,96 /м, 4H/, 3,28 - 3,51 /м, 6H/, 4,02 /т, J = 6,1 Hz, 2H/, 5,05 /м, 1H/, 6,75 /уш. с, 1H/, 6,83 /д, J = 8,7 Hz, 1H/, 7,82 /д, J = 8,6 Hz, 1H/; МС /FAB/ m/e 447. Вычислено для C₂₇H₃₉N₂O₇: C 57,85; H 7,01; N 5,00. Найдено: C 58,13; H 7,18; N 5,28.

Пример 23
Получение соединения, представленного формулой 66

Часть А:
Раствор ДИБАГ в толуоле /100 мл 1,5 М раствора, 150 ммоля/ и 6-метокси-2-тетралона /60/ /5,19 г, 28 ммоля/ выдерживают при кипении в течение 17 часов, а затем охлаждают до 0^oC. Эту смесь гасят медленным добавлением насыщенного водного NH₄Cl /25 мл/, а затем 1N соляной кислоты /25 мл/ и оставляют для медленного нагрева реакционной массы до комнатной температуры при перемешивании. Полученную гелеобразную смесь фильтруют через целит и бесцветный водный фильтрат экстрагируют этилацетатом. Соединенные экстракты промывают 1N раствором соляной кислоты, водой, рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают под вакуумом. Технический продукт очищают методом хроматографии /селикагель 230 - 400 меш., градиентная смесь толуол:этилацетат/, что приводит к получению 1,75 г /38%/ соединения /62/ в виде твердого вещества рыжевато-коричневого цвета.

Часть Б:
К раствору соединения 62 /1,64 г, 10 ммоля/ в ДМФА /40 мл/ при температуре -5^oC медленно добавляют гидроокись бензилтриметиламмония /Тритон Б, 4,5 мл, 10 мл/. После перемешивания в течение 0,75 часов добавляют в виде твердого вещества - бром-п-толунитрил /1,98 г, 10 ммоля/ и раствору дают нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой, 1N соляной кислотой, насыщенным NaHCO₃, рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают под вакуумом. Технический продукт очищают методом хроматография /селикагель 230 - 400 меш., градиентная смесь толуол : этилацетат/, в результате чего получают 2,05 г /73%/ соединения 63 в виде твердого вещества белого цвета.

Часть В:
К смеси соединения 63 /2,0 г, 7,16 ммоля/, KOH /50% вес/об. водн., 20 мл/ и тетрабутиламмония гидросульфата /1,26 г, 3,58 ммоля/ в бензоле при интенсивном перемешивании добавляют чистый трет-бутилбромацетат /3,51 мл, 21,72 ммоля/ по каплям. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов, затем разбавляют этилацетатом и промывают 1N соляной кислотой, насыщенным NaHCO₃, водой, рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают под вакуумом. Технический продукт очищают методом хроматографии /селикагель 230 - 400 меш., градиентная смесь толуол : этилацетат/, после чего получают 2,38 г /85%/ соединения 64 в виде твердого вещества белого цвета.

Часть Г:
Соединение /65/ получают с 63% выходом, исходя из 2,33 г соединения /64/ при использовании методики получения соединения /6/, приведенной в примере 1 /часть Д/.

Часть Д:
Соединение 66 получают и 98% выходом, исходя из 1,78 г, соединения 65 и используя методику получения соединения /7/, приведенную в примере 1 /часть Е/. МС /FD/ m/e 355.

Пример 24
Получение соединения, представленного формулой 69:

Часть А
К раствору соединения /62/ 0,64 г, 3,9 ммоля/ в ДМФА /25 мл/ при температуре -5^oC медленно добавляют гидроокись бензилтриметиламмония /Тритон Б, 1,77 мл, 3,9 ммоля/. После перемешивания в течение 0,5 часа добавляют чистый 1-т-Бутилоксикарбонил-4-(3-бромпропил)пиперидин /1,19 г, 3,9 ммоля/ и позволяют раствору нагреться до комнатной температуре в течение ночи. Смесь, разбавленную этилацетатом, промывают водой, 1N соляной кислотой, насыщенным NaHCO₃, рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают под вакуумом. Технический продукт очищают методом хроматографии /селикагель 230 - 400 меш., градиентная смесь толуол: этилацетат/, в результате чего получают 1,37 г /90%/ соединения /67/ в виде бесцветной смолы.

Часть Б:
К смеси соединения 67 /1,32 г, 3,4 ммоля/, KOH /50% вес/об. водный, 10 мл/ и гидросульфата тетрабутиламмония /0,6 г, 1,7 ммоля/ в бензоле /15 мл/ при интенсивном перемешивании добавляют чистый трет-бутилбромацетат /0,61 мл, 3,74 ммоля/ по каплям. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов, разбавляют этилацетатом и промывают 1N соляной кислотой, водой, рассолом, далее сушат сульфатом магния и упаривают под вакуумом. Технический продукт очищают хроматографией /селикагель 230 - 400 меш., градиентная смесь толуол : этилацетат/, в результате чего получают 1,56 г /91%/ соединения 68 в виде масла бледно-желтого цвета.

Часть В:
Смесь соединения /68/ /1,51 г, 3 ммоля/ и TFA /15 мл/ перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, а затем упаривают под вакуумом. К полученному маслу добавляют смесь диэтиловый эфир: гексан и под действием ультразвука получают твердое вещество. Продукт фильтруют, промывают диэтиловым эфиром и сушат с получением 1 г /77%/ соединения 69 в виде твердого вещества рыжевато-коричневого цвета. MC /FD/ m/e 348.

Пример 25
Получение соединения, представленного формулой 72:

Часть А:
К раствору ДМСО /0,26 мл, 3,6 ммоля/ в CH₂Cl₂ /13 мл/, охлажденному до -78^oC, чистый ангидрид трифторуксусной кислоты /0,51 мл, 3,6 ммоля добавляют по каплям. Бесцветный раствор перемешивают в течение 0,25 часа при температуре -78^oC, после чего соединение /67/ /0,7 г, 1,8 мл/ в CH₂Cl₂ /12 мл/ добавляют по каплям в течение 5 минут. Раствор перемешивают в продолжение 1 часа при температуре -78^oC, а затем дают ему нагреться до комнатной температуры и перемешивают еще 1,5 часа. Диизопропилэтиламин /0,72 мл, 4,14 ммоля/ добавляют в чистом виде и продолжают перемешивание при комнатной температуре 1,5 часа. Раствор разбавляют CH₂Cl₂ /50 мл/, затем промывают IN соляной кислотой, насыщенным NaHCO₃, водой и рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают до получения 0,7 г /> 99%/ соединения 70 в виде масла, которое без дополнительной очистки используют на следующей стадии синтеза.

Часть Б:
Смесь соединения /70/ /0,70 г, 1,8 ммоля/, NaBH₃CN /0,12 г, 1,8 ммоля/, т-бутилового эфира глицина /0,47 г, 3,6 ммоля/, ледяной уксусной кислоты /0,1 мл, 1,8 ммоля/ и порошкообразных молекулярных сит /3 0,4 г/ в абсолютном этаноле /20 мл/ перемешивают в течение 17 часов. Далее смесь фильтруют, фильтрат упаривают, полученное масло снова растворяют в смеси этилацетат/вода и доводят pH смеси до значения 7,4 добавлением IN NaOH. Слои разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Экстракты этилацетата соединяют и промывают насыщенным NaHCO₃, водой и рассолом, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Технический продукт очищают методом хроматографии /селикагель 230-400 меш., градиентная смесь толуол:этилацетат/, в результате чего получают 0,17 г /19%/ соединения 71 в виде бесцветной смолы.

Часть В:
Смесь соединения 71 /0,2 г, 0,4 ммоля/ и TFA /10 мл/ перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов, а затем упаривают под вакуумом. К полученному маслу добавляют этиловый эфир /медленно и под действием ультразвука получают твердое вещество. Продукт фильтруют, промывают диэтиловым эфиром и сушат с получением 0,2 г /87%/ соединения 72 в виде твердого вещества рыжевато-коричневого цвета. MC /FD/ m/e 347.

Пример 26
Получение соединения, представленного формулой 78:

Часть А:
К раствору ДМСО /0,28 мл, 4 ммоля/ в CH₂Cl₂ /13 мл, охлажденному до -78^oC, добавляют чистый ангидрид трифтроруксусной кислоты /0,56 мл, 4 ммоля/ по каплям. Белый мутный раствор перемешивают в течение 0,25 часа при температуре -78^oC, после чего по каплям в течение 5 минут добавляют соединение /63/ /0,558 г, 2 ммоля/ в CH₂Cl₂ /12 мл/. Раствор перемешивают в течение часа при температуре -78^oC, а затем дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают еще 1,5 часа. Чистый диизопропиленэтиламин /0,8 мл, 4,6 ммоля/ добавляют при комнатной температуре, продолжая перемешивание в продолжении 1 часа. Раствор разбавляют CH₂Cl₂ /50 мл/ промывают IN соляной кислотой, насыщенным NaHCO₃, водой, рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают с получением 0,55 г / > 99%/ соединения 73 в виде твердого вещества светло-желтого цвета, которое без дополнительной счистки используют в следующей стадии синтеза.

Часть Б:
Смесь соединения 73 /0,55 г, 2 ммоля/ NaBH₃CN/ 0,13 г, 2 ммоля/ т-бутилового эфира глицина /0,52 г, 4 ммоля/, ледяной уксусной кислоты /0,11 мл, 2 ммоля/ и порошкообразных молекулярных сит /3 0,4 г/ в абсолютном этиловом спирте /25 мл/ перемешивают при комнатной температуре в течение 17 часов. Смесь фильтруют, фильтрат упаривают, полученную смолу снова растворяют в смеси этилацетат/вода и доводят pH смеси до 7,5 IN раствором NaOH. Слои разделяют, водный слой экстрагируют этилацетатом. Соединенные экстракты этилацетата промывают насыщенным NaHCO₃, водой и рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают до получения 0,8 г /99%/ соединения 74 в виде бесцветной смолы без дальнейшей очистки.

Часть В:
Смесь соединения 74 /0,784 г, 2 ммоля/, K₂CO₃ /0,829 г, 6 ммоля/ и Boc₂O /0,873 г/ 4 ммоля/ в ТГФ/H₂O /1:1, 20 мл/ перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. ТГФ отгоняют под вакуумом и водный остаток разбавляют рассолом /50 мл/ и экстрагируют этилацетатом. Соединенные экстракты промывают рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают. Технический продукт очищают методом хроматографии /селикагель 230 - 400 меш., градиентная смесь толуол: этилацетат/, в результате чего получают 0,74 г /75%/ соединения 76 в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.

Часть Г:
Соединение 77 получают и 31% выходом, исходя из 0,66 г соединения 76 и используя методику получения соединения 6, приведенную в примере 1 /часть Д/.

Часть Д:
Соединение 78 получают с 81% выходом, исходя из 0,22 г соединения 77 и используя методику получения соединения 7, приведенную в примере 1 /часть Е/. MC /FD/ m/e 354.

Пример 27
Получение соединения, представленного формулой 80:

Часть А:
К соединению 74, растворенному /1,96 г, 5 ммоля/ в CH₂Cl₂ /20 мл/, добавляют пиридин -/2 мл, 26 ммоля/ и затем по каплям добавляют чистый ангидрид уксусной кислоты /0,47 мл, 5 ммоля/. Раствор золотистого цвета перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов, далее упаривают и полученное масло снова растворяют в этилацетате, промывают IN соляной кислотой, водой и рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают. Технический продукт очищают методом хроматографии /селикагель 230 - 400 меш., градиентная смесь толуол: этилацетат/, в результате чего получают 0,86 г /39%/ соединения 75 в виде твердого вещества белого цвета.

Часть Б:
Соединение 79 получают с 81% выходом, исходя из 1,19 г соединения 75 и используя методику получения соединения 6, приведенную в примере 1 /часть Д/.

Часть В:
Соединение 80 получают с 92% выходом, исходя из 0,96 г соединения 79 и используя методику получения соединения 7, приведенную в примере 1 /часть Е/. MC /FD/ m/e 396.

Пример 28
Получение соединения, представленного формулой 88:

Часть А:
Смесь соединения 81 /3,9 г, 13,3 ммоля/ и этилового спирта /20 мл/ обрабатывают NaBH₄ /1,0 г, 26,6/. Смесь выдерживают при кипении в течение 1 часа, а затем дают ей остыть. Далее реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой. Органический слой упаривают и полученный таким образом остаток дегидрируют TsOH /кат./ в кипящем бензоле. Техническую соль, полученную после дегидрирования, разбавляют этилацетатом и промывают водой. Органическую часть упаривают и технический остаток очищают методом хроматографии /гексан:этилацетат = 5:1/, с получением 2,6 г соединения 82.

Часть Б:
Смесь соединения 82 /2,6 г, 9,5 ммоля/, NMO /1,53 г, 11,3 ммоля/ трет-бутилового спирта /8 мл/, воды /8 мл/ и ацетона /8 мл/ обрабатывают OSO₄ /0,1 мл раствора 1 мг/мл в CCl₄/ и образуются смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Далее смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой и насыщенным водным NaHCO₃. Органический продукт затем упаривают. Технический продукт перекристаллизовывают из этилацетат/гексана, с получением 2,8 г соединения 83 в виде твердого вещества белого цвета.

Часть В:
Диол 83 /2,8 г/ суспендируют в бензоле и добавляют TsOH /0,1 г/. Эту смесь выдерживают при кипении в течение 15 минут. Далее раствор разбавляют этилацетатом и промывают 0,1N водой NaOH. Органический слой после этого упаривают. Технический остаток переносят в ТГФ /25 мл/ и полученный раствор добавляют к смеси гидрида натрия /0,5 г 60% дисперсии в масле, 14,7 ммоля/, триэтилфосфоноацетата /3,3 г, 14,7 ммоля/ и ТГФ /25 мл/ при температуре 0^oC. Образованной смеси дают нагреться до комнатной температуры и по прошествии трех часов ее снова растворяют в этилацетате и промывают водой. Органический продукт упаривают и полученный технический остаток очищают на кремнеземе /гексан: этилацетат = 3: 1/ с получением 2,52 г соединения 84 в виде прозрачного масла.

Часть Г:
Смесь соединения 84 /2,51 г, 6,87 ммоля/, Pd/C/ 10% на углероде 2,5 г/ и этилового спирта /20/ выдерживают под атмосферой водорода /баллон/ в течение 2 часов, после чего смесь фильтруют и упаривают. Остаток растворяют в CH₂Cl₂ /5 мл/ и обрабатывают п-цианобензойной кислотой /1,21 г, 8,3 ммоля/, ЭДКИ /1,6 г, 8,3 ммоля/ DMAP /кат./. Полученный раствор перемешивают в течение 4 часов, а затем разбавляют этилацетатом и промывают водой. Органический продукт перекристаллизовывают из смеси этилацетат/гексан, с получением 1,35 г /54%/ соединения 86 в виде твердого вещества белого цвета.

Часть Д:
Соединение 87 получают с 80% выходом, исходят из 1,35 г соединения 86 и используя методику получения соединения 6 /пример 1, часть Д/.

Часть Е:
Соединение 88 получают с 70% выходом, исходя из 0,2 г соединения 87 и используя методику получения соединения 7, приведенную в примере 1 /часть Е/.

ЯМР /300 MHz, CD₃CD/ 1,5 /м, 1H/, 2,0 /м, 1H/, 2,2 /м, 1H/, 2,4 /м, 2H/, 2,45 /дд, J = 10,2 16,2 Hz, IH/, 2,91 /м, 3H/, 7,05 /д, J = 8,2 Hz, IH/, 7,40 /м, 2H/, 7,92 /д, J = 8,4 Hz, 2H/, 8,12 /д, J=8,4 Hz, 2H/; ИК /KBr/ 3322, 3104, 1712, 1667, 1207 см^-1: MC /FAB/ m/e 352,1661 /вычислено для C₂₀H₂₂N₃O₃ 352,1654/.

Пример 29
Получение соединения, представленного формулой 95:

Часть А:
Смесь соединения 82 и гидрида натрия в ТГФ обрабатывают бензилбромидом и Bu₄NI /кат. /, полученный раствор оставляют при комнатной температуре на 2 часа. Затем раствор разбавляют этилацетатом и промывают водой. Органический продукт упаривают, получая в результате по существу чистое соединение 88 в виде масла желтого цвета.

Часть Б:
К смеси соединения 88 /1,0 г, 2,71 ммоля/, NMO /0,40 г, 3,0 ммоля/, трет-бутилового спирта /2,0 мл/, ацетона /2,0 мл/ и воды /2 мл/ добавляют O_sO₄ /0,1 мл раствора 1 мг/мл в CCl₄/ и полученный раствор оставляют на ночь. Затем смесь разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным водным NaHCO₃ и водой. Органический продукт упаривают и технический остаток переносят в бензол /25 мл/, а затем обрабатывают TsOH /кат./. Полученную смесь выдерживают при кипении в течение 15 минут и после этого упаривают. Технический остаток переносят в этиловый спирт и обрабатывают NaBH₄ /0,25 г/ и выдерживают в течение 1 часа. Эту смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой. Органический продукт упаривают и полученный технический остаток очищают методом хроматографии /гексан : этилацетат = 1:1/ с получением 0,19 г соединения 90 в виде прозрачного масла.

Часть В:
Смесь соединения 90 /0,18 г, 0,64 ммоля/, трет-бутилбромацетата /0,18 г, 0,95 ммоля/, бензола /5 мл/ и Bu₄NHSO₄ /кат./ интенсивно перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов. Эту смесь затем разбавляют этилацетатом и промывают водой. Органическую часть смеси затем упаривают и технический остаток очищают методом хроматографии /гексан: этилацетат = 5:1/, получая в результате 0,09 г /35%/ соединения 91 в виде прозрачного масла.

Часть Г:
Смесь соединения 91 /0,31 г/ и 10% Pd/C /0,3 г/ в этилацетате выдерживают под атмосферой водорода /баллон/ в течение 4 часов, затем фильтруют и фильтрат упаривают. Технический остаток переносят в CH₂Cl₂ /5 мл/ и обрабатывают п-цианобензойной кислотой /0,12 г, 0,70 ммоля/, EDCl /0,23 г, 0,79 ммоля/ и DMAP /кат./. Полученный раствор выдерживают при комнатной температуре 2 часа, а затем разбавляют этилацетатом и промывают водой. Органический продукт упаривают и технический остаток очищают на кремнеземе /гексан: этилацетат = 3:1/, получая в результате соединение 93 в виде прозрачного масла.

Часть Д:
Соединение 94 получают с 56% выходом, исходя из 0,23 г соединения 93 и используя методику получения соединения 6, приведенную в примере 1 /часть Д/.

Часть Е:
Соединение 95 получают с 63% выходом, исходя из 0,16 г соединения 94 и используя методику получения соединения 7, приведенную в примере 1 /часть Е/.

ЯМР /300 MHz CD₃OD/ 1,90 /м, 1H/, 2,05 /м, 1H/, 2,7 - 3,3 /м, 4H/, 3,0 /м, 1H/, 4,20 /c, 2H/, 7,10 /д, J = 8,0 Hz, 1H/, 7,40 /м, 2H/, 7,90 /д, J = 8,3 Hz, 2H/, 8,15 /д, J = 8,3 Hz, 2H/, 8,15 /д, J = 8,3 Hz, 2H/; ИК /KBr/ 3326, 2936, 1664, 1598 см^-1; МC /FAB/ m/e 368. Вычислено для C₂₂H₂₂N₃O₆F₃: C 54,89; H 4,61; N 8,73. Найдено: C 54,90; H 4,67; N 8,50.

Пример 30
Получение соединения, представленного формулой 102

Часть А:
Смесь тетралона 96 /5,0 г, 24,6 ммоля/, моногидрата глиоксильной кислоты /8,4 г, 93,6 ммоля/, гидроокиси натрия /4,35 г,108,9 ммолей/, метанола /50 мл/ и воды /50 мл/ выдерживают при кипении 1,25 часа, а затем охлаждают до 0^oC. Реакционную смесь подкисляют /при перемешивании/ концентрированной соляной кислотой. Полученный осадок соединения /97/ /5,8 г/ выделяют фильтрацией.

Часть В:
Смесь соединения 97 /20,0 г, 77,2 ммоля/, Zn /14,1 г, 216 ммолей/ в уксусной кислоте /160 мл/ и воды /60 мл/ выдерживают при кипении 1,25 часа и затем фильтруют. Фильтрат разбавляют водой и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Соединенные экстракты упаривают. Технический осадок переносят в концентрированную соляную кислоту /100 мл/ и выдерживают при кипении в течение 0,5 часа. Далее смесь разбавляют водой /300 мл/ и охлаждают до 5^oC. После этого смесь осторожно нейтрализуют до pH 4, разбавляют твердый Na₂CO₃. Образующийся осадок выделяют фильтрацией и сушат под вакуумом. Затем этот продукт суспендируют в этиловом спирте и полученный раствор насыщают хлористым водородом /газ/. После этого смесь упаривают. Оставшийся осадок суспендируют в воде и доводят pH полученного раствора до 10 при помощи твердой гидроокиси натрия. Этот продукт экстрагируют этилацетатом и экстракты упаривают. Технический продукт перекристаллизовывают из смеси этилацетат/гексан, получают 12,1 грамма чистого соединения 98 в виде твердого вещества рыжевато-коричневого цвета.

Часть В:
Смесь соединения 98 /6,8 г; 27,5 ммоля/, п-цианобензойной кислоты /4,4 г, 30,2 ммоля/, EDCl /7,86 г, 41,2 ммоля/, DMAP /0,1 г/ и CH₂Cl₂ /10 мл/ перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Эту смесь затем разбавляют этилацетатом и промывают водой. Органическую фракцию смеси упаривают, получая технический продукт - соединение 99 в виде рыжевато-коричневого твердого вещества. Перекристаллизация из смеси этилацетат:гексан дает 7,86 г чистого соединения 99.

Часть Г:
Соединение 100 получают с 74% выходом, исходя из 7,85 г соединения 99 и используя методику получения соединения 6, приведенную в примере 1 /часть Д/.

Часть Д:
Соединение 101 получают с 90% выходом, исходя из 5,0 г соединения 100 и используя методику получения соединения 7, приведенную в примере 1 /часть Е/.

Часть Е:
Смесь соединения 100 /2,0 г, 4,1 ммоля/ и этилового спирта обрабатывают гидроокисью натрия /0,49 г, 12,1 ммоля/ и полученный раствор выдерживают при комнатной температуре 2 часа. Далее раствор упаривают и полученный остаток переносят в воду. Водный раствор один раз промывают этилацетатом и подкисляют до pH 4, осторожно добавляя KHSO₄. Образованный осадок выделяют фильтрацией и сушат под вакуумом. После этого продукт выдерживают в TFA /10 мл/ в течение одного часа, а затем снова выпаривают. Технический продукт переносят в теплую воду, фильтруют и леофилизируют, получая чистое соединение 102 в виде порошка белого цвета.

ЯМР /300 MHz, CD₃OD/ 2,0 /м, 1H/, 2,25 /м, 1H/, 2,50 /дд, J = 6,4, 16,4 Hz, IH/, 2,90 /дд, J = 4,2, 16,5 Hz, IH/, 2,90 - 3,2 /м, 3H/, 7,6 /дд, J = 1,9, 8,6 Hz, IH/, 7,80 /с, 1H/, 7,95 /м, 3H/, 8,14 /д, J = 8,3 Hz, 2H/; ИК /KBr/ 3330, 3108, 1712, 1669, 1538 см^-1: MC /FAB/ 366. Вычислено для C₂₂H₂₀N₃O₆F₃: C 55,12; H 4,20; N 8,76. Найдено: C 54,88; H 4,31; N 8,46.

Пример 31.

Получение соединения, представленного формулой 118:

Часть А:
Смесь соединения 100 /0,2 г, 0,4 ммоля/ и этанола /10 мл/ обрабатывают NaBH₄ /0,025 г, 0,4 ммоля/ и оставляют при комнатной температуре на 1 час. Затем эту смесь упаривают и остаток растворяют в этилацетате. Смесь после этого промывают водой и упаривают. Технический продукт переносят в ТГФ /15 мл/ и обрабатывают TsOH /кат./. Полученный раствор выдерживают при кипении в течение 1,5 часа. Эту смесь упаривают и остаток переносят в этилацетат, полученный раствор промывают 0,1 NaOH, а затем снова упаривают. Хроматография дает /гексан/ этилацетат = 1:1/ 0,8 г чистого соединения 116 в виде твердого вещества белого цвета.

Часть В:
Соединение 118 получают с 80% выходом, исходя из 0,08 г соединения 116 и используя методику получения соединения 102, приведенную в примере 30 /часть Е/.

ЯМР /300 MHz, CD₃OD/ 2,34 /уш.т, J = 8, Hz, 2H/, 2,83 /уш.т, J = 8,0 Hz, 2H/, 3,28 /с, 2H/, 6,40 /с, 1H/, 7,0 /д, J = 8,7 Hz, IH/; 7,5 /м, 2H/, 7,92 /д, J = 8,3 Hz, 2H/, 8,10 /д, J = 2H/; ИК /KBr/ 3385, 9089, 1716, 1672, 1194 нм^-1; MC /FAB/m/e 350, 1505/вычислено для C₂₀H₂₀N₃O₃ 350, 1505/.

Пример 32
Получение соединения, представленного формулой 123:

Часть A:
Смесь соединения 98 /0,14 г, 0,58 ммоля/, кислоты 119 /0,095 г, 0,58 ммоля/, EDCl /0,16 г, 0,86 ммоля/, DMAP/ /кат./ и CH₂Cl₂ /3 мл/ выдерживают при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой. Органическую часть смеси упаривают и технический продукт очищают на кремнеземе /гексан: этилацетат =2:1/b, результате получают 0,095 г /40%/ соединения 120.

Часть Б:
Соединение 121 получают с 37% выходом, исходя из 0,95 г соединения 120 и используя методику получения соединения 6, приведенную в примере 1 /часть Д/.

Часть B:
Смесь соединения 121 /0,04 г, 0,08 ммоля/, гидроокиси натрия /0,003 г, 0,08 ммоля/ и этанола /5 мл/ выдерживают при комнатной температуре в течение 6 часов, а затем упаривают. Остаток растворяют в воде и подкисляют KHSO₄ до pH. Полученную смесь экстрагируют этилацетатом и экстракты упаривают. Хроматография /этилацетат/ дает 0,014 г соединения 122. Обработка продукта TFA /5 мл/ в течение 1 часа с последующим упариванием приводит к получению 0,014 г соединения 123.

ЯМР /300 MHz, CD₃OD/ 2,0 /ддд, J = 4,5, 13,0, 25,8 Hz, 1H/, 2,30 /м, 1H/, 2,45 /дд, J = 6,4, 16,5 Hz, 1H/, 2,90 /дд, J = 5,7, 16,5 Hz, 1H/, 2,9 - 3,2 /м, 3H/, 7,6 /м, 1H/, 7,75 /м, 3H/, 7,95 /м, 2H/; ИК /KBr/ 3341, 3118, 1664, 1205 см^-1; MC /FAB/ m/e 384.

Пример 33
Получение соединения, представленного формулой 130:

Часть A:
Смесь 2-бром-6-бензилоксинафталина /124/ /1,0 г, 3,2 ммоля/ и ТГФ /25 мл/ обрабатывают трет/бутиллитием /4,2 мл, 1,7М раствора в пентане, 7,0 ммоля/ при -78^oC. По истечение одного часа, к смеси добавляют диэтилоксалат /0,5 мл, 3,5 ммоля/ и полученной смеси дают нагреться до комнатной температуры. После этого реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой. Органический слой упаривают. Технический продукт очищают методом хроматографии /гексан: этилацетат =3:1/, в результате чего получают 0,52 г чистого соединения 125.

Часть Б:
Смесь соединения 125 /7,0 г, 6,0 ммоля/ и этанола /50 мл/ обрабатывают NaBH₄ /0,12 г, 6,0 ммоля/ и перемешивают 1 час. Затем смесь разбавляют этилацетатом и промывают IN соляной кислотой. Органический слой далее упаривают. Технический продукт переносят в пиридин /10 мл/ и обрабатывают Ac₂O /10 мл/. По истечении 1 часа раствор упаривают досуха и остаток пропускают через пробку кремнезема /гексан: этилацетат =4:1/. Полученный таким образом продукт гидрируют, используя 10% Pd/C / баллон/. После удаления катализатора фильтрацией и упаривания получают 0,48 г /35%/ требуемого соединения 126.

Часть В:
Смесь соединения 126 /0,48 г, 2,1 ммоля/, -бром-п-толунитрила /0,45 г, 2,3 ммоля/, K₂CO₃ /0,32 г, 2,3 ммоля/, Bu₄NI /кат./ и ДМФА /5 мл/ выдерживают при 80^oC в течение 4 часов, а затем дают ей охладиться до комнатной температуры. Этот раствор разбавляют этилацетатом и полученный раствор промывают водой. Органическую фракцию упаривают. Технический продукт перекристаллизовывают из смеси этилацетат/гексан, в результате чего получают 0,33 г /45%/ соединения 127 в виде твердого вещества рыжевато-коричневого цвета.

Часть Г:
Соединение 128 получают с 50% выходом, исходя из 0,33 г соединения 127 и используя методику получения соединения 6, приведенную в примере 1 /часть Д/.

Часть Д:
Смесь соединения 128 /0,10 г, 0,22 ммоля/, этанола /5 мл/ и водной гидроокиси натрия /0,22 мл 2N раствора, 0,44 ммоля/ перемешивают при комнатной температуре 5 часов, а затем упаривают. Остаток переносят в воду и полученный раствор экстрагируют этилацетатом. Добавлением IN соляной кислоты доводят pH реакционного раствора до 4 и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракты упаривают и технический продукт обрабатывают TFA /10 мл/, оставляя реакционную массу на 1 час при комнатной температуре. Затем реакционную смесь упаривают досуха, в результате чего получают 0,07 г соединения 130 в виде твердого вещества белого цвета.

ЯМР /300 MHz, CD₃OD/ 3,85 /с, 2H/, 5,2 /с, 2H/, 7,2 - 7,4 /м, 3H/, 7,6 - 7,9 /м, 7H/; ИК /KBr/ 3334, 3106, 1695, 1669, 1130 см^-1; МС /FAB/m/e 335. Вычислено для C₂₂H₁₉N₂O₅F₃: C 58,93; H 4,27; N 6,25. Найдено: C 58,70; H 4,46; N 5,97.

Пример 34
Получение соединения, представленного формулой:

Часть А:
Смесь соединения 2 /0,5 г, 2,0 ммоля/ и ТГФ /10 мл/ обрабатывают LiAlH₄ /0,15 г, 04,0 ммоля/, а затем выдерживают при кипении в течение 2 часов. После этого смеси имеют охладиться до комнатной температуры и гасят реакцию водой и 15% NaOH. Полученную смесь фильтруют и упаривают. В результате выделяют 0,45 г, который является достаточно чистым для дальнейшего превращения. Часть этого продукта /0,25 г, 1,1 ммоля/, K₂CO₃ /0,16 г, 1,17 ммоля/, трет-бутилбромацетат /0,25 г, 1,17 ммоля/ и CH₃CN /5 мл/ перемешивают при комнатной температуре 15 часов. Далее смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой. Органическую часть упаривают и технический остаток на кремнеземе /гексан: этилацетат = 2,5:1/, в результате чего получают 0,34 г /90%/ соединения 132.

Часть В:
Смесь соединения 132 /0,1 г, 0,28 ммоля/ Pd/C /10% на углероде 0,1 г/ и этилацетата выдерживают под атмосферой водорода 12 часов, затем фильтруют и упаривают. После хроматографирования /гексан: этилацетат = 1:5:1/ получают 0,039 г /52%/ соединения 133.

Часть Г:
Смесь соединения 133 /0,073 г, 0,29 ммоля/, гидрида натрия /0,012 г 60% дисперсии в масле, 0,31 ммоля/ в ТГФ /10 мл/ перемешивают при комнатной температуре 1/2 часа, а затем обрабатывают раствором 1-трет-Вос-4-(3-бромпропил)пиперидина /0,093 г, 0,31 ммоля/ в ТГФ /1 мл/. Полученный раствор выдерживают при кипении 2 часа, а затем дают ему охладиться до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой. Органическую часть упаривают и полученный продукт хроматографируют на кремнеземе /гексан: этилацетат = 3:1/, в результате чего получают 0,086 г алкилированного продукта. Продукт растворяют /0,076 г/в TFA /5 мл/ и выдерживают при комнатной температуре 1 час, после чего упаривают. Технический продукт переносят в 10% соляную кислоту /5 мл/ и после деофилизации получают 0,51 г соединения 135 в виде белого порошка.

ЯМР /300 MHz, CD₃OD/ 1,30 - 1,58 /м, 4H/, 1,60 - 1,75 /м, 1H/, 1,85 /м, 2H/, 1,95 /м, 2H/, 3,0 /м, 2H/, 3,2 /м, 2H/, 3,4 /м, 2H/, 3,65 /уш.с. 2H/, 4,0 /т, J = 6,2 Hz, 2H/, 4,18 /с, 2H/, 4,45 /с, 2H/, 6,85 /м, 2H/, 7,15 /д, J = 8,4 Hz, 1H/; ИК /KBr/ 3406, 2946, 1741, 1614 см^-1; МС /FAB/ m/e 333,2182 /вычислено для C₁₉H₂₉N₂O₃ 333,2178/.

Пример 35
Получение соединения, представленного формулой 140:

Часть А:
Смесь соединения 2 /0,5 г, 2,0 ммоля/ и ТГФ /10 мл/ обрабатывают LiAlH₄ /0,15 г, 4,0 ммоля/ и полученную смесь выдерживают при кипении 16 часов. Затем смеси дают охладиться до комнатной температуры и гасят реакцию водой и 15% гидроокисью натрия. Полученную смесь фильтруют и упаривают. Технический продукт восстановления переносят в смесь ТГФ: вода = 1:1 /10 мл/ и обрабатывают Boc₂O /0,64 г, 2,9 ммоля/ и K₂CO₃ /0,41 г, 2,9 ммоля/. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 2 часа и затем разбавляют этилацетатом. Органическую часть промывают водой и упаривают. Технический продукт хроматографируют на кремнеземе /гексан: этилацетат = 1:1/, в результате чего получают 0,58 г чистого соединения 131.

Часть Б:
Смесь соединения 131 /0,58 г/, Pd/C /10% на углероде, 0,58 г/ и этилацетата /30 мл/ выдерживают под атмосферой водорода /баллон/ в течение 1 часа, а затем фильтруют и упаривают. Получают 0,46 г по существу чистого соединения 136.

Часть В:
Смесь соединения 136 /0,466 г, 1,95 ммоля/, K₂CO₃ /0,3 г, 2,1 ммоля/, альфа-бром-п-толунитрила /0,42 г, 2,1 ммоля/, Bu₄NI /кат./ и ацетона выдерживают при кипении 6 часов. Затем реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой. Органическую часть упаривают и технический продукт очищают методом хроматографии /гексан: этилацета - 1:1/ с получением 0,34 г соединения 137.

Часть Г:
Смесь соединения 137 /0,34 г, 0,94 ммоля/ и TFA /10 мл/ выдерживают при комнатной температуре 1 час, а затем упаривают. Остаток переносят в насыщенный водный раствор NaHCO₃ и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракты соединяют и упаривают. Технический остаток переносят в CH₃CN /10 мл/ и полученный раствор обрабатывают K₂CO₃ /0,14 г, 1,0 ммоля/ и трет-бутилбромацетатом /0,20 г, 1,0 ммоля/. Полученную смесь перемешивают при температуре 60^oC в течение 2,5 часов, после чего разбавляют этилацетатом. Органический слой промывают водой и упаривают. Технический остаток очищают на кремнеземе /гексан: этилацетат = 2,5:1/, получая в результате 0,18 г соединения 138.

Часть Д:
Соединение 139 получают с 33% выходом, исходя из 0,18 г соединения 138 и используя методику получения соединения 6, приведенную в примере 1 /часть Д/.

Часть Е:
Соединение 140 получают с 66% выходом, исходя из 0,075 г соединения 139 и используя методику получения соединения 7, приведенную в примере 1 /часть Е/.

ЯМР /300 MHz, CD₃OD/ 3,19 /м, 2H/, 3,62 /м, 2H/, 4,05 /c, 2H/, 4,21 /c, 2H/, 6,92 /м, 2H/, 7,11 /д, J = 8,3 Hz, 1H/, 7,65 /д, J = 8,4 Hz, 2H/, 7,82 /д, J = 8,4 Hz, 2H/; ИК /KBr/ 3333, 3104, 1668, 1617, 1191 см^-1; MC /FAB/ m/e 340,1.

Пример 36
Получение соединения, представленного формулой 146:

Часть А:
Смесь соединения 141 /12,3 г, 60,2 ммоля/ и 5 соляной кислоты /75 мл/ выдерживают при кипении 12 часов, а затем упаривают досуха. Остаток переносят в насыщенный водный раствор NaHCO₃ и эту смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракты затем сушат над сульфатом натрия и упаривают. Технический продукт очищают на кремнеземе /метанол:хлористый метилен = 15:85/, в результате получают 5,0 г соединения 142 в виде твердого вещества рыжевато-коричневого цвета.

Часть Б:
Смесь соединения 142 /2,6 г, 16,0 ммолей/, бензилбромида /5,5 г, 32 ммоля/, K₂CO₃ /4,43 г, 32,0 ммоля/, CH₃CN /30 мл/ и Bu₄NI /кат./ выдерживают при кипении 3,5 часа, а затем разбавляют этилацетатом и промывают водой. Органическую часть сушат и упаривают.

При помощи хроматографии /метанол: хлористый метилен=15:85/ выделяют фракцию, содержащую как моно-, так и дибензилированный продукт. Эту смесь растворяют в ТГФ и полученный раствор обрабатывают LiAlH₄ /1,52 г, 40 ммолей/. Смесь кипятят 4 часа, а затем гасят водой и 15% NaOH. Полученную смесь фильтруют и упаривают. Технический продукт, выделенный таким образом, немедленно помещают в ТГФ/H₂O и обрабатывают Boc₂O /3,84 г, 17,6 ммолей/. и K₂CO₃ /6,6 г, 48,0 ммолей. По истечении 1 часа смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой и рассолом. Органическую часть упаривают и технический продукт очищают на кремнеземе, в результате чего получают смесь моно-бензил и дибензилированных тетрагидроизохинолинов. Эту смесь подвергают каталитескому гидрированию /Pd/C/ в этаноле, в результате чего получают 1,92 г чистого соединения 143 после хроматографирования на кремнеземе /метанол:хлористый метилен=1:3/.

Часть В:
Смесь соединения 143 /1,92 г, 8,2 ммоля/, п-циенобензойной кислоты /1,2 г, 8,2 ммоля/, ЭДКИ /1,7 г, 9,0 ммолей/ и ДМАР /кат./ в CH₂Cl₂ /20 мл/ выдерживают при комнатной температуре 2 часа. Затем смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой. Органическую часть смеси упаривают, получая технический продукт - соединение 144, которое является достаточно чистым для последующего взаимодействия. Техническое соединение 144 растворяют в ТФУК и оставляют на 1 час при комнатной температуре, а затем упаривают. Остаток переносят в насыщенный водный раствор NaHCO₃ и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты упаривают с получением требуемого амина. В результате хроматографирования (кремнезем, 10% TFA в метаноле/ получают 1,23 г продукта с достаточной для последующего синтеза чистотой. Смесь этого продукта /1,2 г, 4,7 ммоля/, трет-бутилбромацетата /0,99 г, 5,1 ммоля/, K₂CO₃ /0,7 г, 5,1 ммоля, Bu₄NI /кат./ и CH₃CN перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой. Органическую фракцию сушат сульфатом натрия и упаривают. Хроматография /метанол: CHCl₃ = 1:9/ приводит к получению 0,62 г соединения 145 в виде желтого масла.

Часть Д:
Соединение 146 получают с 26% выходом, исходя из 0,1 г соединения 145 и используя методику получения соединения 6, приведенную в примере 1 /часть Д/.

Часть Е:
Соединение 147 получают с 80% выходом, исходя из 0,034 г соединения 146 и используя методику получения соединения 7, приведенную в примере 1 /часть Е/.

ЯМР /300 NHz, CD₃OD 3,23 /м, 2H/, 3,62 /м, 2H/, 4,10 /c, 2H/, 4,51 /м, 2H/, 7,2 /д, J = 8,2 Hz, 1H/, 7,6 /м, 1H/, 7,75 /c, 1H/, 7,92 /д, J = 8,4 Hz, 2H/, 8,16 /д, J = 8,4 Hz, 2H/.

Пример 37
Получение соединения, представленного формулой 155:

Часть А:
Раствор эфира 148 /0,81 г, 3,23 ммоля/ и ТГФ /7 мл/ обрабатывают LiBH₄ /0,14 г, 6,5 ммоля/ и оставляют при комнатной температуре на 6 часов. Затем смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой. Органическую фракцию упаривают, получая 0,65 г продукта с достаточной для последующего синтеза чистотой. Смесь этого продукта /0,65 г, 3.1 ммоля/, TBSC₄ /0,51 г, 3,5 ммоля/, имидазола /0,24 г, 3,47 ммоля/ и ДМФА /5 мл/ выдерживают при комнатной температуре 1 час. Затем смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой. Органическую фракцию упаривают и технический продукт очищают методом хроматографии на кремнезема /гексан:этилацетат=5:1/, в результате чего получают 0,96 чистого соединения 149.

Часть Б:
Смесь соединения 149 /0,96/ и Pd/C/ 10% на углероде, 0,96 г/ в этилацетате выдерживают под атмосферой водорода /баллон/ 1 час, а затем фильтруют и упаривают. Технический остаток переносят в CH₂Cl₂ /5 мл/ и обрабатывают п-цианобензойной кислотой /0,45 г, 3,1 ммоля/, EDCl /0,64 г, 3,34 ммоля/ и ДМАР /кат. /. Полученный раствор выдерживают при комнатной температуре 2 часа, после чего разбавляют этилацетатом. Органическую фракцию промывают водой и упаривают. После хроматографии /гексан:этилацетат=1:1/ получают 1,09 г чистого соединения 150.

Часть В:
Смесь соединения 150 /1,09 г, 2,59 ммоля/ и ТБАФ /5,2 мл 1М раствора в ТГФ, 5,2 ммоля/ выдерживают при комнатной температуре 1 час. Эту смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой и упаривают, получая в результате 0,71 г по существу чистого первичного спирта. Этот продукт /0,65 г, 2,11 ммоля/ окисляют ДМСО, оксалилхлоридом и TFA /метод Сверна/. Технический продукт, полученный таким образом, помещают в ТГФ /5 мл/ и добавляют в смесь трет-бутилдиэтилфосфоноацетата /0,71 г, 3,2 ммоля/, гидрида натрия /0,13 г 60% дисперсии в масле, 3,2 ммоля/ и ТГФ /10 мл/. По истечении одного часа смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой. Органическую фракцию упаривают и технический продукт фракционируют на кремнеземе /гексан: этилацетат = 5:1/, получая в результате 0,27 г соединения 151, 0,197 г соединения 152 и 0,47 г исходного спирта.

Часть Г:
Соединение 155 получают с 54% выходом, исходя из 0,27 г соединения 152 и используя методику получения соединения 7, приведенную в примере 1 /часть Е/.

ЯМР /300 MHz, CD₃OD/ 1,65 /м, 1H/, 2,05 /м, 1H/, 2,60 - 2,95 /м, 5H/, 5,85 /д, J = 15,5 Hz, 1H/, 7,05 /дд, J = 9,6, 15,8 Hz, 1H/, 7,10 /д, J = 8,3 Hz, 1H/, 7,4 /м, 2H/, 7,91 /д, J = 8,4 Hz, 2H/, 8,17 /д, J = 8,4 Hz, 2H/; ИК /KBr/ 3313, 3102, 1670, 1203 см^-1; MC /FAB/ m/e 364. Вычислено для C₂₃H₂₂N₃O₅F₃: C 57,86; H 4,65; N 8,80. Найдено: C 57,59; H 4,84; N 8,78.

Пример 38
Получение соединения, представленного формулой 154:

Часть А:
Смесь соединения 151 /0,18 г, 0,43 ммоля/ и Pd/C/ /10% на углероде, 0,18 г/ в этаноле выдерживают под атмосферой водорода /баллон/ в течение 30 минут, затем фильтруют и упаривают. После хроматографии /гексан:этилацетат=3: 1/ получают 0,09 г соединения 153 в виде прозрачного масла.

Часть Б:
Соединение 154 получают с 51% выходом, исходя из 0,09 г соединения 135 и используя методику получения соединения 7, приведенную в примере 1 /часть Е/.

ЯМР /300 MHz, CD₃OD/ 1,4 /м, 1H/, 1,7 /м, 3H/, 1,97 /м, 1H/, 2,4 /м, 3H/, 2,85 /м, 3H/, 7,08 /д, J = 8,3 Hz, 1H/, 7,40 /м, 2H/, 7,90 /д, J = 8,4 Hz, 2H/, 8,17 /д, J = 8,4 Hz, 2H/; ИК /KBr/ 3317, 3102, 2926, 1708, 1666, 1142 см^-1; МС /FAB/ m/e 366,1815 /вычислено для C₂₁H₂₄N₃O₃ 366,1818/.

Пример 39
Получение соединения, представленного формулой 161:

Часть А:
Смесь 6-бромтетралона 156 /1,0 г, 4,4 ммоля/ и этанола /10 мл/ обрабатывают NaBH₄ /1 г/ при комнатной температуре. По истечении одного часа смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой. Органическую фракцию упаривают досуха, а технический остаток растворяют в сухом ДМФА /10 мл/ и обрабатывают TBSCL /1,0 г, 6,6 ммоля/ и имидазолом /0,45 г, 6,6 ммоля/. Полученный раствор оставляют на ночь при комнатной температуре. После этого смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой и упаривают. Технический продукт очищают на кремнеземе методом хроматографии /гексан/, получая 0,8 г соединения 157 /52%/ в виде прозрачного масла.

Часть Б:
Смесь соединения 157 /1,93 г, 5,7 ммоля/ и ТГФ /25 мл/ обрабатывают третбутиллитием /8,4 мл 1,7М раствора в пентане/ при температуре -78^oC. Спустя 30 минут через раствор пропускают сухой CO₂ и реакционной массе дают нагреться до комнатной температуры. Полученную смесь в ТГФ разбавляют водой, подкисляют IN соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Экстракты упаривают, получая 1,50 г технической кислоты, 0,5 г /1,63 ммоля/ этого продукта растворяют в CH₂Cl₂ /2,0 мл/ и полученный раствор обрабатывают бензиловый спиртом /0,19 г, 1,8 ммоля/, ЭДКИ /0,34 г, 1,8 ммоля/ и ДМАР /кат./. Эту смесь оставляют на два часа, а затем разбавляют этилацетатом и промывают водой. Органическую фракцию упаривают и технический остаток обрабатывают TBAF /1,8 мл, IM раствора в ТГФ, 1,8 ммоля/. Спустя 25 минут смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой. Органическую фракцию упаривают с получением 0,45 г соединения 158 в виде по существу чистого масла.

Часть В:
Смесь соединения 158 /0,45 г, 1,59 ммоля/, трет-бутилбромацетата /0,96 г, 4,9 ммоля/, бензола /5 мл/, 50% водной гидрокции натрия /5 мл/ и BuNHSO₄ /кат. / интенсивно перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Далее смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой. Органическую фракцию упаривают и технический продукт очищают на кремнеземе /гексан:этилацетат=5: 1/, в результате получают 0,44 г /69%/ требуемого алкилированного продукта в виде прозрачного масла. Смесь этого продукта /0,44 г, 1,1 ммоля/, Pd/C /20% на углероде, 0,44 г/ и этилацетата /10 мл/ перемешивают под атмосферой водорода /баллон/ в течение 2 часов. Продукт затем фильтруют и упаривают, получая 0,29 г по существу чистого соединения 159.

Часть Г:
Смесь соединения 159 /0,29 г, 0,94 ммоля/, EDCl /0,2 г, 1,0 ммоля/, 4-аминобензонитрила /0,12 г, 1,0 ммоля/, ДМАР /кат./ и CH₂Cl₂ /5 мл/ выдерживают при комнатной температуре 4 часа. Эту смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой. Органическую фракцию упаривают. После хроматографирования /гексан: этилацетат= 2,5: 1/ получают фракцию /0,28 г/, содержащую требуемый амид 160 и симметричный ангидрид 159. Этот продукт используют на следующей стадии.

Часть Д:
Продукт, полученный на предыдущей стадии /0,28 г/ помещают в пиридин /20 мл/ и ТЕА /2 мл/ и полученный раствор насыщают H₂S. Эту смесь оставляют при комнатной температуре на 12 часов, после чего разбавляют этилацетатом и промывают водой. Органическую фракцию упаривают и технический продукт хроматографируют на кремнеземе /этилацетат/, получая 0,13 г чистого промежуточного тиоамида. Затем этот продукт обрабатывают по методике, приведенной в примере 1 /часть Д/, получая 0,07 г чистого Вос-защищенного вещества, которое переносят TFA и после перемещения при комнатной температуре в течение 1 часа и последующего упаривания получают 0,056 г соединения 161.

ЯМР /300 MHz, CD₃OD/ 1,92 - 2,17 /м, 2H/, 2,80 - 3,22 /м, 4H/, 4,05 /м, 1H/, 4,22 /м, 2H/, 7,27 /д, J=8,3 Hz, 1H/, 7,72 /м, 2H/, 7,82 /д, J=8,4 Hz, 2H/, 8,02 /д, J=8,4 Hz, 2H/; ИК /KBr/ 3318, 3147, 1739, 1656, 1137 см^-1; МС /FAB/ m/e 368.

Пример 40
Получение соединения, представленного формулой 168:

Часть А:
Смесь соединения 156 /1,25 г, 5,5 ммоля/, этиленгликоля /3,4 г, 55 ммоля/, TsOH (кат./ и бензола /25 мл/ выдерживают при кипении с отгонкой воды с течение 3 часов. Затем смесь разбавляют в этилацетатом и полученный раствор промывают 1 гидроокисью натрия. Органическую фракцию упаривают и технический остаток очищают методом хроматографии /гексан:этилацетат=5:1/, получая 1,55 г /77%/ соединения 162 в виде прозрачного масла.

Часть Б:
Раствор соединения 162 /1,15 г, 4,3 ммоля/ и ТГФ /15 мл/ обрабатывают трет-бутиллитием /6,3 мл 1,7М раствора в пентане, 10,7 ммоля/ при температуре -78^oC в течение 30 минут, а затем гасят реакцию добавлением CO₂/u/. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и затем разбавляют ее водой. Полученную смесь подкисляют концентрированной соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты упаривают и технический остаток переносят в CH₂Cl₂ /10 мл/ и обрабатывают бензиловым спиртом /0,58 г, 5,4 ммоля/, EDCl /1,02 г, 5,4 ммоля/ и ДМАР /кат./. Полученный раствор оставляют при комнатной температуре на ночь, после чего разбавляют этилацетатом и промывают водой. Органическую фракцию упаривают и технический продукт хроматографируют на кремнеземе, получая фракцию /1,06 г/, которая содержит требуемый продукт 163 и бензиловый спирт в соотношении 1:1. Этот продукт используют на следующей стадии синтеза.

Часть В:
Смесь полученную на предыдущей стадии, растворяют в ацетоне /20 мл/ и обрабатывают 1N соляной кислотой /2 мл/, после чего выдерживают при кипении 1 час. Далее смесь разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным водным NaHCO₃. Органическую фракцию затем упаривают. Технический остаток помещают в ТГФ и добавляют трет-бутилдиэтил фосфоноацетата /1,1 г, 4,83 ммоля/, гидрида натрия /0,1 г 60% дисперсии в масле, 4,93 ммоля/ и ТГФ /25 мл/ при температуре -78^oC. Полученный раствор оставляют до нагревания прио комнатной температуре, а затем выдерживают при кипении один час. Смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой. Органическую фракцию упаривают и технический остаток хроматографируют на кремнеземе/гексан:этилацетат=2,5:1/, получая 0,47 г продукта 164 в виде смеси олефиновых изомеров.

Часть Г:
Смесь продукта 164 /0,47 г/ и Pd/C /10% на углероде, 0,47 г/ в этаноле выдерживают под атмосферой водорода /баллон/ в течение 2 часов, а затем фильтруют и упаривают, получая 0,29 г по существу чистого соединения 165.

Часть Д:
Смесь соединения 165 /0,29 г, 1,0 ммоля/, EDCl /0,28 г, 1,5 ммоля/, п-цианобензойной кислоты /0,12 г, 1,0 ммоля/, ДМАР /кат./и CH₂Cl₂ /5 мл/ выдерживают в запаянной стеклянной трубке при температуре 100^oC в течение 2 часов, затем разбавляют этилацетатом и промывают водой. Органическую фракцию упаривают и после хроматографирования остатка на кремнеземе /CHCl₃:ТГФ - 80: 1/ получают 0,28 г /69%/ соединения 166.

Часть Е:
Соединение 167 получают с 56% выходом, исходя из 0,28 г соединения 166 и используя методику получения соединения 6, приведенную в примере 1 /часть Д/.

Часть Ж:
Соединение 168 получают с 91% выходом, исходя из 0,22 г соединения 167 и используя методику получения соединения 7, приведенную в примере 1 /часть Е/.

ЯМР /300 MHz, CD₃OD/ 1,5 /м, 1H/, 2,0 /м, 1H/, 2,2 /м, 1H/, 2,35 - 2,55 /м, 3H/, 2,95 /м, 3H/, 7,05 /д, J=8,25 H ,1H/, 7,4 /м, 2H/, 7,93 /д, J=8,4 Hz, 2H/, 8,15 /д, J = 8,4 Hz, 2H/; ИК /KBr/ 3322, 3104, 1712, 1667 см^-1; МС /FAB/ m/e 352,1654 /вычислено для C₂₀H₂₂N₃O₃ 362,1661/.

Пример 41
Получение соединения, представленного формулой 177

Часть A:
Смесь соединения 169 /3,5 г/ и щелочи Клайсона /NaOH в этаноле/ /75 мл выдерживают при кипении в течение 6 часов, а затем дают охладиться. Далее смесь упаривают до 1/2 объема и оставшийся водный продукт нейтрализуют до pH концентрированной соляной кислотой. Затем смесь экстрагируют этилацетатом и соединенные экстракты упаривают. Остаток переносят в смесь ТГФ /вода/1:1, 20 мл/ и обрабатывают K₂CO₃ /3,2 г, 23 ммоля/, а затем Кба-хлоридом /3,92 г, 23 ммоля/. После этого смесь интенсивно перемешивают 1 час и разбавляют этилацетатом с последующим промыванием водой. Органическую фракцию упаривают в технический остаток ацилируют Ac₂O /5 мл/ в пиридине /10 мл/. Спустя 2 часа смесь упаривают досуха и остаток хроматографируют /гексан: этилацетат=3:1/, получая 6,42 г чистого соединения 170.

Часть Б:
Смесь соединения 170 /6,42 г, 19,75 ммоля/, МХПВК /4,27 г, 24,69 ммоля/ и CH₂Cl₂ /40 мл/ выдерживают при комнатной температуре 15 часов. Затем смесь разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным водным NaHCO₃ и водой. Органическую фракцию затем упаривают. Технический продукт переносят в ацетон /450 мл/ и обрабатывают Nal /4 г/. Полученный раствор выдерживают при кипении 4 часа, а затем дают ему охладиться. Смесь упаривают, остаток растворяют в этилацетате, промывают водой и повторно упаривают. Этот продукт обрабатывают 0,1 LiOH /290 мл/ в ТГФ /290 мл/ в течение 12 часов. Смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой, оставшуюся органическую фракцию упаривают. После хроматографирования остатка /гексан:этилацетат = 2:1/ получают 3,58 г соединения 171.

Часть В:
Смесь соединений 171 /6,8 г, 2,6 ммоля/, TBSCL /0,43 г, 2,9 ммоля/, имидазола /0,21 г, 3,2 ммоля/ и ДМФА /5 мл/ перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную массу разбавляют этилацетатом и промывают водой. Органическую фракцию упаривают, получают по существу чистый TBS-эфир. Смесь этого продукта /0,98 г, 2,4 ммоля/ и ТГФ /10 мл/ обрабатывают гидридом натрия /0,07 г 60% дисперсии в масле, 2,6 ммоля/ и оставляют на 1 час. Затем смесь обрабатывают бензилбромидом /0,45 г, 2,6 ммоля/ и Bu₄NI /кат. / и оставляют на 5 часов. Далее смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой. Органическую фракцию упаривают. Технический остаток переносят в ТГФ и разрабатывают TBAF /2,9 мл 1М раствора в ТГФ, 2,9 ммоля/, оставляя на 1 час при комнатной температуре. Затем смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой. Органическую фракцию упаривают и после хроматографирования технического остатка на кремнеземе /гексан:этилацетат=1:1/ получают 0,94 г /95%/ соединения 172.

Часть Г:
Соединение 173 получают с 80% выходом, исходя из 0,43 г соединения 172 и используя методику получения соединения 68, приведенную в примере 24 /часть Б/.

Часть Д:
Смесь соединения 173 /0,65 г, 1,16 ммоля/ и Pd/C /10% на углероде, 0,65 г/ в этаноле /10 мл/ выдерживают под атмосферой водорода /баллона/ в течение 2,5 часов и затем фильтруют с последующим упариванием фильтрата. Технический остаток, полученный таким образом, помещают в CH₂Cl₂ /5 мл/ и обрабатывают EDCl /0,23 г, 1,2 ммоля/, п-цианобензойной кислотой /0,18 г, 1,2 ммоля/ и DMAP кат./. Полученный раствор выдерживают при комнатной температуре 1 час, а затем разбавляют этилацетатом. Полученную смесь промывают водой и упаривают. После хроматографирования технического остатка на кремнеземе /гексан: этилацетат-1:2/ получают 0,32 г /71%/ соединения 175.

Часть Е:
Соединение 176 получают с 59% выходом, исходя из 0,31 г соединения 175 и используя методику получения соединения 6 /пример 1 часть Д/.

Часть Ж:
Соединение 177 получают с 70% выходом, исходя из 0,23 г соединения 176 и используя методику получения соединения 7, приведенную в примере 1 /часть Е/.

ЯМР /300 MHz, CD₃OD/ 2,85 /дд, J=5,4, 16,4 Hz, 1H/, 3,06 /дд, J=4,4, 16,5 Hz, 1H/, 4,0-4,2 /м, 5H/, 7,05 /д, J=8,25 Hz, 1H/, 7,18 /м, 1H/, 7,22 /с, 1H/, 7,92 /д, J= 8,4 Hz, 2H/, 8,10 /д, J=8,4 Hz, 2H/; ИК /KBr/ 3340, 1667, 1603, 1201 см^-1; МС /FAB/ m/e 370. Вычислено для C₂₁H₂₀N₃O₇F₃: C 52,18; H 4,17; N 8,69. Найдено: C 52,15; H 4,02; N 8,54.

Пример 42
Получение соединения, представленного формулой 186

Часть А:
К смеси соединения 178 /2, 17 г, 13,4 ммоля/ и глиоксилата натрия /4,25 г, 37,4 ммоля/ добавляют 1 гидроокись натрия /50 мл, 50 ммолей/. Раствор перемешивают 4 часа при комнатной температуре, доводят концентрированной соляной кислотой pH до 1, добавляют 5N соляную кислоту /200 мл/ и кипятят 24 часа. Дают смеси охладиться и собирают образовавшийся осадок. Фильтрат экстрагируют этилацетатом, соединенный экстракты промывают рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают под вакуумом до получения твердого вещества, которое соединяют с полученным ранее осадком, получая таким образом 3,2 г /99%/ соединения 179 в виде твердого вещества коричневого цвета, которое дальнейшей очистке не подвергают.

Часть Б:
К раствору соединения 179 /0,95 г, 4,36 ммоля/ смеси лед. уксусная кислота/вода /2:1,15 мл/ добавляют порошкообразный цинк /1,0 г, 15,3 ммоля/. Смесь кипятят 2 часа, охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом, промывают 1N соляной кислотой, водой и рассолом. Органическую фракцию сушат сульфатом магния и упаривают до получения 0,89 г /93%/ соединения 180 в виде твердого вещества коричневого цвета, которое не подвергают дальнейшей очистке.

Часть В:
Соединение 180 /0,88 г, 4,0 ммоля/ растворяют в смеси ТГФ этилацетат/ 1: 4, 25 мл/, добавляют дифенилдиазометан /0,97 г, 5,0 ммоля/ в виде твердого вещества и полученный раствор красного цвета перемешивают 5 дней при комнатной температуре, с последующим кипячением в течение 4 часов. Смесь разбавляют этилацетатом, промывают 1N соляной кислотой, насыщенным NaHCO₃, водой и рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают под вакуумом. После очистки технического продукта хроматографией /селикагель 230-400 меш., градиентная смесь толуол:этилацетат/ получают 0,77 г /50%/ соединения 181 в виде твердого вещества рыжевато-коричневого цвета.

Часть Г:
К раствору соединения 181 /0,77 г, 2 ммоля/ в ДМФ /20 мл/ добавляют K₂CO₃ /0,276 г, 2 ммоля/ в виде твердого вещества. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов добавляют - бром-п-полунитрил /0,40 г, 2,0 ммоля/ в виде твердого вещества и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре 4 часа. Смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой, 1N соляной кислотой, насыщенным NaHCO₃ и рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают под вакуумом. Технический продукт очищают методом хроматографии /селикагель на пластике, толуол:этилацетат = 8:2/ с получением 0,83 г /33%/ соединения 184 в виде твердого вещества желтого цвета.

Часть Д:
Соединение 185 получают с 41% выходом, исходя из 0,8 г соединения 184 и используя методику получения 6, приведенную в примере 1 /часть Д/.

Часть Е:
Соединение 186 получают с 41% выходом, исходя из 0,8 г соединения 185 и используя методику получения соединения 6 /пример 1 часть Е/. МС /FD/ m/e 355.

Пример 43
Получение соединения, представленного формулой 190:

Часть А:
Смесь соединения 2 /1,0 г, 3,95 ммоля/ и ТГФ /20 мл/ обрабатывают LiAIH₄ /0,30 г, 7,9 ммоля/ и выдерживают при кипении 2 часа. Смеси дают остыть до комнатной температуры, после чего гасят реакцию водой и 15% гидроокисью натрия. Полученную смесь фильтруют и упаривают. Полученный технический продукт растворяют в пиридине /10 мл/ и обрабатывают метилоксалилхлоридом /0,38 мл, 4,3 ммоля/. Полученную смесь выдерживают при комнатной температуре 1 час, а затем разбавляют этилацетатом и промывают водой. Органическую фракцию упаривают и технический продукт очищают на кремнеземе/ гексан:этилацетат = 3:1/, в результате чего получают 0,65 г соединения 187.

Часть Б:
Смесь соединения 187 /0,65 г/ и Pd/C /10% на углероде, 0,65 г/u этанола /10 мл/ выдерживают под атмосферой водорода /баллон/ 2 часа, а затем фильтруют и упаривают, получая таким образом 0,45 г по существу чистого соединения 188.

Часть В:
Смесь соединения 188 /0,98 г, 0,42 ммоля/, гидрида натрия /0,018 г 60% дисперсии в масле, 0,46 ммоля/ и ТГФ /2 мл/ перемешивают при кипении в течение 0,5 часа, а затем обрабатывают 1-tBoc-4-3-(бромпропил)пиперидина /0,141 г, 0,42 ммоля/. Полученную смесь выдерживают при кипении 8 часов, а затем растворяют в этилацетате и промывают водой и рассолом. Органическую фракцию упаривают и после очистки технического продукта на кремнеземе /гексан:этилацетат=1,5:1/ получают 0,11 г соединения 189.

Часть Г:
Смесь соединения 189 /0,11 г, 0,25 ммоля/, гидроокиси натрия /0,2 г, 0,5 ммоля/ и этанола /5 мл/ выдерживают при комнатной температуре 1 час, а затем упаривают. Остаток помещают в воду и смесь подкисляют до pH 4 KHSO₄. Смесь экстрагируют этилацетатом и экстракты упаривают. Технический продукт обрабатывают TFA /5 мл/ в течение 1 часа, а затем раствор упаривают. Остаток переносят в 0,1N соляную кислоту и смесь леофилизируют, получая 0,051 г соединения 190.

ЯМР /300 MHz, CD₃OD/ 1,2-1,7 /м, 6H/, 1,8 /м, 2H/, 1,95 /м, 2H/, 2,9 /м, 4H/, 3,35 /м, 2H/, 3,75 м, 2H/, 3,95 /м, 2H/, 4,6 /м, 2H/, 6,25 /м, 2H/, 7,1 /м, 1H/; ИК /КВ/ 2940, 1735, 1653, 1187 см^-1 /FAB/ m/e 347.

Пример 44
Получение соединения, представленного формулой 193;

Часть А:
Смесь соединения 188 /0,19 г, 0,81 ммоля/ гидрида натрия /0,021 г 60% дисперсии в масле, 0,89 ммоля/ и ТГФ /5 мл/ перемешивают при комнатной температуре 0,5 часа, затем обрабатывают - бром-п-толунитрилом /0,17 г, 0,89 ммоля/. Полученную смесь выдерживают при кипении 8 часов и затем разбавляют этилацетатом и промывают водой. Органическую фракцию упаривают и после очистки технического остатка на кремнеземе /гексан : этилацетат = 1 : 1/ получают 0,22 г соединения 191.

Часть Б:
Соединение 192 получают с 44% выходом, исходя из 0,22 г соединения 191, по методике получения соединения 6, приведенной в примере 1 /часть Д.

Часть В:
Смесь соединения 192 /0,12 г, 0,27 ммоля/, гидроокиси натрия /0,22 г, 0,55 ммоля/ и этанола выдерживают при комнатной температуре 1 час, после чего упаривают. Остаток растворяют в воде, полученный раствор подкисляют до pH KHSO₄. Этот раствор лиофилизируют. Полученный таким образом технический остаток экстрагируют метанолом и соединенные экстракты фильтруют и упаривают. Выделенный продукт обрабатывают TFA /5 мл/ 1 час, а затем упаривают. Таким образом получают 005 г соединения 193.

ЯМР /300 MHz, CD₃OD/ 2,91 /м. 2H/, 3,72 /м, 2H/, 4,6 /м, 2H/, 5,25 /с, 2H/, 6,8 /м, 2H/, 7,0 /м, 1H/, 7,6 /д, J = 8,3 Hz, 2H/, 7,8 /м, J = 8,3 Hz, 2H/, ИК /KBr/ 3336, 3114, 1668, 1506 см^-1; МС /FAB/ m/e 354.

Методы оценки
Установлено, что соединения, которые блокируют связывание фибриногена с GPIIb-IIIa комплексом, способным также ингибировать агрегацию эритроцитов крови человека, которая обусловлена действием тромбина или искусственно вызывается, и ингибировать образование взаимодействия эритроцит-тромбин. Это дает возможность осуществить идентификацию соединений, которые обладают способностью ингибировать агрегацию эритроцитов /ИАЭ/. Это наблюдение положено в основу получения данных о силе ИАЭ оценкой способности испытываемого соединения разрушать взаимодействие фибриноген-GPIIb-IIIa.

Для изучения соединений данного изобретения были использованы следующие методы:
N 1 - Оценка твердофазным иммуноферментным анализом IIb-IIIa:
Согласно этому методу GPIIb-IIIa получают в чистой форме способом, описанным ранее /Fitgerald L.A. et. al. Anal. Biochem (1985) 151: 169 - 177// данная публикация приведена в списке ссылок/. GP наносят на пластины микротитратора. Покрытая подставка затем контактирует с фибриногеном и с испытываемым веществом и инкубируется в течение времени, достаточного для достижения максимального связывания фибриногена с неподвижным GPIIb-IIIa. Фибриноген обычно используется в концентрации приблизительно 5 - 50 нМ, а испытываемое вещество может, при необходимости, добавляться при различных концентрациях. Обычно инкубирование продолжается 2-4 часа при 25^oC, при этом время и температура являются независимыми переменными.

После инкубирования раствор, содержащий фибриноген и испытываемое вещество, удаляется и уровень связывания фибриногена определяется подсчетом связанного GPIIb-IIIa фибриногена. Для этого могут использоваться любые приемлемые методы обнаружения фибриногена, но удобно использовать меченый фибриноген, например, биотинилированные метки /biotinylated/. Такие методы хорошо известны
А. Описание метода оценки при помощи опытных пластин /Assays - Plate Assays/
Очищенный эритроцитный GPIIb-IIIa рецептор получают по методу, описанному Фитжеральдом с соавт, в публикации Anal Biochem. (1985) 151: 169 - 177 /1985/. Витронектиновый /vitronectin/ рецептор приготавливают по методу, описанному Смитом с соавт. (1988) 263Ж 18726 - 18731. После очистки рецепторы хранят в растворе 0,1% Triton X-100 при концентрации 0,1 - 1,0 мг/мл.

Рецепторы наносят в ячейки 96-ячеечных плоскодонных плат аппарата твердофазного иммуноферментного анализа /ELISA plates Libro EIA-Plusmi microtiter plate, Flow Laboratories/ после растворения в соотношении 1 : 200 раствором 20 мМ Tris-HCl, 150 мМ NaCl, 1 мМ CaCl₂, pH 7,4, для уменьшения концентрации Triton X-100 до уровня, меньшего критической концентрации мицелообразования и добавления аликвоты 100 мл в каждую ячейку. Ячейки инкубируют в течение ночи при 4^oC, а затем сушат досуха. Дополнительные сайты блокируют добавлением альбумина бычьей сыворотки альбумина (АБС) в концентрации 35 мл/мл в вышеуказанный буфер на 2 часа при температуре 30^oC. Затем ячейки промывают связывающим буфером /50 nM Tris-HCl, 100 М NaCl, 2 М CaCl₂, 1 мг/мл СПК/.

Соответствующие лиганды /фибриноген, von Willebran Factor, или витронектин/ конъюгируют к биотину при использовании коммерчески доступных реагентов и стандартных методик. Меченые лиганды добавляют к ячейкам, покрытым рецепторами в конечной концентрации 10 нМ /100 мкл /ячейка/ и инкубируют в течение 3 часов при 25^oC в присутствии и в отсутствии тестируемых образцов. После инкубирования ячейки высушивают досуха и количество связанных лигандов подсчитывают.

Связанный белок обнаруживают добавлением антибиотинового антитела, конъюгированного со щелочной фосфатазой с последующим добавлением субстрата /п-нитрофенилфосфата/ и определением оптической плотности каждой ячейки при 405 нМ. Уменьшение цветного проявления наблюдают в ячейках, инкубированных с испытываемыми образцами, которые ингибируют связывание лиганда с рецептором.

N 2 - Оценка агрегации эритроцитов
Кроме вышеописанного метода твердофазного иммуноферментного анализа для изучения терапевтического действия соединений полезным является так называемая оценка агрегации с помощью плазмы человека, обогащенной эритроцитами.

Для определения ингибирования агрегации эритроцитов используют обогащенную эритроцитами плазму, полученную от здоровых добровольцев. Кровь собирают через 21-калибровую канюлю, используя двухшприцевый метод в 1/10 объема 10% цитрата натрия.

Плазму, обогащенную эритроцитами (ПОЭ), получают при комнатной температуре центрифугированием цитрированной цельной крови при 100 х 9 в течение 15 минут. Плазма, обогащенная эритроцитами, содержит приблизительно 200 - 400,000 эритроцитов/мкл.

Плазму с пониженным содержанием эритроцитов получают центрифугированием цитрированной цельной крови 12,000 х g в течение 2 минут.

Агрегацию эритроцитов оценивают на 4-канальном графопостроителе агрегации эритроцитов /platelet aggregation profiler PAP-4, Biodata, Hatboro, PA/ в соответствии с указаниями производителя. Ингибирование агрегации эритроцитов изучают при добавлении изменяющихся количеств аденозиндифосфата /АДФ/ к плазме, обогащенной эритроцитами, при перемешивании. Точнее, плазма человека с повышенным содержанием эритроцитов инкубируется с испытываемым соединением в течение 1 минуты при 37^oC перед добавлением различных агрегирующих агентов, в качестве которого чаще других используется АДФ 5 мкм, а также 1 мкг/мл коллагена, 1 мкМ 46619 и 0,3 мкМ активатора эритроцитов/. Результаты испытаний представлены в таблице /см. в конце описания/.

Фармацевтические композиции
Фармацевтические композиции, содержащие соединения данного изобретения, могут быть введены орально - в форме таблеток, капсул, растворов, эмульсий или суспензий, ингаляционных жидкостей или твердых частиц, в виде аэрозоля, через кожу - применением на трансдермальной бляшке как таковой, или ректально - в форме суппозиториев. Введение может быть осуществлено также, например, в форме растворов для инъекций.

Таблетки получают смешением активного ингредиента /активный ингредиент - одно или более веществ, соответствующих формуле I изобретения/ с фармацевтически инертными неорганическими или органическими носителями, разбавителями и/или наполнителями. Примерами наполнителей, которые могут быть использованы в таблетках являются лактоза, рисовый крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли. Примерами подходящих наполнителей для мягких желатиновых капсул являются растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиоли.

Подходящими наполнителями для приготовления растворов и сиропов являются вода, полиоли, сахароза, инвертный сахар и глюкоза.

Подходящими наполнителями для растворов для инъекций являются вода, спирты, полиоли, глицерин и растительные масла.

Эти фармацевтические средства могут дополнительно содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, вещества для улучшения вкуса, корригенты, буфферные агенты, агенты для образования покрытия и антиоксиданты.

Фармацевтические композиции данного изобретения для парентерального введения включают фармацевтически приемлемые стерильные водные и неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, а также стерильные порошки для получения на их основе растворов для инъекций непосредственно перед применением.

Активный ингредиент может быть изготовлен также в форме микрокапсул.

Примерные составы, включающие активный ингредиент описаны ниже:
Состав 1
Твердые желатиновые капсулы приготавливают, используя следующие ингредиенты, мг/капсула:
Активный ингредиент - 250,0
Крахмал - 305,0
Стеарат магния - 5,0
Вышеуказанные ингредиенты смешивают и ими наполняют твердые желатиновые капсулы в количестве 560 мг на капсулу.

Состав 2
Таблетки приготавливают, используя следующие ингредиенты, мг/таблетка:
Активный ингредиент - 250,0
Целлюлоза микрокристаллическая - 400,0
Коллоидная двуокись кремния - 10,0
Стеариновая кислота - 5,0
Компоненты смешивают и формуются в таблетки весом 665 мг каждая.

Состав 3
Состав для сухого порошка для ингаляции включают следующие компоненты, вес.%:
Активный ингредиент - 5
Лактоза - 95
Активный ингредиент смешивается с лактозой и эта смесь добавляется к сухому порошку для ингаляционного применения.

Состав 4
Таблетки, содержащие 60 мг активного ингредиента каждая, приготавливают следующим образом, мг:
Активный ингредиент - 60,0
Крахмал - 45,0
Микрокристаллическая целлюлоза - 35,0
Поливинилпирролидон /10% р-р в воде/ - 4,0
Натрий карбоксиметил крахмал - 4,5
Стеарат магния - 0,5
Тальк - 1,0
Активный ингредиент, крахмал и целлюлоза пропускаются через сита 20 меш. и смешиваются. Раствор поливинилпирролидана смешивается с полученным порошком, который затем пропускается через сита 16 меш. Гранулы, полученные таким образом, сушат при 50 - 60^oC и пропускают через сита 16 меш. Натрий карбоксиметил крахмал, стеарат магния и тальк, предварительно пропущенные через сита 30 меш., затем добавляют к гранулам, которые после смешения сдавливают на формовочной машине, в результате чего получают таблетки, весом 150 мг каждая.

Состав 5
Капсулы, содержащие 80 мг лекарства каждая, получают следующим образом, мг:
Активный ингредиент - 80,0
Крахмал - 109,0
Стеарат магния - 1,0
Всего - 190,0
Активный ингредиент, целлюлоза, крахмал и стеарат магния смешивают и пропускают через сита 20 меш. и полученной смесью наполняют твердые желатиновые капсулы в количестве 190 мг на каждую капсулу.

Состав 6
Суппозитории, содержащие по 225 мг активного ингредиента каждый, приготавливают следующим образом, мг:
Активный ингредиент - 225
Глицериды насыщенных жирных кислот - 2000
Активный ингредиент пропускают через сита 60 меш. и суспендируют в глицеридах насыщенных жирных кислот, предварительно расплавленных с использованием минимума необходимого тепла. Затем смесь выливают в суппозиторную матрицу номинального размера 2,0 г и дают ей охладиться.

Состав 7
Суспензии, включающие 50 мг лекарственного средства на 5,0 мл, изготавливают следующим образом:
Активный ингредиент, мг - 50,0
Ксантановая смола, мг - 4,0
Натрий карбометилцеллюлоза, % - 11
Микрокристаллическая целлюлоза /89%/, мг - 50,0
Сахароза, г - 1,75
Бензоат натрия, мг - 10,0
Корригент - q.v.^*
Краситель - q.v.

Очищенная вода, мл - до 5,0
^* q.v. - достаточное количество
Лекарство, сахарозу и ксантановую смолу смешивают, пропускают через сито 10 меш. и смешивают с предварительно приготовленным раствором микрокристаллической целлюлозы и натрий карбометилцеллюлозы в воде. Бензоат натрия, корриген и краситель растворяют в некотором количестве воды и добавляют при перемешивании. Затем добавляют достаточное для необходимого объема количество воды.

Состав 8
Капсулы, содержащие по 150 мг лекарственного средства каждая, изготавливают следующим образом, мг:
Активный ингредиент - 150
Крахмал - 407
Стеарат магния - 3
Всего - 560
Активный ингредиент, целлюлоза, крахмал и стеарат магния смешивают, пропускают через сито 20 меш. и помещают в твердые желатиновые капсулы в количестве 560 мг/капсула.

Способ лечения
Данное изобретение предлагает способ предотвращения или лечения тромбоза у млекопитающих, в частности у человека, который включает введение человеку или млекопитающему терапевтически эффективного количества соединений данного изобретения. Ингибиторы агрегации эритроцитов являются терапевтически полезными для предотвращения образования тромбов. Показания, соответствующие такому лечению, включают, но не ограничиваются, атеросклероз и артериосклероз, острый инфаркт миокарда, хроническую нестабильную стенокардию, временное нарушение мозгового кровообращения и приступы, нарушение периферической сосудистой системы, артериальный тромбоз, преэклампсию, эмболию, рестеноз и/или тромбоз после операции на сосуды, каротидную эдатерэктомию, анастомоз сосудистых трансплантантов и постоянные сердечно-сосудистые устройства /например, вживленные катетеры или шунты "экстракорпоральных циркуляционных устройств"/. Эти синдромы представляют различные стонотические /Stenotic/ и закупоривающие сосуды заболевания, которые вызываются активацией эритроцита на стенках сосуда.

Ингибиторы агрегации эритроцитов /ИАЭ/ могут использоваться для предотвращения или остановки образования артериальных тромбов в нестабильной стенокардии и артериальной эмболии или тромбозе, а также для лечения или предотвращения инфаркта миокарда /ИМ/ и пристеночного образования тромба в период после ИМ. Что касается заболеваний, связанных с головным мозгом, то действие соединений данного изобретения включает лечение или предотвращение преходящего нарушения мозгового кровообращения и лечение тромботических приступов или приступов "в развитии".

ИАЭ могут использоваться для предотвращения агрегации эритроцитов, эмболизации или ослабления экстракорпорального кровообращения, включая улучшение почечного диализа, искусственного кровообращения, кровотока и плазмафереза.

ИАЭ предотвращают агрегацию эритроцитов, эмболизацию или истощение, связанное с внутрисосудистыми устройствами, и их введение приводит к улучшению использования внутриаортных балоновых насосов /intraaortic ballon pumps/, внутрижелудочковых вспомогательных устройств и артериальных катетеров.

ИАЭ будут также полезны в лечении или предотвращении венозных тромбозов как в глубоких венозных тромбозах, тромбозе нижней полой вены, тромбозе почек или тромбозе воротной вены, так и в легочных венозных тромбозах.

Различные заболевания, включая эритроцитное истощение, такое как тромбоцитопенический акроангиотромбоз, являются также излечимыми.

Кроме того, ИАЭ данного изобретения могут использоваться в многочисленных нетерапевтических вариантах применения, где необходимо ингибирование агрегации эритроцитов. Например, улучшение сохранности эритроцитов и цельной крови может быть получено добавлением достаточных количеств соединений данного изобретения, причем количество добавляемого соединения будет изменяться в зависимости от продолжительности предполагаемого промежутка времени хранения, условий хранения, назначения хранимого материала и т.д.

Предпочтительным является введение соединений данного изобретения в форме фармацевтической композиции. Таким образом, соединения данного изобретения могут быть введены орально, парентерально, локально, ректально и т.д. в соответствующих необходимости дозах.

Термин парентерально, используемый здесь, включает подкожное, внутривенное, внутриартериальное введение или вливание, без ограничения методов. Термин "локально" включат ректальное введение и ингаляционное впрыскивание, а также более общепринятые способы - через кожу и слизистые оболочки рта и носа.

Уровни действующих доз активных ингредиентов в фармацевтических композициях данного изобретения могут изменяться для достижения необходимого терапевтического действия для каждого отдельного пациента.

Выбираемый уровень дозы будет зависеть от активности отдельного соединения, способа введения, жесткости режима лечения, условий жизни и истории болезни пациента, подлежащего лечению. Однако общепринято начинать лечение с доз соединения, несколько меньших, чем требуется для достижения необходимого терапевтического действия и постепенно увеличивать дозу до тех пор, пока требуемый эффект не будет достигнут. Если необходимо, ежедневная эффективная доза может быть поделена на множество доз, например от двух до четырех отдельных доз в день. Следует, однако, понимать, что конкретная доза для любого отдельного пациента будет зависеть от ряда факторов, включая вес тела, общее состояние здоровья, диеты, времени и пути введения, сочетания с другими лекарствами и тяжести отдельного заболевания, которое подлежит лечению.

Область терапевтических доз составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 10,000 миллиграмм в день, предпочтительно от 1 до 300 миллиграмм.

Множество модификаций и вариаций данного изобретения могут быть выполнены без отделения их от области данного изобретения. Специфические воплощения, приведенные здесь, являются только примерами, и изобретение ограничивается только условиями формулы изобретения, прилагаемой далее.

Формула изобретения

1. Бициклическое соединение, имеющее ядро, образованное из двух конденсированных шестичленных циклов A и B, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство:

где: B₁, B₂, B₃ и B₄ независимо выбраны из углерода и азота при условии, что по меньшей мере два из B₁ - B₄ являются углеродом;
R₃ - кислотная группа;
n = 2 - 6;
R₀ одинаковый или различный, независимо выбран из водорода, галоида или = O при условии, что если R₀ является =O, тогда только один из B₁ - B₄ может быть азотом;
связывающая группа -(L)- является связью или двухвалентной замещенной или незамещенной цепочкой, содержащей 1 - 10 атомов, выбранных из группы, состоящей из углерода, азота и кислорода;
Q - органическая группа, содержащая основной радикал.

2. Соединение по п.1, где (A) - бициклическое ядро циклов A и B выбирают из группы, состоящей из формулы (a), (b), (c), (g), (h), (j), (k), (q) и (r)


(B) - R₃ выбран из группы

(C) - Q содержит основной радикал, выбранный из группы, состоящей из аминогруппы, иминогруппы, иминометиламиногуанидиногруппы и пиперидила;
(D) - связывающая группа -(L)- выбрана из группы, представленной формулами:

3. Бициклическое соединение, имеющее ядра, образованные двумя конденсированными шестичленными циклами A и B, формулы (II) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство:

где B₁, B₂, B₃, B₄ независимо выбраны из углерода и азота при условии, что по меньшей мере два из B₁ - B₄ являются углеродом;
R₃ - кислотная группа;
n = 2 - 6;
R₀ - одинаковый или различный и независимо выбран из водорода, галоида и = O при условии, что если R₀ является =O, тогда только один из B₁ - B₄ может быть азотом;
связывающая группа -(L)- является связью или двухвалентной замещенной или незамещенной цепочкой, содержащей 1 - 10 атомов, выбранных из группы, состоящей из углерода, азота и кислорода;
D - шестичленное кольцо, в котором атомы D₁ - D₆ независимо выбраны из углерода и азота при условии, что по меньшей мере два из D₁ - D₆ являются углеродом;
Q₁ - основная группа;
w = 1;
R₂₀, одинаковые или различные, независимо выбраны из водорода или галоида;
p = 0, 1, 2.

4. Соединение по п.3, в котором: (i) основная группа Q₁ выбрана из аминогруппы, пиперидила и гуанидиногруппы и (ii) кольцо D образует ядро, выбранное из группы, состоящей из бензола, пиридина, пиперидина, 1,2-пиперазина, 1,3-пиперазина, 1,4-пиперазина, циклогексана и циклогексена.

5. Соединение по п.3, имеющее ядро на основе изохинолина, представленное структурной формулой (III)

где R₃, R₀, R₂₀, (L) n и p имеют значения, указанные в п.3.

6. Соединение по п.3, имеющее ядро на основе тетралина, как представлено структурной формулой (IV)

где R₃, R₀, R₂₀, (L), n и p имеют значения, указанные в п.3.

7. Соединение по п.3, имеющее ядро на основе третралона, как представлено структурной формулой (V)

где R₃, R₀, R₂₀, (L), n и p имеют значения, указанные в п.3.

8. Соединение по п. 3, имеющее ядро на основе дигидронафталина, как представлено структурной формулой (VI)

где R₃, R₀, R₂₀, (L), n и p имеют значения, указанные в п.3.

9. Соединение по п.3, имеющее ядро на основе нафталина, как представлено структурной формулой (VII)

где R₃, R₀, R₂₀, (L), n и p имеют значения, указанные в п.3.

10. Фармацевтическая композиция, ингибирующая агрегацию тромбоцитов, включающая активный ингредиент и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента содержит соединения формулы I - VII или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство, как определено в пп.1 - 9, в эффективном количестве.

11. Соединение по пп.1 - 9 общей формулы I, II, III, IV, V, VI или VII или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство, ингибирующее агрегацию тромбоцитов.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27