Фармацевтическая композиция для лечения покраснений кожи нейрогенного происхождения на основе антагониста вещества р

 

Изобретение относится к медицине. Предложено применение антагониста вещества Р для получения фармацевтической композиции для местного применения с целью лечения покраснений кожи неврогенного происхождения, и особенно красных угрей и "стыдливой" эритемы. Антагонист вещества Р может представлять собой пептидное соединение или азотсодержащее соединение или азот-, серо- или кислородсодержащее гетероциклическое соединение. 10 з.п.ф-лы.

Настоящее изобретение относится к применению антагониста вещества P для получения фармацевтической топической композиции с целью лечения красных или розовых угрей и/или "стыдливой" эритемы.

Красные или розовые угри представляют собой кожное заболевание, характеризующееся эритемой лица, преобладающей на скулах, лбу, носу, гиперсебореей лица на уровне лба, носа и шеи, и инфекционным компонентом с акнеподобными гнойничками.

Кроме того, с этими симптомами ассоциируется неврогенный компонент, т.е. гиперреактивность кожи лица и шеи, характеризующаяся появлением покраснений и субъективных ощущений типа чесоток или зуда, ощущений жжения или жара (нагревания), ощущений покалываний, мурашек, дискомфортов, подергивании и т. д.

Эти симптомы гиперреактивности могут возникать за счет очень различных факторов, таких, как прием пищевых продуктов, горячих или алкогольных напитков, за счет быстрых изменений температуры, за счет тепла и особенно длительного пребывания под действием ультрафиолетовых или инфракрасных излучений, вследствие низкой относительной влажности, за счет длительного пребывания кожи под действием сильных ветров или потоков воздуха (вентилятор, кондиционированный воздух), за счет применения поверхностно-активных веществ, топических дерматологических раздражающих средств (ретиноиды, бензоилпероксид, альфа-гидроксикислоты. . . ) или вследствие использования некоторых косметических средств, даже когда они неизвестны как особенно раздражающие.

Вплоть до настоящего времени механизм возникновения этих симптомов очень плохо известен и красные угри лечат топическим путем с помощью действующих начал, таких, как антисеборейные и антиинфекционные агенты, например, как бензоилпероксид, ретинойная кислота, метронидазол или циклины, которые воздействуют на инфекцию и гиперсеборею, но не позволяют лечить неврогенный компонент этого заболевания, и особенно гиперреактивность кожи и покраснение.

Точно также, вплоть до настоящего времени не существует топического лечения покраснения, появляющегося в случае "стыдливой" эритемы. Она внезапно появляется во время эмоции (возбуждения) и характеризуется покраснением лица и декольте, которое в известных случаях может сопровождаться зудом (чесоткой). Это заболевание очень неприятно для людей, которые им страдают, и вплоть до настоящего времени его можно лечить только с помощью бета-блокирующих средств, сильнодействующих лекарственных средств, используемых для лечения гипертонии и обладающих многочисленными противопоказаниями.

Следовательно, существует необходимость в лечении, топическим путем, покраснения кожи, существенного компонента этого состояния гиперреактивности кожи, пораженной красными угрями или "стыдливой" эритемой.

Предметом настоящего изобретения является применение одного или нескольких антагонистов вещества P для лечения этих заболеваний топическим путем.

Вещество P представляет собой химический полипептидный элемент, вырабатываемый и высвобождаемый нервным окончанием. Оно входит в семейство тахикининов, которые происходят от свободных нервных окончаний эпидермы и дермы. Вещество P принимает участие особенно в передаче боли и в заболеваниях центральной нервной системы, таких, как беспокойство, шизофрения, в респираторных и воспалительных заболеваниях, в заболеваниях желудочно-кишечного тракта, в ревматических заболеваниях и в некоторых дерматологических заболеваниях, таких, как экзема, псориаз, крапивница и контактные дерматиты.

Использование антагонистов вещества P для лечения вышеуказанных заболеваний известно. В этом отношении можно сослаться на следующие документы: патент США А-4472305, патент США А-4839465, европейские патенты NN А-101929, А-333174, А-336230, А-394989, А-443132, А-498069, А-515681, А-517589, ВОИС-А-92/22569, патент Великобритании А-2216529, европейские патенты NN А-360390, А-429366, А-430771, А-499313, А-514273, А-514274, А-514275, А-514276, А-520555, А-528495, А-532456, А-545478, А-558156, ВОИС-А-90/05525, ВОИС-А-90/05729, ВОИС-А-91/18878, ВОИС-А-91/18899, ВОИС-А-92/12151, ВОИС-А-92/15585, ВОИС-А-92/17449, ВОИС-А-92/20676, ВОИС-А-93/00330, ВОИС-А-93/00331, ВОИС-А-93/01159, ВОИС-А-93/01169, ВОИС-А-93/01170, ВОИС-А-93/06099, ВОИС-А-93/09116, европейский патент А-522808, ВОИС-А-93/01165, ВОИС-А-93/10073 и ВОИС-А-94/08997.

Кроме того, в некоторых документах, и особенно у J.K.Wilkin, Annales of Internal Medicine 1981, т. 95, с. 468-476, указывается вмешательство вещества P в прилив крови к лицу. Однако в этих документах не сообщается, не подсказывается использование антагониста вещества P топическим путем для избежания покраснений кожи неврогенного происхождения.

Следовательно, предметом настоящего изобретения является применение по крайней мере одного антагониста вещества P для получения топической фармацевтической или дерматологической композиции с целью лечения покраснений кожи неврогенного происхождения, особенно возникающих вследствие высвобождения тахикининов.

Более конкретно, предметом настоящего изобретения является применение антагониста вещества P для получения топической, фармацевтической или дерматологической композиции с целью лечения красных угрей и/или "стыдливой" эритемы.

Применение композиции, содержащей антагонист или антагонисты вещества P, позволяет достигать четкого уменьшения, даже полного исчезновения, покраснения, которое проявляется как в виде красных или розовых угрей, так и в виде "стыдливой" эритемы.

Антагонист вещества P, следовательно, воздействует на неврогенный компонент этих заболеваний, для которого вплоть до настоящего времени не было лечения, и таким образом усиливает эффективность действующих начал, используемых до настоящего времени для лечения инфекционного компонента этих заболеваний, особенно в случае красных угрей.

Композиция согласно изобретению содержит фармацевтически или дерматологически приемлемую среду, т.е. среду, совместимую с кожей, ногтями, слизистыми оболочками, тканями и волосами. Композиция, содержащая антагонист вещества P, может быть нанесена топическим путем на лицо, шею, волосы, слизистые оболочки и ногти, большие складки или на любую другую область кожи тела.

Для того, чтобы вещество было признано в качестве антагониста вещества P, оно должно отвечать следующей характеристике: - оно должно обладать фармакологической антагонистической активностью в отношении вещества P, т. е. индуктировать фармакологический конфлюентный (последовательный) ответ по крайней мере в одном из следующих двух тестов: - вещество-антагонист должно уменьшать экстравазацию плазмы черед стенку сосуда, индуктированную капсаицином или нервной стимуляцией, распространяющей нервные импульсы по аксону в сторону, противоположную нормальной, или еще - вещество-антагонист должно вызывать ингибирование сокращения гладких мышц, вызываемого введением вещества P.

Антагонист вещества P, кроме того, может иметь селективное средство к рецепторам NKl тахикининов.

Антагонист вещества P согласно изобретению может быть функциональным или рецепторным, т. е. ингибировать синтез и/или высвобождение вещества P, или препятствовать его фиксации и/или модулировать его действие.

Антагонист вещества P согласно изобретению может быть выбран среди пептидов или непептидных производных, и, более конкретно, среди таковых, включающих азот-, серо- или кислородсодержащий гетероцикл, или азотсодержащих соединений, включающих атом азота, связанный непосредственно или косвенно с бензольным циклом.

В изобретении, например, в качестве пептида-антагониста вещества P можно использовать сендид или спантид-11.

Сендид соответствует формуле: Tyr D-Phe Phe D-His Leu Met NH₂, в которой: Tyr обозначает тирозин, D-Phe обозначает D-фенилаланин, Phe обозначает фенилаланин, D-His обозначает D-гистидин, Leu обозначает лейцин, Met обозначает метионин.

Спантид-11 соответствует формуле: D-Niclys Pro 3Pal Pro D-Cl₂ Phe Asn D-Trp Phe D-Trp Leu Nle NH₂, в которой: Pro обозначает пролин, 3-Pal обозначает 3-пирилилаланин, D-Cl₂Phe обозначает D-дихлорфенилаланин, Asn обозначает аспарагин, D-Trp обозначает D-триптофан, Phe обозначает фенилаланин, Leu обозначает лейцин, Nlе обозначает кор-лейцин.

В изобретении также можно использовать в качестве пептида-автагониста вещества P пептиды, описанные в следующих документах: патент США А-4472305, патент США А-4839465, европейские патенты NN А-101929, А-333174, А-336230, А-394989, А-443132, А-498069, А-515681, А- 517589, ВОИС-А-92/22569 и патент Великобритании А-2216529.

Непептидные антагонисты вещества P, используемые в изобретении, представляют собой особенно гетероциклические, особенно азот-, серо- или кислородсодержащие, соединения или соединения, включающие атом азота, связанный непосредственно или косвенно с бензольным циклом.

В качестве гетероциклического соединения в изобретении можно использовать соединения, включающие азотсодержащий гетероцикл, описанные в следующих документах: европейские патенты NN А-360390, А-429366, А-430771, А-499313, А-514273, А-514274, А-514275, А-514276, А-520555, А-528495, А-532456, А-545478, А-558156, ВОИС-А-90/05525, ВОИС-А-90/05729, ВОИС-А-91/18878, ВОИС-А-91/18899, ВОИС-А-92/12151, ВОИС-А-92/15585, ВОИС-А-92/17449, ВОИС-А-92/20676, ВОИС-А-93/00330, ВОИС-А-93/00331, ВОИС-А-93/01159, ВОИС-А-93/01169, ВОИС-А-93/0117P, ВОИС-А-93/06099, ВОИС-А-93/09116, ВОИС-А-94/08997. В особенности, соединением, включающим по крайней мере один азотсодержащий гетероцикл, является производное 2-трициклил-2-аминоэтана, производное спиролактама, производное хинуклидина, азациклическое производное, производное аминопирролидина, производное пиперидина, аминоазагетероцикл, производное изоиндола.

В качестве других гетероциклических соединений можно назвать кислород- или серосодержащие гетероциклические соединения, такие, как производные фурана, производные бензофурана, производные тиофена и производные бензотиофена, включающие, в случае необходимости, азотсодержащие заместители, такие, как гетероциклические соединения, описанные в документах: патент США А-4931459, патент США А-4910317 и европейский патент А-299457, и, более конкретно, алкокси- и/или арилокси-тетразолил-бензофуран-карбоксамиды или алкокси- и/или арилокси-тетразолил-бензотиофен-карбоксамиды.

В качестве соединений, включающих атом азота, связанный непосредственно или косвенно с бензольным ядром, можно назвать таковые, описанные в следующих документах: европейский патент А-522808, ВОИС-А-93/01165 и ВОИС-А-93/10073. Особенно можно назвать производные этилендиамина, такие, как N, N'-бис-ди-(3,5-диметилбензил)- этилендиамин, N, N'-бис-ди-(3,5-диметоксибензил)-этилендиамин, эти соединения описываются в качестве промежуточных соединений синтеза в документе ВОИС-А-93/11338, поданном на имя заявителя.

Антагонисты вещества P могут быть синтезированы или извлечены из природных продуктов (растительного или животного происхождения).

В композициях согласно изобретению, антагонист вещества P используют предпочтительно в количестве 0,000001-5 мас.%, в расчете на общую массу композиции, и в особенности в количестве 0,0001-0,1 мас.%, в расчете на общую массу композиции.

Топическая композиция согласно изобретению может находиться особенно в форме водных, водно-спиртовых или масляных растворов, или дисперсий типа лосьона или сыворотки, эмульсий жидкой или полужидкой консистенции типа молочка, получаемых путем диспергирования жировой фазы в водной фазе (масло-в-воде) или наоборот (вода-в-масле), или в виде суспензий или эмульсий мягкой, полутвердой или твердой консистенции типа крема или геля, микроэмульсий, или еще микрокапсул, микрочастиц, или везикулярных (пузырьковых) дисперсий ионного и/или неионного типа. Они могут быть также упакованы в форме аэрозольной композиция, содержащей также агент-выталкиватель под давлением. Эти композиции получают обычными способами.

Композиция также может быть использована для волосяного покрова (кожи) черепа в форме водных, спиртовых или водно-спиртовых растворов, или в виде кремов, гелей, эмульсий, пены, или еще аэрозольной композиции.

Количества различных компонентов композиций согласно изобретению представляют собой таковые, классически используемые в рассматриваемых областях.

Эти композиции представляют собой особенно кремы для защиты, лечения или по уходу за кожей лица, рук, ступней, больших анатомических складок или тела, молочко для защиты или для ухода за кожей тела, лосьоны, гели или пены для ухода за кожей и слизистыми оболочками, как лосьоны для очистки или дезинфекции, композиции для ванны, композиции, содержащие бактерицидный агент.

Композиции также могут состоять из твердых препаратов, представляющих собой мыла или бруски для очистки (des pains de nettoyage).

Когда композиция согласно изобретению представляет собой эмульсию, то доля жировой фазы может доходить до 5-80 мас.%, и предпочтительно составляет 5-50 мас. %, в расчете на общую массу композиции. Масла, эмульгаторы и соэмульгаторы, используемые в композиции в форме эмульсии, выбирают среди таковых, классически используемых в области дерматологии. Эмульгатор и соэмульгатор присутствуют в композиции в количестве 0,3-30 мас.% и предпочтительно 0,5-20 мас. %, в расчете на общую массу композиции. Эмульсия, кроме того, может содержать липидные пузырьки.

Когда композиция представляет собой масляный раствор или масляный гель, количество масла может достигать величины более 90 мас.%, в расчете на общую массу композиции.

Известным образом, композиция согласно изобретению может также содержать добавки (вспомогательные вещества), обычные в рассматриваемых областях, такие, как гидрофильные или липофильные агенты гелеобразования, гидрофильные или липофильные действующие начала, консерванты, антиоксиданты, растворители, духи, наполнители, фильтры, поглотители запаха и красители. Количества этих различных добавок представляют собой таковые, классически используемые в рассматриваемых областях, и составляют, например, 0,01-10 мас.%, в расчете на общую массу композиции. Эти добавки, в зависимости от их природы, могут быть введены в жировую фазу, в водную фазу и/или в липидные шарики.

В качестве используемых в изобретении масел можно назвать минеральные масла (вазелиновое масло), растительные масла (жидкая фракция масла сального дерева, подсолнечное масло), животные масла (пергидро-сквален), синтетические масла (пурцеллиновое масло), силиконовые масла (циклометикон) и фторированные масла (простые перфторполиэфиры). К этим маслам можно добавлять алифатические (жирные) спирты и алифатические (жирные) кислоты (как стеариновая кислота).

В качестве используемых в изобретении эмульгаторов можно назвать, например, глицеринстеарат, полисорбат 60 и смеси ПЭГ-6/ПЭГ- 32/гликольстеарат, выпускаемая в продажу фирмой Gattefosse под названием Tefose^R 63.

В качестве используемых согласно изобретению растворителей можно назвать низшие спирты, особенно этанол и изопропанол.

В качестве гидрофильных агентов гелеобразования можно назвать карбоксивиниловые полимеры (Карбомер), акриловые сополимеры, такие, как акрилат/алкилакрилатные сополимеры, полиакриламиды, полисахариды, такие, как гидроксипропилцеллюлоза, природные смолы и глины, и, в качестве липофильных агентов гелеобразования, можно назвать модифицированные глины, как бентониты, металлические соли алифатических кислот, как стеараты алюминия, гидрофобный гидроксид кремния, полиэтилены и этилцеллюлозу.

В качестве гидрофильных действующих начал можно использовать протеины или протеиновые гидролизаты, аминокислоты, многоатомные спирты (полиолы), мочевину, аллантоин, сахара и производные сахаров, витамины, растительные экстракты, особенно экстракт Aloe Vera, и гидроксикислоты.

В качестве липофильных действующих начал можно использовать токоферол (витамин E) и его производные, ретинол (витамин А) и его производные, летучие алифатические кислоты, керамиды, летучие масла.

Антагонисты вещества P также можно комбинировать с активными агентами, особенно с уменьшающими прилив крови агентами, антибактериальными агентами, антисептиками и антимикробными агентами.

Из этих активных агентов в качестве примера можно назвать: - антисептики, такие, как салициловая кислота и ее производные (5-н- октаноил-салициловая кислота) или кротамитон, - антибактериальные агенты, такие, как клиндамицинфосфат, эритромицин или антибиотики класса тетрациклинов, - антипаразитарные агенты, в особенности метронидазол или пиретриноиды, - противогрибковые агенты, в особенности соединения, принадлежащие к классу имидазолов, такие, как эконазол, кетоконазол или миконазол или их соли, полиеновые соединения, такие, как амфотерицин В, соединения семейства аллиламинов, такие, как тербинафин, или еще октопирокс, - стероидные противовоспалительные агенты, такие, как гидрокортизон, бета-метазон-валерат или клобетазол-пропионат, или нестероидные противовоспалительные агенты, такие, как ибупрофен и его соли, диклофенак и его соли, ацетилсалициловая кислота, ацетаминофен или глицирретиновая кислота, - анестезирующие агенты, такие, как хлоргидрат лидокаина и его производные,
- противозудные агенты, как теналдин, тримепразин или кипрогептадин,
- агенты против свободных радикалов, такие, как альфа-токоферол или его сложные эфиры, дисмутазные пероксиды, некоторые хелатирующие металлы или аскорбиновая кислота и ее сложные эфиры,
- кератолитические агенты, как ретинойная кислота, 13-цис или вся транс, бензолпероксид или гидроксикислоты.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение. В этих примерах указанные количества даются в массовых процентах.

Пример 1. Крем для лица (эмульсия масло-в-воде):
Спантид-11 - 0,3%
Глицеринстеарат полисорбат 60 (Твин 60, выпускаемый в продажу фирмой lCl) - 1%
Стеариновая кислота - 1,4;
Триэтаноламин - 0,7%
Карбомер - 0,4%
Циклометикон - 8%
Подсолнечное масло - 12%
Антиоксидант - 0,05%
Консервант - 0,3% - Вода - достаточное количество до 100%
Пример 2. Эмульгированный гель (эмульсия масло-в-воде)
Циклометикон - 3,00
Пурцеллиновое масло (выпускаемое в продажу фирмой - 7,00
ПЭГ-6/ПЭГ-32/гликоль-стеарат (Tefose^R 63 фирмы Cattefosse) - 0,30
N,N'-бис-ди-(3,5-диметоксибензил)этилендиамин - 0,5
Консервант - 0,30
Карбомер - 0,60
Кротамитон - 5,00
Глицирретиновая кислота - 2,00
Этиловый спирт - 5,00
Триэтаноламин - 0,20
Вода - достаточное количество до 100%
Пример 3. Гель
Pетинойная кислота полностью транс-конфигурации - 0,05%
N, N'-бис-ди-(3,5-диметилбензил)-этилендиамин Гидроксипропилцеллюлоза (Klucel H. выпускаемый в продажу фирмой Hercules) - 1%
Антиоксидант - 0,05%
Изопропанол - 40%
Консервант - 0,3%
Вода - достаточное количество до 100%
Пример 4. Крем (эмульсия масло-в-воде)
Спантид-11 - 0,25
Глицеринстеарат - 2,00
Полисорбат 60 (Твин 60, выпускаемый в продажу фирмой lCl) - 1,00
Стеариновая кислота - 1,40
Метронидазол - 0,50
Триэтаноламин - 0,70
Карбомер - 0,40
Циклометикон - 8,00
Подсолнечное масло - 10,00
Антиоксидант - 0,05
Консервант - 0,30
Вода - достаточное количество до 100%л

Формула изобретения

1. Местная фармацевтическая композиция для лечения покраснений кожи нейрогенного происхождения, отличающаяся тем, что содержит по крайней мере один антагонист вещества P в количестве 0,000001 - 5,0 мас.% в расчете на общую массу композиции и фармацевтически или дерматологически приемлемую среду, совместимую с кожей, ногтями, слизистыми оболочками, тканями и волосами.

2. Дерматологическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что ее используют для лечения красных или розовых угрей и/или "стыдливой" эритемы.

3. Композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что антагонист вещества P выбирают среди пептидов, соединений, включающих по крайней мере один гетероцикл азотсодержащих соединений, включающих один или несколько бензольных циклов.

4. Композиция по любому из пп.1 - 3, отличающаяся тем, что пептидом является сендид или спантид-11.

5. Композиция по любому из пп.1 - 3, отличающаяся тем, что соединением, включающим по крайней мере один гетероцикл, является азотсодержащее гетероциклическое соединение, выбираемое среди производных 2-трициклил-2-амино-этана, производных спиролактама, производных хинуклидина, азациклических производных, производных аминопирролидина, производных пиперидина, аминоазагетероциклов, производных изоиндола.

6. Композиция по любому из пп.1 - 3, отличающаяся тем, что соединением, включающим по крайней мере один гетероцикл, является кислород- или серосодержащее гетероциклическое соединение, выбираемое среди производных фурана, производных бензофурана, производных тиофена и производных бензотиофена, и особенно тетразолил-бензофуранкарбоксамидов или тетразолилбензотиофен-карбоксамидов.

7. Композиция по любому из пп.1 - 3, отличающаяся тем, что азотсодержащим соединением, включающим один или несколько бензольных циклов, является производное этилендиамина.

8. Композиция по любому из пп.1 - 7, отличающаяся тем, что антагонист вещества P используют в количестве 0,0001 - 0,1 мас.% в расчете на общую массу композиции.

9. Композиция по любому из пп.1 - 8, отличающаяся тем, что композиция содержит кроме того действующее начало, выбираемое среди протеинов или протеиновых гидролизатов, аминокислот, многоатомных спиртов, мочевины, сахаров и производных сахаров, витаминов, крахмала, растительных экстрактов, гидрокислот, керамидов, летучих масел.

10. Композиция по любому из пп.1 - 9, отличающаяся тем, что композиция содержит кроме того по крайней мере один агент, выбираемый среди антисептиков, антибактериальных, антипаразитарных, противогрибковых, противовоспалительных, противозудных, анестезирующих, противовирусных, кератолитических агентов и агентов против свободных радикалов.

11. Композиция по любому из пп.1 - 10, отличающаяся тем, что композиция представляет собой водную, масляную или водно-спиртовую композицию, эмульсию масло-в-воде, эмульсию вода-в-масле, микроэмульсию, водный гель, безводный гель, сыворотку, дисперсию пузырьков, микрокапсул или микрочастиц.