Рисперидонпамоат, способ его получения, антипсихотическая композиция на его основе и способ ее получения

 

Рисперидонпамоат формулы I получают обработкой 3-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизооксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этил] -6,7,8,9-тетрагидро-2-метил-4H-пиридо[1,2-a] пиримидин-4-она памоиновой кислотой в инертном растворителе. Преимущество соединений формулы I в том, что обеспечивая пролонгированное выделение рисперидона из плохо растворимых в воде памоатных солей, они являются допаминовыми антагонистами длительного действия. 4 c. и 5 з.п. ф-лы, 1 табл.

Настоящее изобретение относится к новому рисперидонпамоату, обладающему ценными фармакологическими свойствами, а также к способу его получения, фармацевтической композиции и способу ее получения.

ЕР-0196132 раскрывает соединение 3-[2-[4-(6-фтop-1,2- бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этил] -6,7,8,9-тетрагидро-2- мeтил-4H-пиpидo[1,2-a]пиpимидин-4-oн, широко известное как рисперидон и являющееся сильным антипсихотическим средством. К сожалению, современные рецептуры рисперидона обеспечивают эффективные уровни в плазме лишь в течение ограниченного интервала времени. Лекарственные формы рисперидона длительного действия, которые можно вводить инъекцией, были бы весьма ценны в поддерживающей терапии и способствовали бы более строгому соблюдению пациентом режима и схемы лечения.

Доступные сегодня нейролептики длительного действия включают масляные растворы, например в кунжутном масле, слабо растворимых в воде эфирных производных нейролептических соединений. Попытки продлить активность некоторых отдельных фенотиазиновых нейролептиков путем использования слабо растворимых в воде солей, таких как памоаты, оказались малоуспешными (например, Florence et al. , 1976, J. Pharm. Sci., 65(11), 1665-1668). Найдено, что применение памоатной соли рисперидона на собаках значительно удлиняет период выделения рисперидона, давая уровни рисперидона и его активного метаболита в плазме, которые эффективны против вызываемой апоморфином рвоты в течение нескольких недель.

В соответствии с этим настоящее изобретение относится к солям присоединения памоиновой кислоты к рисперидону. В частности, изобретение относится к соединению, имеющему формулу Период, в течение которого поддерживаются эффективные уровни в плазме, зависят от физических характеристик порошкообразного образца рисперидонпамоата, таких как размер частиц и форма кристалла.

Рисперидон, его приготовление и фармакологическая активность описаны в ЕР-0196132. Памоатную соль рисперидона получают путем обработки рисперидона памоиновой кислотой или ее солью, например динатрийпамоатом, в инертном растворителе. В частности, рисперидонпамоат получают путем добавления рисперидона в подходящем растворителе, например этаноле, к раствору памоиновой кислоты в подходящем растворителе, N,N-диметилформамиде, и перемешивания смеси, пока не выпадет осадок памоатной соли рисперидона. Продукт реакции выделяют из среды и, если необходимо, очищают методами, широко известными в технике, например путем экстракции, кристаллизации и хроматографии. Микронизированные формы соединений, составляющих предмет изобретения, получают с помощью методов микронизации, известных в технике, например путем размалывания в подходящих мельницах и просеивания в подходящих ситах.

В одном конкретном аспекте изобретение относится к смешанным памоатным солям присоединения рисперидона, например мононатриевой памоатной соли рисперидона.

Соединения, составляющие предмет настоящего изобретения, являются сильными антагонистами нейротрансмиттеров и, в частности, допамина. Антагонизация указанных нейротрансмиттеров подавляет целый ряд симптомов, вызываемых выделением, и, в частности, избыточным выделением, допамина. Центральные блокаторы допаминового рецептора, как известно, имеют нейролептические свойства, например, они противодействуют положительным симптомам шизофрении, например галлюцинациям, бредовому мышлению, резкому возбуждению и необычному поведению. Поэтому терапевтические показания к использованию настоящего соединения, в частности в качестве сильных антипсихотических средств и особенно в качестве средств, полезных в лечении хронических психозов, лежат главным образом в области центральной нервной системы (CNS).

Настоящие соединения также показывают центральный серотониновый антагонизм. Центрально действующие серотониновые антагонисты, по-видимому, улучшают отрицательные симптомы шизофрении, например, энергию, апатию, аутизм и депрессивное настроение, и также уменьшают сферу экстрапирамидальных побочных эффектов (EPS) во время поддерживающей терапии классическими нейролептиками, то есть допаминовыми антагонистами. Комбинированные допамин-серотониновые антагонисты особенно интересны, так как они дают ослабление как положительных, так и отрицательных симптомов шизофрении с низкой склонностью к EPS.

Преимущество соединений настоящего изобретения состоит в том, что, обеспечивая пролонгированное выделение рисперидона из плохо растворимых в воде памоатных солей, они являются допаминовыми антагонистами длительного действия. Это может быть засвидетельствовано, например, измерением уровней в плазме после внутримышечной или подкожной дачи его собакам и длительным противорвотным действием, оказываемым заявляемыми соединениями на собак, которым провокационно вводят апоморфин, являющийся агонистом допамина. Таким образом, соединения, являющиеся предметом изобретения, позволяют вводить лекарство в относительно больших интервалах, например несколько недель, причем действительное время дачи лекарства зависит от физической природы используемого соединения и состояния больного. Следовательно, заявляемые соединения позволяют проводить более эффективную терапию: пролонгированное выделение облегчает поддержание устойчивой концентрации в плазме на нетоксическом эффективном уровне, а путь введения способствует более строгому соблюдению пациентом режима и схемы лечения предписанными лекарственными средствами.

В отличие от большинства имеющихся на сегодня нейролептиков длительного действия, которые обычно готовятся в масле для внутримышечного введения, соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, обладают тем преимуществом, что их можно готовить как в липофильных (например, в масле), так и липофобных (например, водная среда) растворителях, и вводить различными путями, например внутримышечно или подкожно.

Принимая во внимание их полезные фармакологические свойства, заявляемые соединения могут готовиться в различных фармацевтических формах для целей их введения. Для получения фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению эффективное количество заявляемых соединений в качестве активного вещества тщательно перемешивают с фармацевтически приемлемым носителем, носитель может принимать различные формы в зависимости от формы препаратa, предназначенного для введения. Эти фармацевтические композиции желательны в единичной лекарственной форме, подходящей, например, для подкожного или внутримышечного введения. Для последнего пути введения заявляемые соединения предпочтительно суспендируют в водном растворителе, который может далее включать смачивающий агент, такой как полиоксиэтиленовые производные сложных эфиров сорбината, например полисорбат 80 (= Tween 80), и полисорбат 20 (= Tween 20), лецитин, полиоксиэтиленовые и полиоксипропиленовые эфиры, деоксихолат натрия и тому подобное; суспендирующий агент, такой как производное целлюлозы, например, метилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу и гидроксипропил-метилцеллюлозу, поливинилпирролидон, альгинаты, хитозан, декстраны, желатин, полиэтиленгликоли, полиоксиэтиленовые и полиоксипропиленовые эфиры и тому подобное; кислоту, например хлористоводородную кислоту и тому подобное; основание, например гидроксид натрия и тому подобное; буфер, включающий смесь подходящих количеств кислоты, такой как фосфорная, янтарная, винная, молочная, уксусная, малеиновая или лимонная кислоты, и основание, в частности гидроксид натрия или вторичный кислый фосфат; консервант, например бензойную кислоту, бензиловый спирт, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, хлорбутанол, галлат, гидроксибензоат, этилендиаминтетрауксусную кислоту, фенол, хлоркрезол, метакрезол, хлорид бензотония, хлорид миристил -- пикколиния, ацетат фенилртути (II), тимерозаль и тому подобное; средство регулирования тонуса, например хлорид натрия, декстрозу, маннит, сорбит, лактозу, сульфат натрия и тому подобное.

Альтернативно соединения, составляющие предмет настоящего изобретения, могут быть введены в смесь с маслом. Подходящие масла для этой цели включают нелетучие масла, например арахисовое масло, кунжутное масло, хлопковое масло, кукурузное масло, сафлоровое масло, касторовое масло, этилолеат, соевое масло, синтетические сложные эфиры глицерина с длинноцепочечными жирными или среднецепочечными кислотами и смеси этих и других масел.

В композицию могут быть добавлены также загустители, например моностеарат алюминия, этилцеллюлоза, триглицериды, гидрогенизированное касторовое масло и тому подобное.

Принимая во внимание полезность соединений согласно настоящему изобретению, в лечении психотических болезней, очевидно, что настоящее изобретение относится также к способу лечения теплокровных животных, в частности людей, страдающих психотическими болезнями, причем указанный способ включает введение фармацевтически эффективного количества соединений согласно изобретению в смеси с фармацевтическим носителем. В еще одном аспекте, настоящее изобретение относится к использованию заявляемых соединений в качестве лекарства, в частности в качестве антипсихотического средства. В общем считается, что эффективное количество составляет от 0,05 до 50 мг/кг веса тела, предпочтительнее от 0,5 до 10 мг/кг веса тела.

Нижеследующие примеры предназначены проиллюстрировать, но не ограничить пределы настоящего изобретения.

Пример 1.

Раствор 3-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил]этил]-6,7,8,9-тетрагидро-2-метил-4Н-пиридо[1,2- a] пиримидин-4-она (0,048 моль) в этаноле (600 мл) добавляют к раствору памоиновой кислоты (0,048 моль) в N, N-диметилформамиде (400 мл). Смесь перемешивают в течение 3 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывают отсасыванием, промывают этанолом и сушат, получая 31 г (81%) 4,4'-метиленбис[3-гидрокси-2- нафталинкарбоксилат[3-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил] этил]-6,7,8,9-тетрагидро-2-метил-4Н-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-она (1:1); т. пл. 269,2^oC.

q.s. - quantum satis (достаточное количество).

Пример 2.

F 1: водная суспензия рисперидонмoнопамоат - 25 мг полисорбат - 1 мг бензиловый спирт - 10 мг очищенная вода - q.s. 1 мл Рисперидонмoнопамоат, полисорбат 20, бензиловый спирт и очищенную воду тщательно перемешивают и гомогенизируют, получая таким образом водную суспензию.

Подобным образом готовят: F 2: водная суспензия рисперидонмонопамоат - 50 мг
полисорбат - 2 мг
бензиловый спирт - 15 мг
карбоксиметилцеллюлоза натрия - 20 мг
очищенная вода - q.s. 1 мл
F 3: суспензия в масле
рисперидонмонопамоат - 50 мг
кунжутное масло - q.s. 1 мл
Пример 3.

Пролонгированное действие монопамоатной соли рисперидона в сравнении с рисперидоном в виде свободного основания устанавливают следующим образом.

Апоморфинная проба на собаках.

Использованный метод описан P.A.J. Janssen и C.J.E. Niemegeers в Arzneim. Forschang (Drug. Res. 9, 765-767 (1959). Суспензию рисперидона в виде свободного основания в кунжутном масле и рисперидонмонопамоатные композиции F 1, F 2 и F 3 вводят трем собакам (коротконогие гончие) в дозах от 2 до 2,5 мг/кг. Рисперидон в виде свободного основания, а также F 1 и F 2 вводят внутримышечно, а F 3 вводят подкожно. После этого через некоторые промежутки времени вводят провокационно стандартную дозу 0,31 мг/кг (подкожно) апоморфина, который является сильным агонистом допамина и вызывает рвоту. Противорвотное действие исследуемого соединения используется как показатель его активности.

В таблице представлены данные о среднем периоде активности (дни), полученные на трех подопытных животных.

Из таблицы ясно видно, что введение рисперидонпамоата имеет своим результатом значительно более продолжительным период активности в сравнении с введением рисперидона в виде свободного основания.

Формула изобретения

1. Рисперидонпамоат формулы I

2. Антипсихотическая композиция, включающая активный ингредиент и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента используют рисперидонпамоат в эффективном количестве.

3. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что она представляет собой форму, пригодную для инъекций.

4. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что она представляет собой водную суспензию.

5. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что она дополнительно включает бензиловый спирт, сложный эфир сорбитана и воду.

6. Композиция по п.5, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит производное целлюлозы.

7. Способ получения антипсихотической композиции, включающей рисперидонпамоат, как определено в любом из пп.2 - 5, отличающийся тем, что эффективное количество рисперидонпамоата тщательно смешивают с фармацевтически приемлемым носителем.

8. Рисперидонпамоат по п.1 в качестве лекарственного средства.

9. Способ получения рисперидонпамоата формулы I, отличающийся тем, что 3-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] этил] -6,7,8,9-тетрагидро-2-метил-4H-пиридо[1,2-a] пиримидин-4-он обрабатывают памоиновой кислотой в инертном растворителе.

РИСУНКИ

Рисунок 1