Фармацевтическая композиция и производные l-аминокислот, обладающие гепатопротекторным действием
Авторы патента:
Фармацевтическая композиция и новые производные L-аминокислот предназначены для использования в медицине при лечении и профилактике заболеваний печени. Задача изобретения - расширение ассортимента гепатопротекторных средств. Композиция содержит эффективное количество соединения формулы I
(CH2)2COOH, H или R вместе с атомом углерода, к которому он присоединен, и с R1 образует пятичленный цикл
R1= Н, СОСН3 или образует совместно с R указанный пятичленный цикл; X отсутствует или равен Mg,
НО-(СН2)2-СН2NН2 или НО-(СН2)2-СН2-N(СН3)2 при условии, что R и R1 одновременно не равны Н и если Х отсутствует, то R
где R1=СОСН3.
Производные L-аминокислоты имеют формулу I. 2 с. и 2 з.п.ф-лы, 2 табл.
Изобретение относится к области медицины и органического синтеза и касается фармкомпозиции гепатопротекторного действия, а также входящих в нее новых соединений - производных аминокислот. Известны фармкомпозиции, обладающие гепатопротекторной активностью, содержащие в качестве активного начала аминокислоты и/или их производные. В патенте (1) описано защитное средство для печени, содержащее L-аспарагиновую кислоту, L-аргинин и, при необходимости, сахар (сорбит). В патенте (2) заявлены составы, содержащие L-аминокислоты и окси- и/или кетокислоты. Составы предназначены, в основном, для предотвращения ацидоза печени и почек в послеоперационный период. Известна композиции (раствор гепатопротекторного действия), содержащая производные аминокислот и целевые добавки (редуцирующие сахара) (3). В качестве производных аминокислот композиция содержит 0,06 - 0,4% мас. /об. раствора N-ацил-L-триптофана и/или N-ацил-L-пролина. Кроме того, композиция может дополнительно содержать другие аминокислоты, известные как гепатотропные агенты. Эта композиция выбрана в качестве ближайшего аналога предлагаемой. Задачей изобретения явилось расширение ассортимента гепатопротекторных средств. Эта задача решена за счет того, что фармацевтическая композиция, обладающая гепатопротекторной активностью, содержит в качестве активного начала эффективное количество нового соединения - производного L-аминокислоты формулы I![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/17/172460.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/17/172461.gif)
(CH2)2COOH, H или R вместе с атомом углерода, к которому он присоединен, и с R1 образует пятичленный цикл
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/17/172462.gif)
R1=H, COСH3 или образует совместно с R указанный пятичленный цикл,
X отсутствует или равен Mg,
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/17/172463.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/17/172464.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/17/172465.gif)
HO-(CH2)2-CH2NH2 или HO-(CH2)2-CH2-N(CH3)2, при условии, что R и R1 одновременно не равны H и если X отсутствует, то R
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/17/172466.gif)
где R1 = COСH3. Фармацевтическая композиция может представлять собой порошок, таблетки, гранулы, капсулы и др. лекарственные формы, принятые в фармации, которые получают известными в этой области технологиями. В качестве целевых добавок могут быть такие, как жидкие и твердые наполнители, вкусовые компоненты, стабилизаторы и т.п. Композиция может дополнительно включать уже известные гепатопротекторные агенты, например L-аминокислоты (L-аспарагиновую кислоту, L-аргинин, L-триптофан, L-треонин и др.). В соответствии с изобретением заявлены новые соединения - производные аминокислот формулы I, приведенной выше, которые обладают гепатопротекторным действием. Известны синтетические соединения, обладающие гепатопротекторным действием, относящиеся к различным химическим классам. В медицинской практике в качестве субстанции гепатотропного действия применяют производные оротовой кислоты (препарат "Гепатофальк"), производные силибинина (препарат "Легалон") и др. (4). Синтез этих субстанций трудоемок, поэтому препараты этих классов дороги. Задачей изобретения явилось создание новых соединений, обладающих гепатопротекторным действием. Эта задача решена синтезом производных L-аминокислот, содержащих азотистые и диазотистые гидроксил- и карбонилзамещенные основания, формулы I. Синтез заявленных соединений основан на использовании доступного и недорогого сырья и отличается простотой. Заявленные соединения получают следующим образом. Исходные L-аминокислоты подвергают ацилированию или циклизации, или гидроксиметилированию, на основе полученных соединений синтезируют производные L-аминокислот с различными основаниями. Структура новых соединений подтверждена данными ИК-спектров и элементного анализа. Соединения охарактеризованы температурами плавления. Данные о структуре полученных соединений и их константах представлены в табл. 1. Изобретение иллюстрируют примеры получения новых соединений и содержащих их композиций. Пример 1. Четвертичная соль N-ацетилглицина и амида 5-оксо-пирролидин-2-карбоновой кислоты. 0,8 г (0,006 моль) Амида 5-оксо-пирролидин-2-карбоновой кислоты и 0,95 г (0,006 моль) N-ацетилглицина растворяют в 35 мл изопропилового спирта при перемешивании и температуре 50oC в течение 1 ч, кристаллизуют 10 ч при 5 - 7oC. Осадок промывают изопропиловым спиртом, эфиром. Сушат при 60oC. Получают 1,1 г (0,0047 моль) соединения. Выход: 79,6%. ИК-спектр, см-1: 3450, 3370, 3200, 3100, 1940, 1900, 1710, 1685. Вычислено, %: C 44,08; H 6,12; N 14,10. Найдено, %: C 44,15; H 6,00; N 14,60. Пример 2. Четвертичная соль N-ацетилглицина и 4-аминофенола. Получают по методике, аналогичной в примере 3. Выход: 25%. Температура плавления 161 - 163oC. ИК-спектр, см-1: 3300, 3170, 3055, 2710, 2580, 2150, 1650, 1605, 1565, 1500. Вычислено, %: C 53,09; H 6,24; N 12,38. Найдено, %: C 53,10; H 6,30; N 12,25. Пример 3. Четвертичная соль N-ацетил-L-глутаминовой кислоты и 4-аминофенола. 2,1 г (0,019 моль) 4-Аминофенола при перемешивании растворяют в смеси 35 мл этилового спирта и 1 мл воды. К полученному раствору при нагревании и перемешивании добавляют 3,5 г (0,019 моль) N-ацетил-L-глутаминовой кислоты. Раствор очищают активным углем. Растворитель удаляют в вакууме. Выпавшие кристаллы перекристаллизовывают из этилового спирта, сушат при 50oC. Получают 0,8 г (0,0027 моль) соединения. Выход: 14,2%. Температура плавления 138 - 139oC (с разложением). ИК-спектр, см-1: 3250, 2700 - 2400, 2170, 1940 - 1880, 1705, 1630, 1605, 1520, 1500. Вычислено, %: C 52,41; H 6,07; N 9,38. Найдено, %: C 52,63; H 6,37; N 9,45. Пример 4. Четвертичная соль N-ацетил-L-глутаминовой кислоты и 3-метил-1-оксиметилпиразола. К раствору 1,12 г (0,01 моль) 3-метил-1-оксиметилпиразола в 20 мл этилового спирта примешивают раствор, содержащий 1,89 г (0,01 моль) N-ацетил-L-глутаминовой кислоты и 8 мл воды, перемешивают 2 часа, упаривают до 1/8 первоначального объема, отфильтровывают, сушат, получают 2,85 г соединения. Выход: 95,2%. Температура плавления 182 - 183oC. ИК-спектр, см-1: 3230, 3090, 1860 - 1960, 1695, 1540. Вычислено, %: C 47,83; H 6,36; N 13,95. Найдено, %: C 47,95; H 6,20; N 14,16. Пример 5. Четвертичная соль N-ацетил-L-глутаминовой кислоты и амида 5-оксо-пирролидин-2-карбоновой кислоты. 2 г (0,016 моль) Амида-5-оксо-пирролидин-2-карбоновой кислоты и 3 г (0,016 моль) N-ацетил-L-глутаминовой кислоты растворяют в 50 мл изопропилового спирта при перемешивании и при 70 - 75oC в течение часа. Раствор очищают активным углем, отгоняют в вакууме 15 - 20 мл растворителя и кристаллизуют в течение 12 ч. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, сушат при 70oC. Получают 4,8 г (0,015 моль) соединения. Выход: 93,7%. Температура плавления 169 - 173oC. ИК-спектр, см-1: 3420, 3375, 3250, 3185, 3095, 1950 - 1920, 1690, 1665, 1635, 1545. Вычислено, %: C 45,72; H 5,75; N 13,33. Найдено, %: C 45,42; H 6,04; N 13,24. Пример 6. Четвертичная соль N-ацетил-L-глутаминовой кислоты и 2,6-дигидрокси-5-гидроксиметил-4-метилпиримидина. 3,3 г (0,021 моль) 2,6-Дигидрокси-5-гидроксиметил-4- метилпиримидина растворяют при 50 - 60oC и перемешивают в 100 мл 50% этилового спирта. К полученному раствору постепенно добавляют 4 г (0,021 моль) N-ацетил-L-глутаминовой кислоты. Раствор перемешивают 15 мин и очищают активным углем. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, сушат при 50oC. Получают 6 г (0,0174 М) соединения. Выход: 83%. Температура плавления 196oC (с разложением). ИК-спектр, см-1: 3485, 3250, 3090, 2800, 1940, 1700, 1630, 1600, 1560. Вычислено, %: C 45,21; H 5,64; N 12,17. Найдено, %: C 45,04; H 5,47; N 12,21. Пример 7. Четвертичная соль L-глутаминовой кислоты и 2,6-дигидрокси-5-гидроксиметил-4-метилпиримидина. 4,2 г (0,027 моль) 2,6-Дигидрокси-5-гидроксиметил-4- метилпиримидина растворяют при перемешивании в 150 мл 15%-ного этилового спирта и нагревании до 50oC. К полученному раствору порциями добавляют 4 г (0,027 моль) L-глутаминовой кислоты фармакопейной. Раствор перемешивают 15 мин, очищают активным углем. Растворитель удаляют в вакууме до 1/4 первоначального объема. Выпавшие кристаллы отфильтровывают и сушат. Получают 6 г (0,0198 моль) соединения. Выход: 72,5%. Температура плавления 217oC. ИК-спектр, см-1: 3485, 3200, 3095, 3040, 2720, 2645, 2570, 2465, 1955, 1705, 1695, 1615, 1485. Вычислено, %: C 43,56; H 5,64; N 13,86. Найдено, %: C 43,71; H 5,80; N 13,83. Пример 8. Четвертичная соль N-ацетилглицина и 5-оксо-2-пирролидинамидо-1-метанола. 4,1 г (0,026 моль) 5-Оксо-2-пирролидинамидо-1-метанола и 3 г (0,026 моль) N-ацетилглицина растворяют в 105 мл этилового спирта при 50oC. Перемешивают 15 мин. Растворитель удаляют в вакууме. После фильтрации и сушки осадка получают 7 г (0,025 моль) соединения. Выход: 97,8%. Температура плавления 112 - 116oC. Пример 9. Четвертичная соль N-ацетил-L-глутаминовой кислоты и 3-аминопропанола. К 13,6 г (0,072 моль) N-Ацетил-L-глутаминовой кислоты постепенно добавляют 5,4 г (0,072 моль) 3-аминопропанола. Полученный гомогенный раствор используют для приготовления 20, 30 и 50%-ных водных растворов. Пример 10. Четвертичная соль N-ацетил-L-глутаминовой кислоты и 3-(диметиламино)пропанола. Получают аналогично соединению примера 9. Пример 11.
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/947.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/947.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/947.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/947.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/947.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
Четвертичная соль N-ацетил-L-глутаминовой кислоты и 4-аминофенола - 20,0
Метиловый эфир 4-оксибензойной кислоты (Нипагин M) - 0,033
Пропиловый эфир 4-оксибензойной кислоты (Нипагин П) - 0,017
Сорбит - 1,0
Вода, мл - До 100
Пример 16. Фармацевтическая композиция, содержащая новое вещество, обладающее гепатопротекторным действием, г:
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/947.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
Метиловый эфир 4-оксибензойной кислоты (Нипагин M) - 0,033
Пропиловый эфир 4-оксибензойной кислоты (Нипагин П) - 0,017
Ксилит - 1,0
Вода, мл - До 100
Исследования гепатопротекторной активности у заявленных соединений и фармкомпозиции проводились in vivo на модели острого токсического гепатита у мышей, вызванного четыреххлористым углеродом (CCl4). Использовались беспроводные белые мыши-самцы массой 20 - 22 г. Модель острого токсического гепатита вызывалась однократным внутрибрюшинным введением четыреххлористого углерода в дозе 1,5 ДЛ50 (полуторалетальная доза) в виде 50%-ного раствора в вазелиновом масле. Испытуемые химические соединения вводили однократно внутрибрюшинно за 1 ч до введения гепатотоксина в дозе 25 мг/кг массы тела. В качестве препаратов сравнения использовали отечественный гепатопротектор Силибор и Эссенциале (Югославия по лицензии фирмы Nattermann, Германия). Испытуемые химические соединения и препараты сравнения вводили в крахмальной слизи (5% раствор). В каждой экспериментальной группе использовали от 6 до 20 мышей. Группы животных препаратов сравнения и модели гепатита были объединены из нескольких экспериментов. Каждая из объединенных групп животных препаратов сравнения и модели гепатита содержала не менее 6 мышей. Гепатозащитный эффект оценивали по выживаемости мышей в течение 4 суток. Степень гепатозащитного эффекта выражали в процентах и определяли отношением числа выживших к общему числу животных в группе:
(Число выживших животных/Число животных в группе)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/183.gif)
1. Патент Франции 2494113, A 61 K 31/195, 1982. 2. Патент Франции 2317919, A 61 K 31/195, 1977. 3. Патент Франции 2305977, A 61 K 31/195, 1976. 4. Радбиль О. С. Фармакотерапия в гастроэнтерологии: Справочник. - М.: Медицина, 1991. - с. 211
5. Deichmann W.B., Le Blanc T.J. - J. Industr. Hyg. Toxicol. - 1943. - v. 25. - N 9. - p. 415 - 417.
Формула изобретения
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/17/172467.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/17/172468.gif)
(CH2)2COOH, H или R вместе с атомом углерода, к которому он присоединен, и с R1 образует пятичленный цикл
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/17/172469.gif)
R1 = H, COCH3 или образует совместно с R указанный пятичленный цикл;
X отсутствует или равен Mg,
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/17/172470.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/17/172471.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/17/172472.gif)
HO-(CH2)2-CH2NH2 или HO-(CH2)2-CH2-N(CH3)2, при условии, что R и R1 одновременно не равны H и если X отсутствует, то R -
![](https://img.poleznayamodel.ru/img_pat/17/172473.gif)
где R1 = COCH3. 2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что производным L-аминокислоты является соединение, выбранное из группы, включающей четвертичную соль N-ацетилглицина и амида 5-оксипирролидин-2-карбоновой кислоты, четвертичную соль N-ацетилглицина и 4-аминофенола, четвертичную соль N-ацетил-L-глутаминовой кислоты и 3-метил-1-оксиметилпиразола, четвертичную соль N-ацетил-L-глутаминовой кислоты и амида 5-оксопирролидин-2-карбоновой кислоты, четвертичную соль N-ацетил-L-глутаминовой кислоты и 2,6-дигидрокси-5-гидроксиметил-4-метилпиримидина, четвертичную соль L-глутаминовой кислоты и 2,6-дигидрокси-5-гидроксиметил-4-метилпиримидина, четвертичную соль N-ацетилглицина и 5-оксо-2-пирролидинамидо-1-метанола, четвертичную соль N-ацетил-L-глутаминовой кислоты и 3-аминопропанола, четвертичную соль N-ацетил-L-глутаминовой кислоты и 3-(диметиламино)пропанола,
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/947.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/955.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/947.gif)
![](https://img.poleznayamodel.ru/chr/945.gif)
РИСУНКИ
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3
Похожие патенты:
Способ получения глицина // 2009123
Способ получения глицина // 2009122
Изобретение относится к меченым соединениям , в частности к получению высокомеченных тритием а-аминбкислот, которые применяют для медико-биологических исследований
Способ получения аминоуксусной кислоты // 1526140
Изобретение относится к получению меченных радионуклидами биологически активных соединений - аминокислот
Изобретение относится к производным циклогексена с ценными биологическими свойствами, в частности к новой соли известного производного циклогексенкарбоновой кислоты, имеющей обезболивающую активность
Изобретение относится к фторалкенильным соединениям общей формулы (X)(Y)C=C(Z)-(CH2)n-Q(I), где X и Y-фтор; Z - водород, фтор; n = 1, 3, 5, 7, 9, 11; Q-CH2NHR6, СH2NO2, CHN=CHR2,CY2N=C=O, CH2N+R3R4R5W-, (C=O)-R11, при условии, что если X и/или Y - фтор, а Q-(C=O)-R11, каждый X, Y, Z - фтор, а n = 1, W-анион минеральной или органической кислоты; R2- возможно замещенный фенил, R3, R4, R5-водород и др., R6-водород, (C1-C6)-алкил и др., R11-галоген, NHOH и др., и к их сельскохозяйственно приемлемым солям
Изобретение относится к органической химии, а именно к способу получения 3-замещенных 1-аминопроизводных пропанолов-2 общей формулы I
Изобретение относится к новым производным аминоуксусной кислоты, которые можно применять для получения биологически активных пептидов, более конкретно к производным аминоуксусной кислоты общей формулы где Z - остатки -O-, -S(O)n-, где n - означает число O - 2, , где R3 означает водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, незмещенный или замещенный арил, незамещенный или замещенный гетероарил, флуоренилметил или группу CX3, где X означает галоид или арил, -CH2)-m, где m означает число 1 - 4, -(CH2)n-CH=CH(CH2)n-, где n имеет вышеуказанное значение, группы формул , где n имеет вышеуказанное значение, , где R и n имеют вышеуказанное значение, , где R и n имеют вышеуказанное значение, -(CH2)n-C C-(CH2)n , , где n имеет вышеуказанное значение, , где R3 имеет вышеуказанное значение, и , где R3 имеет вышеуказанное значение, R - водород, метил, трифторметил, метокси, гидроксил, хлор, бром, фтор, йод, 2,4-дибром, 2,4-дихлор и 2,4-дифтор, R1 - водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, незамещенный или замещенный арил, арилалкил, незамещенный или замещенный гетероарил и флуоренилметил
Изобретение относится к области медицины и может быть использовано при лечении стрессорных поражений нервной системы в комбустиологической, травматической, неврологической и хирургической клиниках