Способ получения e-1-[4'-(2-диметиламиноэтокси)фенил]-1-(3'- гидроксифенил)-2-фенилбутена-1

 

Изобретение относится к способу получения Е-1-[4¹-(2-диметиламиноэтокси)фенил] -1-(3¹-гидроксифенил)-2- фенилбутена-1 формулы (I), который включает нагревание соединения формулы (II) в присутствии органического растворителя и газообразного НСl, охлаждение реакционной среды с получением соединения формулы (IIIa) и затем нагревание выделенного соединения формулы IIIа) в присутствии серной кислоты или соляной кислоты с получением соединения формулы (I).

где R обозначает легко гидролизующуюся защитную группу. Способ позволяет получить соединение формулы I с исключительно высоким выходом и чистотой. Соединения I обладают ценными терапевтическими свойствами, проявляя заметное антиэстрогенное действие, и может использоваться для лечения опухолей молочной железы, зависящих от гормонов. 11 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к новому способу получения Е-1-/4'- (2-диметиламиноэтокси)фенил/-1-(3'-гидроксифенил)-2-фенилбутена-1 (Дролоксифен/1NN) с исключительно высоким выходом и чистотой. Это соединение обладает ценными терапевтическими свойствами, выражающимися в том, что оно проявляет заметные антиэстрогенные воздействия (эффекты) и пригодно для лечения гормон-зависимых, относящихся к молочной железе, опухолей.

Предпосылки создания изобретения Соединение, отвечающее формуле (I): раскрыто в патенте США 5047431. В патенте США 5047431 также описывается способ получения. Е-1-/ 4'-(2-диметиламиноэтокси) фенил/-1- (3'-гидроксифенил)-2- фенилбутена-1, согласно которому смесь Е/Z - стереоизомеров формулы (III): в виде свободного основания получают путем дегидратации соединений общей формулы (II): где
R обозначает легко гидролизирующуюся защитную группу,
в присутствии разбавленной соляной кислоты. Выход смеси E/Z - изомеров формулы (III) в этом способе составляет 90%. Смесь E/Z - изомеров формулы (III) затем выделяют, кипятят с обратным холодильником в концентрированной соляной кислоте и гидрохлорид Е-1-/4'-(2-диметиламиноэтокси)фенил/-1-(3'-гидроксифенил) -2-фенил-бутена-1 выделяют путем кристаллизации с выходом 48%. Гидрохлорид Е-изомера после этого превращают в Е-1-/4'-(2-диметиламиноэтокси)фенил/-1-(3'- гидроксифенил)-2- фенилбутен-1 путем кристаллизации (выход=96%). Полный процесс перехода от соединения формулы (II) к соединению формулы (I) дает выход 41% от теоретического и включает в целом две стадии синтеза и три стадии кристаллизации. Вышеуказанный способ является неудовлетворительным вследствие низкого выхода терапевтически активного Е-1-/4'-(2-диметиламиноэтокси)фенил/ -1-(3'-гидроксифенил)-2- фенилбутена-1.

В европейском патенте ЕР-0313799 раскрывается способ получения Е-1-/4'-(2- диметиламиноэтокси)фенил/-1-(3'-гидроксифенил)-2-фенилбутена-1 формулы (I), согласно которому карбинол формулы (IV):

вводят во взаимодействие либо с серной кислотой, либо с соляной кислотой, и затем кристаллизируют с получением Е-1-/4'-(2- диметиламиноэтокси)фенил/-1-(3'-гидроксифенил)-2-фенилбутена-1 с выходами в пределах 90-96% и чистотой порядка 99,4-99,7%. Способ, раскрытый в европейском патенте ЕР-0313799, обладает недостатками, заключающимися в том, что исходное соединение, карбинол формулы (IV), получают только с выходом 90% из соединения формулы (II), описанного ранее в патенте США 5047431. Таким образом, полный выход процесса конверсии соединения формулы (II) в Е-1-/4'-(2-диметиламиноэтокси) фенил/-1-(3'-гидроксифенил)-2-фенилбутен-1 в самом лучшем случае составляет только 81-86%, и весь способ включает две стадии синтеза и три стадии кристаллизации. Кроме того, чистота Е-1-/4'-(2-диметиламиноэтокси)фенил/-1-(3'- гидроксифенил)-2-фенилбутена-1, полученного вышеуказанными способами, является неудовлетворительной для того, чтобы можно было осуществлять непосредственное превращение Е-1-/4'-(2- диметиламиноэтокси)-фенил/-1-(3'-гидроксифенил)-2- фенилбутена-1 в фармацевтические препараты. Поэтому необходимы дополнительные стадии очистки для получения в достаточно чистой форме Е-1-/4'-(2- диметиламиноэтокси)фенил/-1-(3'-гидроксифенил)-2- фенилбутена-1 с целью использования для приготовления лекарственного препарата.

Предметом настоящего изобретения является разработка способа, включающего меньшее число стадий, чем в вышеописанных способах, для получения Е-1-/4'-(2-диметиламиноэтокси)фенил/-1-(3'-гидроксифенил)- 2-фенилбутена-1 из соединений общей формулы (II), который дает в общем и целом с отличным выходом и исключительной чистотой Е-1-/4'- (2-диметиламиноэтокси)фенил/-1-(3'-гидроксифенил)-2- фенилбутен-1, пригодный для прямого использования при приготовлении фармацевтического препарата.

Краткое изложение сущности изобретения
Неожиданно было найдено, что карбинолы общей формулы (II) можно прямо превращать в смеси E/Z - стереоизомеров формулы (III) с удивительно высоким выходом, и что выделенную смесь E/Z -стереоизомеров можно превращать в биологически активный Е-1-/4'-(2-диметиламиноэтокси)фенил/-1-(3'-гидроксифенил)- 2-фенилбутен-1 с высоким выходом и исключительной чистоты. Чистота полученного продукта согласно настоящему изобретению позволяет использовать его для прямого получения фармацевтических препаратов, таким образом, исключить (обойти) прежнюю потребность в дальнейшей очистке Е-1- /4'-(2-диметиламиноэтокси)фенил/-1-(3'-гидроксифенил)-2-фенилбутена-1 для применения его при приготовлении фармацевтических средств.

Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к способу получения Е-1-/4'-(2- диметиламиноэтокси)фенил/-1-(3'-гидроксифенил)-2-фенилбутена-1 формулы (I):

который включает стадии:
а) нагревание соединения формулы (II):

где
R обозначает легко гидролизирующуюся защитную группу, предпочтительно тетрагидропиранильную группу,
при температуре в пределах 70-80^oC в течение времени в пределах 4-6 часов, в присутствии органического растворителя, предпочтительно пропан-2-ола, и газообразного HCl, и затем охлаждение реакционной среды при температуре в пределах от -5^oC до 5^oC, предпочтительно 0^oC, в течение времени в пределах 4-6 часов, предпочтительно 5,5 часов, с получением E/Z -1-/4'-(2- диметиламиноэтокси)фенил/-1-(3'-гидроксифенил) -2-фенилбутен-1-гидрохлорида формулы (III_a):

и б) нагревание соединения формулы (III_a) при температуре в пределах 50-60^oC в течение времени в пределах 10-24 часа, в отсутствие органического растворителя и в присутствии 40-50 об.% серной кислоты, предпочтительно 50 об. % серной кислоты, или 32-34%-ной соляной кислоты, предпочтительно 37 %-ной соляной кислоты. Когда в стадии б) используют серную кислоту, то полученную в стадии а) смесь E/Z-стереоизомеров формулы (III_a) нагревают при температуре предпочтительно в пределах 55-60^oC в течение времени предпочтительно 14 часов. Когда в стадии б) используют соляную кислоту, то полученную в стадии а) смесь E/Z- -стереоизомеров формулы (III_a) нагревают при температуре предпочтительно в пределах 50-55^oC в течение времени предпочтительно 16 часов. Когда отношение Z -стереоизомера к Е- стереоизомеру соединения формулы (III_a), полученного в стадии а), больше, чем 3:7, и предпочтительно больше, чем 5:1, то смесь E/Z - стереоизомеров формулы (III_a) нагревают предпочтительно при температуре в пределах 55-60^oC в течение времени предпочтительно 22-24 часа. После этого реакционную смесь подщелачивают предпочтительно с помощью 25%-ного раствора аммиака в органическом растворителе, таком, как дихлорметан.

Нижеследующие примеры даны далее в качестве характерных и предпочтительных осуществлений настоящего изобретения. Эти примеры не нужно рассматривать как органические каким-либо образом объема охраны изобретения. Должно быть понятно, что могут быть вариации и модификации, в то время как остаются в рамках изобретения и при сохранении его сущности.

Пример 1
а) 25 частей 1-/4'-(2-диметиламиноэтокси)фенил/-2- фенил-1-/3'-(2-тетрагидропиранилокси)фенил/-н-бутанола-1 в 150 частях пропан-2-ола перемешивают и нагревают при температуре 70-80^oC и вводят (пропускают) газообразный хлороводород. Спустя примерно 5,5 часов, суспензию охлаждают до 0^oC и выдерживают при этой температуре в течение 12 часов. Осадок отфильтровывают в вакууме и промывают с помощью 25 частей пропан-2-ола. После высушивания, получают 21 часть (выход от теоретического =96%) E/Z -1-/4' -(2-диметиламиноэтокси)фенил/-1-(3'-гидроксифенил) -2-фенил-бутен-1-гидрохлорида с содержанием более, чем 70%, Е-стереоизомера (¹H-ЯМР); т.пл. = 215 - 217^oC.

¹H-ЯМР-спектр (CDCl₃/ДМСО-d₆) (100 мгц, химсдвиги даются в м. д. (миллионных долях); ТМС [ = 0.0]; с = синглет; т. = триплет; к. = квартет; м. = мультиплет):
0,9(3H, т. , CH₂CH₃); 2,4(к., 2H, CH₂CH₃); 2,88(с., N(CH₃)₂, Е-изомер); 2,95(с., N(CH₃)₂, Z-изомер); 3,4(т., 2H, CH₂N); 4,3(т., OCH₂, Е-изомер); 4,5 (Т. , OCH₂, Z -изомер); 6,2-7,1(м. , 13H, ароматические протоны); 6,9 и 12,0(широкий, OH, NH⁺).

б) 3 части E/Z -1-/4'-(2-диметиламиноэтокси)-фенил/-1-(3'-гидроксифенил)-2-фенилбутен-1-гидрохлорида (смесь изомеров) перемешивают в 25 частях 37%- ной соляной кислоты и суспензию нагревают при 50^oC в течение 16 часов при интенсивном перемешивании. Затем суспензию охлаждают и подщелачивают путем добавления 15 частей льда и 50 частей дихлорметана с 25% аммиака. Органическую фазу промывают несколько раз водой. После удаления органического растворителя, получают 2,6 части (выход от теоретического =95%) Е-1-/4'-(2-диметиламиноэтокси)фенил/-1-(3'- гидроксифенил)-2-фенилбутена-1 с содержанием Е-стереоизомера (ВЭЖХ /высокоэффективная жидкостная хроматография/) 100%. Кристаллы из ацетона имеют температуру плавления 164^oC.

Пример 2
а) 25 частей 1-/4'-(2-диметиламиноэтокси)фенил/-2- фенил-1-(3'-(2-тетрагидропиранилокси)фенил/н-бутанола-1 в 150 частях пропан-2-ола перемешивают и нагревают при температуре 70-80^oC и вводят газообразный хлороводород. Спустя примерно 5,5 часов, суспензию охлаждают до 0^oC и выдерживают при этой температуре в течение 12 часов. Осадок отфильтровывают в вакууме и промывают с помощью 25 частей пропан-2-ола. После высушивания получают 21 часть (96% от теоретического выхода) E/Z -1-/4'-(2-диметиламиноэтокси) фенил/-1-(3'-гидроксифенил)-2- фенилбутен-1-гидрохлорида с содержанием Е-стереоизомера (¹H-ЯМР) более, чем 70%; т.пл. = 215-217^oC.

¹H-ЯМР-спектр (CDCl₃/ДМСО-d₆) (100 мгц, химсдвиги даются в м.д.; ТМС /триметилсилан/ ( = 0.0); с. = синглет; т. = триплет; к = квартет; м. = мультиплет): 0,9 (т., 3H, CH₂CH₃); 2,4 (к., 2H, CH₂CH₃); 2,88 (с., N(CH₃)₂, Е-изомер); 2,95 (с., N(CH₃)₂, Z-изомер); 3,4 (т., 2H, CH₂N); 4,3 (т., OCH₂, Е-изомер); 4,5 (т., OCH₂ Z -изомер); 6,2-7,1 (м., 13H, ароматические протоны); 6,9 и 12,0 (широкий; OH, NH⁺).

б) 6 частей E/Z- -1-/4'-(2-диметиламиноэтокси)фенил/-1-(3'- гидроксифенил)-2-фенилбутен-1-гидрохлорида (смесь изомеров) перемешивают в 33-х частях 50 об.%-ной серной кислоты и нагревают при 55^oC в течение 14 часов при интенсивном встряхивании. После добавления 10 частей воды и 80 частей толуола, реакционную смесь подщелачивают с помощью 25%-ного аммиака. После промывки водой, органическую фазу концентрируют путем вакуумной отгонки и полученную суспензию кристаллизуют из толуола. Осадок отфильтровывают в вакууме и промывают 6 частями толуола. После высушивания, остаются 5,3 части (97% от теоретического выхода) Е-1/4'-(2-диметиламиноэтокси)фенил/-1-(3'-гидроксифенил) -2-фенилбутена-1 с содержанием Е-стереоизомера 100%. (ВЭЖХ). Кристаллы из этилацетата имеют т.пл. = 164^oC.

Пример 3
3 части Е/Z -1-/4'-(2-диметиламиноэтокси)фенил/-1- (3'- -гидроксифенил)-2-фенилбутен-1-гидрохлорида с содержанием Z- стереоизомера более, чем 90%, перемешивают в 30 частях 50 об.%-ной серной кислоты и нагревают при температуре 55-60^oC в течение 24-х часов при интенсивном встряхивании. Затем реакционную смесь охлаждают и подщелачивают путем добавления 8 частей воды и 20 частей дихлорметана с 25% аммиака. Органическую фазу промывают водой. После удаления органического растворителя путем вакуумной отгонки, остаются 2,3 части (83% от теоретического выхода) Е-1/4'- (2-диметиламиноэтокси)фенил/-1-(3'-гидроксифенил) -2-фенилбутена-1 с содержанием Е-стереоизомера (ВЭЖХ) 99,8%. Кристаллы из этанола имеют т.пл. = 164^oC.

Пример 4
Фармацевтический препарат, содержащий Е-1/4'-(2- диметиламиноэтокси)фенил/-1-(3'-гидроксифенил)-2- фенилбутен-1, может быть получен путем смешения 111 г маннитола, 15 г кукурузного крахмала и 6 г альгиновой кислоты и 20,0 г высокодисперсного порошкообразного Е-1-/4'-(2-диметиламиноэтокси)фенил/-1-(3'-гидроксифенил)-2- фенилбутена-1, гранулирования смеси и высушивания гранулята. После этого, грануляты осторожно смешивают с 0,75 г метилцеллюлозы и 1,5 г стеарата магния, смесь прессуют в 1000 таблеток, причем каждая содержит 20 мг активного ингредиента.

Формула изобретения

1. Способ получения Е-1-[4'-(2-диметиламиноэтокси)фенил]-1-(3'-гидроксифенил)-2-фенилбутена-1 формулы I

из соединения формулы II

где R обозначает легко гидролизующуюся защитную группу, отличающийся тем, что а) соединение формулы II нагревают при 70-80^oС в течение 4-6 ч в присутствии органического растворителя и газообразного HCl и затем проводят охлаждение реакционной среды при температуре от -5 до 5^oC, в течение 10-24 ч с получением E/Z-1-[4'-(2-диметиламиноэтокси)фенил]-1-(3'-гидроксифенил)-2-фенилбутена-1 гидрохлорида формулы IIIa

и б) соединение формулы IIIa нагревают при 50-60^oC в течение 10-24 ч в отсутствии органического растворителя и в присутствии 40-50 об.% серной кислоты или 32-37%-ной соляной кислоты и подщелачивают реакционную смесь с получением соединения согласно формуле I.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что органическим растворителем в стадии а) является пропан-2-ол.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакционную смесь стадии а) охлаждают при 0^oC.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакционную смесь стадии а) охлаждают в течение 12 часов.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что защитной группой в формуле II является тетрагидропиранильная группа.

6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакционную смесь стадии б) нагревают в течение 14-16 ч.

7. Способ по п.1, отличающийся тем, что в реакционной смеси стадии б) присутствует серная кислота в виде 48-50 об.% кислоты.

8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что реакционную смесь стадии б) нагревают при 55-60^oС.

9. Способ по п. 7, отличающийся тем, что реакционную смесь стадии б) нагревают в течение 22-24 ч.

10. Способ по п.1, отличающийся тем, что соляная кислота присутствует в реакционной смеси стадии б) в виде 35-37%-ной кислоты.

11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что, когда соотношение Z-стереоизомера к Е-стереоизомеру соединения формулы IIIa, полученного в стадии а), больше чем 3:7, реакционную смесь в стадии б) нагревают в течение 14-24 ч.

12. Способ по п. 10, отличающийся тем, что, когда соотношение Z-стереоизомера к Е-стереоизомеру соединения формулы IIIa, полученного в стадии а), больше чем 5:1, реакционную смесь стадии б) нагревают в течение 22-24 ч.