Способ получения 2-r-4(5)-нитроимидазолов

Авторы патента:

Нитроимидазолы являются эффективным противотрихомонадным средством. Сущность изобретения: предварительно готовят буферный раствор 2-R-имидазола в концентрированной азотной кислоте, содержащей нитрат аммония, при подаче концентрированной азотной кислоты в количестве 30-25% от всего расчетного и порционном вводе нитрата аммония и 2-R-имидазола с выдерживанием постоянства температуры 25-30^oC, подаче второй порции концентрированной азотной кислоты в количестве 30-25% от всего расчетного, выдерживанием полученного буферного раствора 0,15 ч при выключенной мешалке и проведением стадии нитрования остальным количеством концентрированной азотной кислоты, до 40-50% от общего ее расхода. В результате увеличивается выход нитроимидазола за счет снижения выхода побочных продуктов. 1 табл.

Изобретение относится к способам получения лекарственных препаратов на основе 2-R-4(5)-нитроимидазолов, где R = H, CH₃ или C₂H₅. В частности, 2-метил-4(5)-нитроимидазол используется при синтезе 1-(--оксиэтил)-2-метил-5-нитроимидазола (трихопола и метронидазола), являющегося эффективным противотрихомонадным средством и препаратом для подкормки сельскохозяйственных культур, диметридазола (1,2-диметил-5-нитромидазола) используется для лечения гистомоноза птиц.

Известны способы синтеза нитроимидазолов нитрованием соответствующих имидазолов при повышенных температурах, начиная со 110^oC, азотной кислотой или смесями ее с другими кислотами. Например, описано нитрование 2-метилимидазола смесью концентрированных серной и азотной кислот при температуре до 150^oC (польский пат. N 75268, 1969). Выделение продуктов нитрования - нитроимидазолов производится щелочными агентами с последующим отделением маточника от целевого продукта.

Недостатком этого и других подобных способов является высокая температура, затрудняющая выбор конструкционных материалов для таких особо коррозионных сред, а также существуют проблемы использования маточных растворов.

Известен также способ (а.с. СССР 1768598, 1990) обработки 2-метилимидазола в уксусной кислоте серной кислотой в присутствии уксусного ангидрида с последующим нитрованием азотной кислотой при 18-20^oC и соотношением компонентов 2-метилимидазол: уксусная кислота:серная кислота:уксусный ангидрид: азотная кислота равным 1 : (3-3,1) : (1-1,5) : (3-3,1) : (2-2,5).

Этот способ позволяет резко снизить температуру реакции, но связан с предварительным захолаживанием химикатов.

Прототипом настоящего изобретения является пат. РФ 2049780 (1992), согласно которому нитрование ведут раствором нитрата аммония в азотной кислоте при 65-97^oC за 1,5-6 ч при одновременной подаче в реактор всех химикатов в соотношении 2-метилимидазол : нитрат аммония : азотная кислота : вода равным 1 : (1,5-5,4) : (5,9-16) : (0,1-0,35). При использовании этой нитрующей смеси в продуктах реакции содержится нитроимидазол, избыток азотной кислоты и нитрат аммония. После нейтрализации реакционной массы аммиачной водой до pH 3-4 и отделения осадка нитроимидазола маточник нейтрализуется до pH 6,4-7,5 и направляется либо в строительную индустрию для использования в составах незамерзающих бетонов, либо на термическое (огневое) обезвреживание.

Недостатком способа является относительно высокий выход побочных продуктов.

Целью изобретения является исключение этого недостатка.

Указанная цель достигается тем, что предварительно готовят буферный раствор 2-R-имидазола в концентрированной азотной кислоте, содержащей нитрат аммония, при подаче концентрированной азотной кислоты в количестве 30-25% от всего расчетного количества и порционном вводе нитрата аммония и, например, 2-метилимидазола с выдерживанием постоянства температуры 25-30^oC, подаче второй порции концентрированной азотной кислоты в количестве 30-25% от всего расчетного, выдерживанием полученного буферного раствора 0,15 ч при интенсивном перемешивании и не менее 0,15 ч при выключенной мешалке и проведением стадии нитрования остальным количеством концентрированной азотной кислоты до 40-50% от ее общего расхода.

Основной процесс нитрования происходит по уравнению

Побочная реакция описывается упрощенно следующей схемой

При проведении процесса нитрования согласно прототипу заметно увеличивается доля побочных реакций, характеризующихся и увеличением расхода концентрированной азотной кислоты и выхода экологически вредных оксидов азота.

Ниже приводится описание процесса приготовления буферного раствора и нитрования с использованием этого буферного раствора. В аппарат подают концентрированную азотную кислоту в количестве 30-25% от всего расчетного, дозирующими порциями нитрат аммония, не допуская разогрева содержимого аппарата выше 25-30^oC, затем также порциями вводят 2-метилимидазол, также поддерживая постоянство температуры. Далее пополняют содержимое второй порцией азотной кислоты в количестве 30-25% от расчетного и выдерживают массу буферного раствора 0,15 ч при интенсивном перемешивании и не менее 0,15 ч при выключенном перемешивающем устройстве для достижения гарантированного постоянства состава и качества буферного раствора.

Затем в реакторе проводят стадию нитрования:синтез 2-метил-4(5)-нитроимидазола. В реактор подают половину заранее приготовленного буферного раствора и порцию концентрированной азотной кислоты в количестве 40-50% от расчетного. После тщательного перемешивания содержимое реактора нагревают 1,5-2 ч до 75^oC, выдерживают при этой температуре 2-2,5 ч, не допуская завышения температуры выше 85-90^oC, затем вводят вторую половину заранее приготовленного буферного раствора, также не допуская завышения температуры выше 85-90^oC, тщательно перемешивают в течение 0,1-0,15 ч, и после анализов на содержание 2-метил-4(5)-нитроимидазола в течение 0,2 - 0,30 ч продукт направляют на нейтрализацию.

Методика нитрования по прототипу и предлагаемому способу приведена ниже, в таблице, иллюстрирующей зависимость выхода продукта от условий проведения процесса.

Примеры 1 и 3 соответствуют условиям опыта прототипа, при которых предусматривается загрузка всех химикатов непосредственно в реактор нитрования, без стадии предварительного приготовления буферного раствора, а примеры 2, 4 - предлагаемому изобретению.

При предварительном растворении в концентрированной азотной кислоте нитрата аммония и 2-метилимидазола существенно увеличивается, при тех же исходных продуктах, выход нитропроизводного.

Увеличение выхода нитроимидазола в примерах 2 и 4 по сравнению с примерами 1 и 3 сопровождается уменьшением протекания побочных реакций до 10% и выделения в атмосферу вредных окислов азота.

Формула изобретения

Способ получения 2-R-4(5)-нитроимидазолов, где R - H, CH₃ или C₂H₅, нитрованием соответствующего 2-R-имидазола раствором нитрата аммония в среде концентрированной азотной кислоты при температуре не выше 85 - 90^oC в течение 3,7 - 4,8 ч с последующей нейтрализацией реакционной массы щелочным агентом и выделением продукта нитрования, отличающийся тем, что предварительно готовят буферный раствор 2-R-имидазола в концентрированной азотной кислоте, содержащей нитрат аммония, при подаче концентрированной азотной кислоты в количестве 30 - 25% от всего расчетного и порционном вводе нитрата аммония и 2-R-имидазола с выдерживанием постоянства температуры 25 - 30^oC, подаче второй порции концентрированной азотной кислоты в количестве 30 - 25% от всего расчетного, выдерживанием полученного буферного раствора 0,15 ч при интенсивном перемешивании и не менее 0,15 ч при выключенной мешалке и проведением стадии нитрования остальным количеством концентрированной азотной кислоты до 40 - 50% от общего ее расхода.

РИСУНКИ

Рисунок 1

Способ получения 2-метил-4/5/-нитроимидазола // 1768598

Способ получения производных имидазола или их фармацевтически приемлемых солей // 1694062

Способ получения 1-метил-5-нитроимидазолов // 1648249

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 1-метил-5-нитроимидазолов ф-лы Р-С М-СН- ) - N(CH,), где R-H, которые имеют терапевтические свойства

Способ получения 1,4-динитроимидазолов // 1416488

Изобретение относится к гетеро« циклическим соединениям, в частности к получению 1,4-динитроимидазолов формулы о 2 1 ж TJR la R, - К; R, - Ш„ NO 2 Н; 16 СИ, R - СН R, 3 R - Н, : R R, к H, 1Л

Способ получения 1-алкил-4-нитроимидазолов // 1011644

Способ получения 1-метил-5-амино-4-нитроимидазола // 1011643

Способ получения 4(5)-аминопроизводных имидазола // 968033

Способ получения производных 5-нитроимидазола // 671727

Способ получения производных 5-нитроимидазола // 659091

Способ получения 2-метил-4(5)-нитроимидазола // 2198877

Изобретение относится к способу получения 2-метил-4(5)-нитроимидазола нитрованием 2-метилимидазола азотной кислотой в присутствии серной кислоты

Производное 1-замещенного 4-нитроимидазола и способ его получения // 2324682

Изобретение относится к новому производному 1-замещенного-4-нитроимидазола, представленного общей формулой (1) где R представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, замещенную низшей алкокси группой, низшую алкильную группу, замещенную фенил-низшей алкокси группой, фенил-низшую алкильную группу, которые могут содержать низшую алкоксигруппу в качестве заместителей фенильного кольца, или группу формулы -CH 2RA; RA представляет собой группу следующей формулы где RB представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу; X представляет собой атом хлора и брома или группу формулы -S(O)n -R1; n равно 0 или целому числу 1 или 2; и R1 представляет собой фенильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей нитрогруппу, атом галогена и низшую алкильную группу, в фенильном кольце; при условии, что, когда X представляет собой атом хлора и брома, тогда R не должен быть атомом водорода], или его соль, также изобретение относится к способу получения описанного выше соединения

Способ получения соединения 4-нитроимидазола // 2345071

Изобретение относится к способу получения соединения 4-нитроимидазола, представленного общей формулой (I): где X2 представляет собой атом хлора или атом брома, включающий иодирование соединения 4-нитроимидазола, представленного общей формулой (2): где каждый из X1 и X 2 представляет собой атом хлора или атом брома, с последующим восстановлением полученного соединения 5-иод-4-нитроимидазола, представленного общей формулой (3): где X2 имеет значение, определенное выше

Способ получения 2 -метил-4(5)-нитроимидазола // 2486177

Изобретение относится к способу получения 2-метил-4(5)-нитроимидазола, заключающийся в том, что нитрование осуществляют нитрующей смесью, содержащей H2SO4 и HNO3, при этом мольное соотношение компонентов 2-метилимидазол:H2 SO4:HNO3 составляет 1:4,28:3,83, причем серную кислоту с концентрацией 95% небольшими порциями добавляют к 2-метилимидазолу, избегая разогревания смеси выше 70°С, далее, к сернокислому раствору 2-метилимидазола при перемешивании в течение 1,5-2 часов добавляют азотную кислоту с концентрацией 71% при 70°С, избегая разогревания смеси выше 100°С, после этого продолжают реакцию при температуре 95-100°С в течение 5 часов, охлажденную реакционную массу нейтрализуют 25%-ным водным раствором аммиака до рН 7-8 и выделяют целевой продукт путем кристаллизации из воды при соотношении 2-метил-4(5)нитроимидазол:вода 1:10 с последующей выдержкой при температуре 2-5°С в течение 12 час

Способ нитрования 2-метилимидазола // 2523125

Изобретение относится к способу получения 2-метил-4(5)-нитроимидазола, включающему нитрование 2-метилимидазола азотнокислым натрием в присутствии серной кислоты при нагревании, охлаждение с последующей нейтрализацией реакционной смеси и выделением целевого продукта, отличающемуся тем, что нитрование реакционной смеси ведут при соотношении 2-метилимидазола/H2SO4/NaNO3 1:4,5:2,2 соответственно, а нейтрализацию реакционной смеси проводят 25%-ным водным раствором аммиака до рН = 8-9, после выделения целевого продукта проводят перекристаллизацию последнего из воды с последующей выдержкой. Технический результат: разработан новый способ получения 2-метил-4(5)-нитроимидазола, отличающийся более высоким выходом целевого продукта и простым аппаратурным оформлением процесса нитрования. 4 з.п. ф-лы.

Способ получения диметридазола // 2528025

Изобретение относится к способу получения 1,2-диметил-5-нитроимидазола, который заключается в реакции синтеза 2-метил-4(5)-нитроимидазола с диметилсульфатом в присутствии муравьиной кислоты при нагревании и под давлением, в дальнейшем удалении из реакционной смеси муравьиной кислоты и выделении целевого продукта, отличающийся тем, что реагенты берут в соотношении 2-метил-4(5)-нитроимидазол/диметилсульфат/муравьиная кислота 1,0:1,03:4,97, при этом используют 2-метил-4(5)-нитроимидазол, предварительно очищенный от примесей. Технический результат: разработан новый способ получения 1,2-диметил-5-нитроимидазола, отличающийся высоким выходом и качеством целевого продукта. 5 з.п. ф-лы, 1 пр.

Способ получения 4(5)-нитроимидазола // 2610267

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения 4(5)-нитроимидазола, заключающемуся в нитровании имидазола натрием азотнокислым в присутствии серной кислоты при нагревании, с последующим охлаждением, нейтрализацией реакционной смеси, выделением целевого продукта, отличающемуся тем, что реагенты берутся в соотношении имидазол/H2SO4/NaNO3 0,15:0,82:0,3, соответственно, нейтрализацию реакционной смеси проводят 25%-ным водным раствором аммиака до достижения pH раствора 10, выделенный продукт очищают методом перекристаллизации из воды. Технический результат: разработан новый способ получения 4(5)-нитроимидазола, значимого соединения в производстве лекарственных средств, отличающийся высоким выходом целевого соединения, аппаратурным и технологическим упрощением процесса, уменьшением тепло- и энергозатрат. 3 з.п.ф-лы.