Форма фармацевтического дозирования, обеспечивающая продолжительное выделение активного ингредиента

 

Изобретение относится к медицине, а именно к твердым фармацевтическим композициям. Форма фармацевтического дозирования содержит гомогенную основу и терапевтически активное вещество в следующих соотношениях, мас.%: кристаллический антагонист кальция типа дигидропиридина 5-60, гидроксипропилметилцеллюлоза 2-50, фармацевтически приемлемые наполнители до 100. Форма является более простой с точки зрения технической реализации. 8 з.п. ф-лы, 3 ил., 5 табл.

Изобретение относится к твердым, вводимым орально фармацевтическим дозируемым формам, содержащим в качестве активного ингредиента антагонист кальция типа дигидропиридина. Предлагаемые формы обеспечивают пролонгированное выделение активного ингредиента при введении ее один раз в день.

Антагонисты кальция типа дигидропиридина, а также их использование, например, в качестве средств для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, известны (см. патент Великобритании 1173862, патент Великобритании 1358951, патент США 4256749, DE-OS 3311003). Эти соединения, такие как нифедипин, являющийся одним из наиболее хорошо известных представителей этой группы, применяются, в частности, для лечения коронарной болезни сердца, для профилактики приступов стенокардии и для лечения гипертензии.

Известны различные формы дозирования, которые, в зависимости от галеновых характеристик, пригодны в различных формах для лечения указанных выше показаний. Особое внимание должно быть уделено также физико-химическим свойствам вещества. Нифедипин и другие антагонисты кальция типа дигидропиридина лишь в небольшой степени растворимы в воде. Так, например, максимум 10 мг нифедипина могут быть растворены в 1000 мл моделированного желудочного или кишечного сока (0,001%). Растворимость менее 0,3% в водной среде может привести к ряду проблем при всасывании, например, проявляющихся в снижении скорости всасывания и количества всасываемого вещества (Barker et al., Austral. J. Pharm. 49 33-43, 1968).

Так, например, кристаллический нифедипин всасывается настолько медленно, что скорость фармакокинетической элиминации превышает скорость всасывания. По сравнению с капсулами, содержащими нифедипин в растворимой форме, это приводит к относительно низкому уровню содержания его в кровяной плазме и более длительному выведению из нее (так называемый триггер); (Wagner J.G., Fundamentals of Clinical Pharmocokinetics, Hamilton, III, 1975, Drug Intelligence Publicatins). Например, согласно G.Pabst et al., Arzneim.-Forsch. /Drug Res. 36(1), 256-260, 1986, после введения 20 мг растворенного нифедипина в капсулах обнаружено, что уже через приблизительно 30 мин уровень содержания в плазме достигает пикового значения около 200 нг/мл. После введения такой же дозы кристаллического нифедипина примерно через 1,5 ч пиковое значение содержания в плазме достигает приблизительно 40 нг/мл. Cледовательно, растворенный нифедипин в капсулах позволяет достичь высокого уровня содержания в плазме, которое, однако, быстро снижается, в то время как введение такой же дозы в кристаллической форме в таблетках дает более низкое содержание в плазме, которое сохраняется дольше.

В особенности удобным является использование нифедипина в капсулах, когда требуется немедленный эффект (лечение приступов стенокардии, лечение кризов гипертензии). Дозы при этом составляют 3х5 мг, 3х10 мг или 3х20 мг в день. Однако высокая скорость всасывания нифедипина повышает риск, связанный с рефлекторной тахикардией.

Для достижения и поддержания постоянного уровня содержания активных ингредиентов в плазме применяют, с одной стороны, инфузионные растворы, которые, однако, непригодны для амбулаторного лечения или, с другой стороны, замедляющие составы, в которых активный ингредиент постепенно выделяется в биологическую систему.

Поэтому нифедипин в кристаллической форме особенно подходит для таких целей, как, например, долгосрочное амбулаторное лечение гипертензии или коронарной болезни сердца. Наиболее обычной дозой является 2х20 мг в день. Во многих случаях дозу приходится увеличивать до 2-3х40 мг в день. Показатель растворимости и, таким образом, также скорость всасывания можно до определенной степени регулировать через размеры кристаллов нифедипина (EP 47899).

Для приготовления замедляющих составов можно также использовать аморфный нифедипин путем регулирования хорошей растворимости некристаллической формы применением подходящих инертных наполнителей (EP 232155, EP 220760, DE-OS 3024858). Описано несколько возможных способов приготовления аморфных составов нифедипина, обладающих улучшенной растворимостью и основанных на молекулярно-дисперсном присутствии вещества (см. DE-OS 2822882). Приготовление аморфного нифедипина обычно требует органических растворителей, причем, как правило, используется метиленхлорид, что связано с его превосходной растворяющей способностью. Однако при приготовлении современных медикаментов следует по возможности избегать применения хлорированных углеводородов. Этанол является гораздо менее эффективным растворителем, поскольку нифедипин в нем растворяется в гораздо меньшей степени, и поэтому требуются большие количества растворителя. Кроме того, в аморфном состоянии соединение обычно нестабильно и может вновь перейти в более стабильную кристаллическую форму, причем ускоряющими факторами для этого являются тепло и влажность.

Известные фармацевтические составы, характеризующиеся замедленным выделением нифедипина, например замедлитель Адалат R или замедлитель Коротренд R, предусматривают в основном прием дважды в день и в процессе испытаний in vitro выделяют 60-90% суммарный дозы медицинской субстанции в течение 8 ч (см. табл. 1). Наиболее низкие уровни содержания в плазме, все еще считывающиеся эффективными, или приблизительно 10-15 нг/мл, достигаются уже через 6-8 ч после введения 20 мг (см. Pabst и EP 220760). При использовании таблетки, содержащей 40 мг нифедипина, уровень содержания в плазме через 12 ч колеблется выше значения необходимой минимально эффективной концентрации (EP 220760), однако описанная форма в 40 мг позволяет быстро достичь пикового значения уровня содержания в плазме, равного 60 нг/мл, который затем в соответствии с конкретной кинетикой элиминации (триггерная модель) снижается приблизительно до 20-25 нг/мл в течение первых 9 ч. Через 16 ч концентрация составляет приблизительно 15-17 нг/мл, а через 24 ч она все еще близка к приблизительно 8-11,4 нг/мл. Такая картина изменения содержания ингредиента в плазме не является оптимальной при введении медикамента один раз в день, поскольку для того, чтобы обеспечить содержание в плазме, превышающее минимально эффективное пороговое значение в течение вторых двенадцати часов необходимо иметь более высокое значение содержания в плазме в течение первых двенадцати часов. Как указывалось выше, высокая скорость всасывания нифедипина в сочетании с высокими пиковыми значениями содержания в плазме приводит к усилению побочного действия (тахикардии) и снижению эффективности при понижении кровяного давления (Kleinbloessem et al., Clin. Pharmacol. Ther., 35, 6, 742-749, 1984).

В соответствии с этим желательно иметь составы нифедипина, отличающиеся медленной скоростью всасывания и небольшими колебаниями уровня содержания в плазме, когда уровень содержания в плазме остается постоянным в течение относительно длительного периода. Такое лекарственное средство должно обеспечить уже при первом введении или же при повторном введении достижение постоянного, терапевтически эффективного уровня содержания в плазме, с минимальными колебаниями между максимальным и минимальным значениями концентрации активного ингредиента в крови. Возможный способ сокращения времени всасывания активного ингредиента и минимизации колебаний заключается в регулировании растворения активного ингредиента в течение даже более длительного периода времени, чем это имеет место в случае с обычными составами замедления. Для этого требуется, чтобы активный ингредиент всасывался по всему желудочно-кишечному тракту.

Решение этой проблемы предлагает терапевтическая система OROS^R (F. Theeuwes, J. Pharm. Sci., т. 64, 12, 1987-1991,1975), которая уже была описана для умеренно растворимых активных ингредиентов с двухкамерной системой (патент США 4111202) и в особенности для нифедипина (BE 898819). На основании данных табл. 1 можно видеть, что система, содержащая 30 мг нифедипина, выделяет в течение первых восьми часов только около 20% суммарной дозы. Начиная с третьего часа скорость высвобождения становится линейной, и в час выделяется около 3,33-4% (то есть 0,9-1,2 мг) суммарной дозы. Такой принцип выделения совершенно явно отличается от кривых растворения обычных замедленных форм, предназначенных для введения дважды в день, при которых после восьми часов по нелинейному профилю выделяется 60-100% дозы, обычно 20 мг (табл. 1). При использовании терапевтической системы OROS можно поддерживать в течение 24 ч уровень содержания в плазме приблизительно 10-20 нг/мл при дозе 30 мг нифедипина при отсутствии необходимости мириться с пиковыми значениями содержания в плазме. Недостатком систем OPOS является техническая трудность их реализации.

Скорость выделения из таблеток или порошков определяется характеристиками растворимости активного ингредиента, которые, в свою очередь, зависят от размера частиц, площади удельной поверхности и взаимодействия между связующими. Растворение может быть замедлено с помощью диффузионных барьеров в сердцевине таблеток или в пленочном покрытии. Замедление растворения с помощью диффузионных барьеров в сердцевине применяется довольно часто из-за его технической простоты. Возможно использовать различные наполнители, например агенты набухания, липофильные вещества или перемежающие пластичные вещества в качестве диффузионных барьеров. Основа, в качестве которой может применяться однородный состав, может быть такой, что выделение активного ингредиента происходит путем диффузии растворенного активного ингредиента главным образом через заполненные водой поры сердцевины таблетки и, если требуется в особых случаях, путем диффузии через замедляющее вещество, которое должно для этого иметь подходящую структуру. Основа может также обладать свойством замедленной эрозии, приводящим к замедлению выделения активного ингредиента.

Во всех этих случаях направление диффузии и активная поверхность диффузии для выделения ингредиента меняются со временем. По этой причине ясно, что ни in vivo, ни in vitro в системах основы обычно нет возможности ожидать выделения в линейной кинетикой или выделения, происходящего по кривой нулевого порядка. Вместо этого выделение обычно является функцией корня времени (квадратный корень растворения; Higuchi, J. Pharm. Sci., 52, 12, 1963, 1145). Применимость закона Хигати (Higuchi) к гидроколлоидной основе подтверждена также в многочисленных публикациях (Ford et al., Int. J. Pharm., 24, 1985, 327-338, 339-350, 1985).

Терапевтически дозируемые формы, при которых медицинская субстанция включается в растворимую или эродируемую основу, были бы по существу желательными с учетом легкости их изготовления, низкой степени отклонений между разными производственными процессами и из-за относительно низких затрат.

Применение гидрофильных смол, таких как гидроксипропилметилцеллюлоза, в качестве замедляющего материала основы, хорошо известно и проверено на большом количестве активных ингредиентов, но до сих пор не было описано ни одного состава, который подходил бы для достижения желательных целей с антагонистами кальция типа дигидропиридина, такими как нифедипин.

Поведение конкретной медицинской субстанции в сочетании с замедляющим наполнителем невозможно рассчитать или предсказать в общем виде. Хотя основные факторы, оказывающие влияние на выделение из системы основы, исследованы хорошо, взаимодействие между замедляющим материалом, с одной стороны, и активным ингредиентом и другими заполнителями, с другой, может оказать различное влияние на замедляющее действие.

В частности, одной из важных проблем галеновой фармакологии является получение формы монолитной основы с профилем выделения нулевого порядка. Системы продолжительного выделения, подчиняющиеся закону выделения Хигати, малопригодны, поскольку скорость выделения заметно снижается с течением времени.

Скорость выделения нулевого порядка трудно реализуема, поскольку, как упоминалось выше, по геометрическим причинам нужно преодолеть длину пути диффузии активного ингредиента, что зависит от времени и скорости выделения. Скорость выделения уменьшается по мере увеличения длины пути диффузии, то есть с течением времени выделяется все меньше и меньше вещества.

Примечательно поэтому, что в определенных случаях и при благоприятных условиях как легко растворимые, так и умеренно растворимые медицинские субстанции показывают принцип линейного растворения из системы основы, содержащей гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC) (Ranga Rao et al., Drug Development and Industrial Pharmacy, 14 (15-17), 2299-2320, 1988 и Ranga Rao et al. , J. of Controlled Release, 12, 1990, 133-141). Следовательно, растворимость медицинской субстанции является не единственным фактором, от которого зависит осуществление выделения по кривой нулевого порядка.

Вопрос кинетики выделения является многофакторной проблемой, в которой, наряду с показателями растворимости активного ингредиента, определенную роль играет интенсивность поглощения воды и, таким образом, интенсивность набухания поверхности раздела, которую нужно будет преодолевать, коэффициент диффузии состава сквозь набухшую массу, а также зависящая от времени ее толщина. Можно легко представить себе, что выделение нулевого порядка обеспечивается существованием равновесия между эрозией таблетки и растворением активного ингредиента, так что длина путей диффузии состава остается постоянной в течение всего времени растворения. Такая форма фармацевтического дозирования не может быть приготовлена без проведения интенсивных исследований.

Данные, опубликованные S. Leucuta et al. (Pharmazie, 43, 1988, 845 и далее) показывают, кроме того, что кинетика выделения по Хигути наблюдается при обычных условиях в системе нифедипин/HPMC.

Сущность настоящего изобретения заключается в преодолении существующих недостатков путем создания твердой, вводимой через рот (орально) формы фармацевтического дозирования умеренно растворимых в воде антагонистов кальция, которые могут всасываться по всему желудочно-кишечному тракту, в особенности для нифедипина, легко осуществимой технически и подходящей для обеспечения постоянного, терапевтически эффективного уровня содержания активного ингредиента в плазме в течение периода приблизительно 24 ч при введении орально один раз в день. Это позволяет создать лекарственное средство, в котором выделение замедляется в большей степени, чем в обычных замедленных формах (Адалат 20). Для этого in vivo определялся наиболее близкий к линейному профиль выделения изучением в течение нескольких часов способности терапевтического вещества полностью растворяться (процесс растворения нулевого порядка). Поскольку активный ингредиент, будучи растворенным в желудочно-кишечном тракте, быстро всасывается, и поскольку единственным фактором, ограничивающим интенсивность всасывания, является кинетика выделения, постоянная скорость выделения in vivo может обеспечить постоянное значение интенсивности всасывания. В результате такого процесса растворения нулевого порядка появляется возможность достичь фармакокинетических условий, сходных с настаиванием. В свою очередь, фармакокинетические условия, сходные с настаиванием, после введения лекарственного средства указывают на интенсивность всасывания нулевого порядка или, в случае ограниченного выделением всасывания, выделения in vivo нулевого порядка.

Как упоминалось выше, постоянная скорость выделения нулевого порядка из твердых форм дозирования, таких как таблетки или капсулы порошков, не является тем, чего сразу же следовало бы ожидать от умеренно растворимых ингредиентов, и трудно достигаема, поскольку необходимо учитывать много параметров.

Из всего сказанного можно видеть, что нельзя ожидать априори кинетики выделения нулевого порядка при умеренно растворимых антагонистах кальция типа дигидропиридина, таких как нифедипин, в системах НРМС. Кинетика выделения нулевого порядка должна рассматриваться как особый случай, который может иметь место только при определенных формах дозирования. Необходимо из большого количества известных фармацевтических наполнителей выбрать те, которые подходят для выбранной цели, и использовать их в нужных количественных соотношениях, которые тоже следует подобрать, чтобы получить систему основы. Такие формы дозирования являются предметом настоящего изобретения.

Настоящее изобретение относится к форме фармацевтического дозирования, обладающей продолжительным выделением активного ингредиента, пригодной для поддержания терапевтически эффективного уровня содержания ингредиента в плазме в течение периода в 24 ч при введении орально один раз в день.

Предлагаемая согласно настоящему изобретению форма фармацевтического дозирования, обеспечивающая продолжительное выделение активного ингредиента, содержащая в основе терапевтически эффективное количество антагониста кальция типа дигидропиридина, отличается от известной тем, что основа является гомогенной и содержит дополнительно гидроксипропилметилцеллюлозу с молекулярной массой 20000-250000 и фармацевтически приемлемые наполнители при следующем соотношении компонентов, мас.%: Кристаллический антагонист кальция типа дигидропиридина - 5-60 Гидроксипропилметилцеллюлоза - 2-50 Фармацевтически приемлемые наполнители - До 100 Указанная форма фармацевтического дозирования в качестве антагониста кальция типа дигидропиридина предпочтительно содержит нифедипин.

Она может также содержать в качестве антагониста кальция типа дигидропиридина нитрендипин, а также нимодипин, исрадипин, никардипин, нилудипин, ниглудипин, нисолдипин, фелодипин, амлодипин или лацидипин.

Предпочтительно форма фармацевтического дозирования содержит гидроксипропилметилцеллюлозу, имеющую молекулярную массу 20000-120000.

Обычно форма фармацевтического дозирования содержит 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 или 120 мг антагониста кальция типа дигидропиридина.

При этом, как правило, форма фармацевтического дозирования содержит антагонист кальция типа дигидропиридина, который in vivo всасывается на 80% за период 24 ч, причем интенсивность всасывания в течение периода времени до 24 ч постоянна.

Желательно, чтобы форма фармацевтического дозирования содержала антагонист кальция типа дигидропиридина, который начинает выделяться через 1 ч после введения в желудочный сок.

Форма фармацевтического дозирования может дополнительно содержать фармацевтически приемлемые наполнители, регулирующие высвобождение антагониста кальция в количестве 2-25 мас.%.

Возможно также использование по выбору других фармацевтически приемлемых наполнителей, доводящих вес формы дозирования до 100%.

На фиг. 1 показано в процентах выделение нифедипина в течение 8 ч in vitro в моделированном кишечном соке из таблетки, приготовленной согласно примеру 8; на фиг. 2 показано в процентах выделение нифедипина в течение до 24 ч in vitro в моделированном кишечном соке из таблетки, приготовленной согласно примеру 8; на фиг. 3 показана согласованность интенсивности всасывания in vivo в течение до 24 ч, рассчитанной согласно Wagner-Nelson, J. Pharm. Sci. 52, т. 6, 1963, с. 610-611 (____) и скорости растворения in vitro в моделированном кишечном соке таблетки нифедипина согласно примеру 8 в течение 8 (____) и 24 ч (__x__). Получены кривые нулевого порядка, которые показывают хорошую согласованность in vitro/in vivo. Результаты растворения in vitro получены по способу Langenbucher et al., Pharm. Ind. 51, 11, 1989, с. 1276-1281. В качестве среды использовали моделированный кишечник сок с pH 7,20,2, содержащий 8,05 г динатрийфосфата, 1,56 г динатрийдифосфата и деминерализованную воду в количестве до 1000 мл, а также моделированный желудочный сок, содержащий 2,0 г хлорида натрия, 80,0 мл однонормальной соляной кислоты и деминерализованную воду в количестве до 1000,0 мл.

Формами фармацевтического дозирования являются в основном таблетки и порошки, введенные в капсулы, например капсулы из твердого желатина.

Продолжительное выделение активного ингредиента означает в основном скорость выделения в течение периода приблизительно 24 ч, которая сначала медленно возрастает, затем в течение нескольких часов остается в основном постоянной за единицу времени (выделение нулевого порядка).

Под терапевтически эффективным уровнем содержания в плазме подразумевается содержание более чем 10 нг активного ингредиента, например нифедипина, в одном мл плазмы.

Терапевтически эффективным количеством является количество, необходимое для поддержания желательного терапевтического эффекта в течение периода приблизительно 24 ч, что составляет от 20 до 120 мг активного ингредиента, предпочтительно 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 или 120 мг.

Умеренно растворимые в воде антагонисты кальция типа дигидропиридина могут обладать приблизительно такой же растворимостью в воде как и нифедипин, то есть обладать растворимостью примерно 0,001%, или же могут быть несколько более или менее растворимыми, например, приблизительно от 0,0001 до 0,01% при растворении в воде, смоделированном желудочном или кишечном соке. Особо следует отметить нифедипин и также нитрендипин. Другими антагонистами кальция этого типа являются, например, нимодипин, исрадипин никардипин, нулидипин ниглудипин, нисолдипин, фелодипин, амлодипин и лацидипин. Согласно изобретению эти активные ингредиенты имеют кристаллическую форму. Площадь удельной поверхности этих соединений составляет, например, приблизительно 0,2-0,5 м²/г (ВЕТ), предпочтительно 0,3-0,4 м²/г.

Основа используется в галеновой фармакологии как хорошо перемешанный, гомогенный состав, который может быть спрессован с образованием таблеток или может быть введен в форме порошка в капсулах, в частности предпочтительно в капсулах из твердого желатина.

Таблетки или капсулы содержат, например, 20-120 мг, предпочтительно 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 или 120 мг активного ингредиента, например нифедипина или нитрендипина.

Гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC), применяемая согласно настоящему изобретению в качестве замедлителя, предпочтительно относится к типу 2208USP XXII, имеет молекулярную массу 20000-250000, предпочтительно 20000-120000, и обладает предпочтительной вязкостью 100-100000, предпочтительно 100-15000 сП. Особенно подходят HPMC типа Метоцел K, обеспечивающие наиболее быстрое набухание, например Метоцел KI00LV, Метоцел K4M и Метоцел K15M (названия марок продукции фирмы "Dow Chemical Co."), или практически равноценные: типа Метолоз 90SH, например Метолоз 90S HI00, Метолоз 90SH 4000 и Метолоз 90SH 15000 (названия марок продукции фирмы "Shin-Etsu Chemical Co., Ltd."). Доля применяемой HPMC по весу составляет приблизительно 2-50% от конечного веса таблетки или наполнителя капсулы.

Фармацевтически приемлемыми наполнителями, контролирующими выделение, являются лиофильные или гидрофильные вещества (замедлители выделения, регуляторы высвобождения), которые модифицируют процесс разбухания замедляющей основы. Гидрофильными замедлителями выделения являются твердые полиэтиленгликоли, например полиэтиленгликоль 4000 или 6000, или поливинилпирролидоны, например Коллидон 25, Коллидон 30 или Коллидон 90 (названия марок продукции фирмы "BASF GmbH"), обладающие различной вязкостью, а также сополимеры винилпирролидон/винилацетат, например Коллидон VA 64 (название марки продукции фирмы "BASF GmbH"). Липофильными замедлителями выделения являются фармацевтически приемлемые производные растительных масел, позволяющие получать таблетки, с температурой плавления свыше 60^oC, такие как жирные растительные кислоты, имеющие длину цепи из по меньшей мере 16 атомов углерода, например стеариновая кислоты C₁₈, пальмитиновая кислота C₁₆ или их смеси, и в особенности растительные масла, отвержденные путем гидрирования, например гидрированное касторовое масло, такое как Кутина HP (название марки продукции фирмы "Henkel"), или гидрированное хлопковое масло, такое как Эмвелоп или Лубритэб (названия марок продукции фирмы "Mendell"). Для приготовления таблеток липофильные замедлители выделения должны подходить для формовки таблеток. Можно использовать от 2 до 25% замедлителя выделения исходя из конечного веса таблетки или капсулы и в зависимости от требующегося характера замедления выделения.

Кроме того, носителями являются различные заполнители, смазки и регулирующие протекание агенты, которые аналогичным образом могут оказать воздействие, хотя и небольшое, на кинетику выделения.

Заполнителями служат кукурузный крахмал, лактоза, порошковая и микрокристаллическая целлюлоза, маннит или дикальцийфосфат, а также их смеси. Предпочтительной является смесь 75% лактозы и 25% порошковой целлюлозы, например Целлактоза (название марки продукции фирмы "Meggle" GmbH"). Поэтому наполнители следует тщательно подбирать в подходящих количествах и дозировать в точности с соответствующими формами. Кроме того, следует уделять внимание характеристикам прессования. Они используются в количествах, позволяющих довести вес таблетки до 100%.

Смазками служат, например, стеарат магния, стеариновая кислота подходящего качества, стеарат кальция и их смеси, причем предпочтительным является стеарат магния, и они предпочтительно используются в объеме 0,2-1% от конечного веса состава. Подходящими агентами, воздействующими на текучесть порошка, подлежащего помещению в капсулу или прессованию (агенты, регулирующие течение), являются, например, тонко распыленный диоксид кремния, предпочтительно в объеме 0,25-1% от конечного веса состава.

Таблетки могут быть покрыты нейтральным пленочным покрытием или пленочным покрытием, замедляющим выделение активного ингредиента, что обеспечивает так называемую временную защиту.

Пленочное покрытие, не обладающее замедляющим действием, состоит, например, из пленкообразователей, красителей, противоадгезивных агентов и пластификаторов. Такой пленкообразователь состоит из быстро растворяющихся составляющих, причем в этом случае предпочтительно использовать обладающую низкой вязкостью гидроксипропилметилцеллюлозу типа 2910 USP XXII, например Метоцел E5 или E15 ("Dow Chemicsls Ltd.") или Фармакоут 606 ("Shin-Etsu").

Пленочное покрытие, обладающее замедляющим действием, может состоять из нерастворимых в воде или водопроницаемых полимеров, которые будучи барьером диффузии, не только создают временную защиту в начале, но и оказывают также влияние на картину разбухания сердцевины в течение продолжительного периода в результате измененного в начале проникновения воды. Предпочтительными не растворимыми в воде полимерами являются не растворимые в воде производные метакриловой кислоты, например метил/этилакрилат, такие как Эудрагит RS или RL и Эудрагит NE (названия марок продукции фирмы "Rohm Pharma GmbH"), а также их смеси. Дозировка должна быть выбрана в соответствии с требуемым замедляющим воздействием и составляет, например, 1-1,5 мг/см³ площади поверхности.

Пленочное покрытие может также содержать наполнители, обычные для процедур нанесения пленок, такие как светозащитные красители, например оксид железа, в количестве приблизительно 40-80% или двуокись титана, в количестве 100-150%, противоадгезионные агенты, например тальк, в количестве приблизительно 50-200%, а также подходящие пластификаторы, соответствующие полимеру, из числа полиэтиленгликолей, например ПЭГ 400 или ПЭГ 6000, или триэтилцитрат в случае пленок на основе производных метакриловой кислоты, таких как Эудрагид RS/RL и NE, в количестве приблизительно 30-60% (процентное содержание в каждом случае указано на сухой состав покрытия). При использовании водных дисперсий указанных марок Эудрагита в качестве ингибитора агрегации требуется, например, Твин 80.

Для приготовления компонентов порошка для заполнения капсулы из твердого желатина возможно использование тех же компонентов порошка, которые применяются для приготовления таблеток; как ни странно, при этом получаются одинаковые кривые выделения.

Кинетика выделения в таблетках зависит также от геометрических факторов, таких как форма и размеры таблеток. Двояковыпуклые таблетки, имеющие диаметр приблизительно 5-11 мм, в особенности 7-9 мм, и толщину 3-5 мм, в особенности 4 мм, являются наиболее предпочтительными.

Предпочтительные таблетки содержат, например: 40 мг нифедипина или нитрендипина; приблизительно 2-35 мг гидроксипропилметилцеллюлозы типа 2208 USP XXII вязкостью 100 или 4000 сП; приблизительно 20-50 мг лактозы и 35-60 мг порошковый и/или микрокристаллической целлюлозы, или вместо этого 50-80 мг смеси из 75% лактозы и 25% порошковой целлюлозы (Целлактоза R, "Meggle"); по желанию приблизительно 10 мг отвержденного растительного масла;
приблизительно 1,5 мг стеарата магния;
по желанию 0,25-1 мг высокодисперсной двуокиси кремния, из расчета, что приготовленная сердцевина имеет вес 140-155 мг и может быть снабжена покрытием, состоящим из
приблизительно 1,5-2,5 мг окиси титана, и
приблизительно 0,5-1,5 мг красной окиси железа,
приблизительно 1-3,0 мг талька,
по желанию приблизительно 2,0 мг гидроксипропилметилцеллюлозы типа 2910, обладающей вязкостью от 5 до 15 сП,
по желанию 1-1,5 мг полиэтиленгликоля 400,
по желанию приблизительно 0,005 мг полисорбата 80;
по желанию приблизительно 0,5-0,75 мг триэтилцитрата;
по желанию приблизительно 0,5-1,5 мг сухого вещества Эудрагит RL и/или
по желанию приблизительно 0,5-1,5 мг сухого вещества Эудрагит RS.

Для таблеток, содержащих 20, 30, 50, 60, 70, 80, 90, 100 и 120 мг активного ингредиента следует использовать соответствующие аликвоты наполнителя.

Предпочтительными формами фармацевтического дозирования являются такие, при которых постоянная скорость выделения активного ингредиента составляет около 0,1-4 мг/ч, в особенности около 1-3,5 мг/ч, для формы дозирования, содержащей 40 мг, и конкретно для таблеток, описанных в примерах, особенно в примерах 3, 5, 7 и 8.

Скорости выделения из таблеток, соответствующих примерам 1-7 в моделированном желудочном соке, определенные методом сквозного потока (1 л/ч), а также определенный методом жидкостной хроматографии высокого давления состав выделенного нифедипина, приведены в табл. 1. Для сравнения в таблице показаны скорости выделения, определенные одинаковым способом для выпускаемых промышленностью обычных замедляющих составов: замедлителя Адалат 20 мг и замедлителя Нифексаль 40 мг, а также для составов нифедипина, подходящих для введения 1 раз в день, составов OROS Прокардия XL 30 мг и XL 60 мг.

В табл. 1a показано в мг общее количество активного ингредиента, выделившегося через 8 ч в % от первоначальной дозы.

В табл. 2 приведены средние значения уровня содержания в плазме после одноразового введения орально, полученные при использовании таблеток согласно примерам 3 и 5 по сравнению с показателями для системы OROS Прокардия XL 30 мг и замедлителем Адалат 40 мг (2х20 мг).

Приготовление форм фармацевтического дозирования согласно изобретению осуществляют обычным образом.

Составляющие сердцевины таблетки измельчают, в случае необходимости до нужного размера частиц, равномерно перемешивают друг с другом в течение некоторого времени, соединяя их сразу или в определенной последовательности и, при желании, гранулируют, смачивая водой, распыляя и высушивая массу гранул. Если смесь гранулировали, наполнители, агенты текучести и смазки могут быть добавлены к гранулам после гранулирования. Смесь составляющих сердцевину прессуют, получая таблетки твердостью примерно 50-100 Н, предпочтительно 80 Н, или же помещают в неизменном виде в капсулы из твердого желатина.

Пленочное покрытие получают обычным образом путем перемешивания составляющих пленочного покрытия с водой, нанесения их на спрессованные сердцевины таблеток и высушивая при температуре приблизительно в диапазоне от 30 до 40^oC, предпочтительно при температуре примерно 35^oC.

Предлагаемые формы фармацевтического дозирования в соответствии с настоящим изобретением могут быть использованы для лечения заболеваний, на которые могут оказать влияние антагонисты кальция, например гипертензии, путем одноразового введения в день через рот указанной формы фармацевтического дозирования, содержащей терапевтически эффективное количество производного дигидропиридина, пациенту, проходящему лечение антагонистами кальция, например пациенту, страдающему гипертензией.

В зависимости от возраста и веса пациента, характера и серьезности заболевания, а также общего состояния пациента, а также вводимого производного дигидропиридина применяемые формы дозирования содержат 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110 или 120 мг активного ингредиента.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение, однако не ограничивают сферы его действия.

Пример 1.

Таблетки, содержащие 40 мг нифедипина
С целью приготовления 22 тысяч таблеток перемешивали 880 г нифедипина, имеющего удельную поверхность площади 0,3-0,4 м²/г (ВЕТ), 440,0 г НРМС 2208 100 сП (Метоцел K100LV), 880,0 г лактозы и 533,5 г микрокристаллической целлюлозы (Авицел PH 101). Смесь в виде порошка гранулировали с использованием деионизированной воды. Предварительно распыленную и просеянную (размер ячейки сита 1 мм) гранулированную массу в течение нескольких часов просушивали при температуре 40^oC в вакууме и, в случае необходимости, измельчали на молотковой дробилке и просеивали снова (размер ячейки сита 1 мм).

Затем к ней подмешивали 533,5 г микрокристаллической целлюлозы (Авицел PH 102). Для получения готовой к прессованию смеси в нее добавляли также 33,0 г стеарата магния.

Гранулированную смесь прессовали с целью получить двояковыпуклые сердцевины диаметром 7 мм, толщиной 4 мм и твердостью 80 Н.

Показатели выделения в моделированном желудочном соке приведены в табл. 1.

Пример 2.

Таблетки с пленочным покрытием, содержащие 40 мг нифедипина
Сердцевины, описанные в примере 1, покрывают пленочным покрытием с использованием смеси, включающей 70,0 г талька, 50,0 г окиси титана, 22,5 г красной окиси железа, 0,125 г полисорбата 80, 15,0 г триэтилцитрата, 82,5 г Эудрагита RL 30D, 55,0 г Эудрагита RS 30D и 990 г воды. Таблетки с пленочным покрытием высушивали в циркулирующем воздухе сушильной камеры по меньшей мере 4 ч при 35^oC.

Скорости выделения в моделированном желудочном соке приведены в табл. 1.

Кривая выделения показывает выраженную временную защиту. Хотя пленочное покрытие разлагается в течение примерно 1-2 ч, наблюдается заметное снижение скорости выделения по сравнению с примером 1.

Пример 3.

Таблетки с пленочным покрытием, содержащие 40 мг нифедипина
С целью приготовления 22 тысяч таблеток перемешивали 616,0 г HPMC 2208 100 сП (Метоцел K100LV), 220,0 г отвержденного гидрированного растительного масла, 22,0 г двуокиси кремния и 33,0 г стеарата магния.

В полученную порошкообразную смесь добавляли и перемешивали 880,0 г нифедипина, имеющего удельную поверхность площади 0,6-0,4 м²/г (BET) и 1529,0 г смеси, содержащей 75% лактозы и 25% порошкообразной целлюлозы и являющейся гомогенной.

Порошкообразную смесь прессовали в таблетки весом 150 мг, диаметром 7 мм и толщиной 4 мм при твердости 80 H.

На сердцевины наносили в виде коллоидной дисперсии пленочное покрытие, содержащее 50,00 г гидроксипропилметилцеллюлозы (тип 2910, вязкость 5 мПа), 27,50 г полиэтиленгликоля 400, 50,00 г двуокиси титана и 22,50 г красной окиси железа, 25,00 г талька в 1375 г воды.

Таблетки с пленочным покрытием сушили в циркулирующем воздухе сушильной камеры в течение по меньшей мере 4 ч при температуре 35^oC.

Скорости выделения из сердцевины и из таблеток с пленочным покрытием в моделированном желудочном соке одинаковы и приведены в табл. 1.

Средние значения уровня содержания в плазме в течение периода в 48 ч у восьми пациентов после введения 40 мг приведены в табл. 2.

Пример 4.

Капсулы из твердого желатина, содержащие 40 мг нифедипина
С целью приготовления 22 тысяч капсул перемешивали и гранулировали с деионизированной водой 616,0 г HPMC 2208 100 сП (Метоцел K100LV) и 880,0 г нифедипина, имеющего удельную поверхность площади 0,3-0,4 м²/г.

Гранулированную массу просушивали в вакууме при температуре примерно 40^oC и измельчали на молотковой дробилке. К гранулам примешивали 1529,0 г смеси, содержащей 75% лактозы и 25% порошкообразной целлюлозы (выпускаемый промышленностью в виде единого продукта Целлактоза, фирмы "Meggle"), 220,0 г отвержденного гидрированного растительного масла, 22,0 г двуокиси кремния и 33,0 г стеарата магния.

Гранулы вводили в капсулы из твердого желатина. Насыпной вес капсул равен 150 мг. Для того чтобы защитить нифедипин от воздействия света, капсулы содержат красители, такие как окись железа или окись титана.

Показатели выделения в моделированном желудочковом соке приведены в табл. 1.

Пример 5.

Таблетки с пленочным покрытием, содержащие 40 мг нифедипина
Для приготовления 22 тысяч таблеток перемешивали 440,0 г НРМС 2208/4000 сП (Метоцел К4М или Метолоза 90SH 4000), 880,0 г нифедипина, имеющего удельную поверхность площади 0,3 - 0,4 м²/г (ВЕТ), 880,0 г выпускаемого промышленностью продукта, содержащего 75% лактозы и 25% порошкообразной целлюлозы (Целлактоза, "Meggle") и 1067,0 г микрокристаллической целлюлозы. К готовой к прессованию смеси добавляли 33,0 г стеарата магния, после чего из смеси прессовали таблетки весом 150 мг, диаметром 7,0 м, толщиной 4 мм и твердостью 80 H.

Таблетки снабжали покрытием, описанным в примере 3.

Скорости выделения из сердцевин и из таблеток с пленочным покрытием в моделированном желудочковом соке одинаковы и приведены в табл. 1.

Средние значения уровня содержания в плазме в течение периода в 48 ч у восьми пациентов после введения 40 мг приведены в табл. 2.

Пример 6.

Гранулы с пленочным покрытием, содержащие 40 мг нифедипина
С целью приготовления 22 тысяч таблеток в соответствии с процедурой, описанной в примере 4, гранулировали 440,0 г HPMC 2208/4000 сП (Метоцел K4M или Метолоза 90SH-4000) и 880,0 нифедипина с удельной поверхностью площади 0,3-0,4 м²/г (BET).

К гранулам примешивали 880,0 г выпускаемого промышленностью гомогенного продукта, состоящего из 75% лактозы и 25% порошкообразной целлюлозы (Целлактоза, "Meggle") и 1067,0 г микрокристаллической целлюлозы. К готовой к прессованию смеси добавляли 33,0 г стеарата магния, после чего из смеси прессовали таблетки весом 150 мг, диаметром 7,0 мм, толщиной 4 мм и твердостью 80 H.

Таблетки снабжали покрытием так, как это описано в примере 3.

Показатели выделения для сердцевин и для таблеток с пленочным покрытием одинаковы и приведены в табл. 1.

Пример 7.

Капсулы из твердого желатина, содержащие 40 мг нифедипина
Капсулы из твердого желатина заполняют порошкообразной смесью в соответствии с описанием в примере 5 или гранулами в соответствии с примером 6. Насыпной вес в твердых желатиновых капсулах равен 150 мг. Капсулы содержат красители, такие как окись железа или окись титана, для того, чтобы защитить нифедипин от воздействия света.

Показатели выделения приведены в табл. 1.

Пример 8.

Таблетки с пленочным покрытием, содержащие 40 мг нифедипина
С целью приготовления 900 тысяч таблеток перемешивали 18 кг HPMC 2208/4000 сП (Метоцел K4M или Метолоза 90SH 4000), 36 кг нифедипина с удельной поверхностью площади 0,3-0,4 м²/г (BET), 36 кг выпускаемого промышленностью единого продукта, состоящего из 75% лактозы и 25% порошкообразной целлюлозы (Целлактоза, "Meggle") и 43,65 кг микрокристаллической целлюлозы. К готовой к прессованию смеси раздельно добавляли 1,35 кг стеарата магния и 0,675 кг измельченной коллоидной двуокиси кремния. Из смеси прессовали таблетки весом 150,75 мг, диаметром 7,0 мм, толщиной 4 мм и твердостью около 70-80 H.

На таблетки наносили покрытие из 1,8 кг HPMC 2910/15 сП, 1,8 кг двуокиси титана, 0,81 кг красной окиси железа, 0,99 кг полиэтиленгликоля 400 и 0,9 кг талька, которое отполировали 0,07 кг полиэтиленгликоля 6000.

Показатели выделения из сердцевины и таблеток с пленочным покрытием в моделированном кишечном соке одинаковы и приведены в табл. 3 в течение 8 ч и в табл. 3а в течение 24 ч.

Показатель выделения в процентах в моделированном кишечном соке из табл. 3 представлен на фиг. 1 и имеет форму кривой нулевого порядка.

Показатель выделения в процентах в моделированном кишечном соке из табл. 3а представлен на фиг. 2 и имеет форму кривой нулевого порядка.

В табл. 4 приведены средние значения содержания ингредиента в плазме в течение 48 ч у восемнадцати здоровых пациентов после введения через рот 40 мг нифедипина в виде таблетки.

На фиг. 3 показаны скоррелированные показатели in vitro/in vivo выделившегося и всасонного (подсчитанного согласно Warner-Nelson, J. Pharm. Sci. 52, т. 6, 1963, с. 610-611) нифедипина из таблеток, приготовленных так, как описано в примере 8.

Пример 9.

Таблетки, содержащие 40 мг нитрендипина
С целью приготовления 3 тысяч таблеток перемешивали 30,0 г HPMC 2208/100 сП (Метоцел K100LV), 120 г нитрендипина, 120 г выпускаемого промышленностью гомогенного продукта, состоящего из 75% лактозы и 25% порошкообразной целлюлозы (Целлактоза, "Meggle") и 145,50 г микрокристаллической целлюлозы.

К готовой для прессования смеси раздельно добавляли 4,5 г стеарата магния и 2,25 г измельченной коллоидной двуокиси кремния, а из полученной смеси прессовали таблетки весом по 140,75 мг, диаметром 7,0 мм, толщиной 4 мм и твердостью 80 H.

На таблетки может быть нанесено покрытие так, как это описано в примере 3.

Показатели выделения из сердцевины и таблеток с пленочным покрытием в моделированном желудочном соке одинаковы и приведены в табл. 5.

Пример 10.

Таблетки, содержащие 40 мг нитрендипина
С целью приготовления 3 тысяч таблеток перемешивали 15,0 г HPMC 2208/100 сП (Метоцел K100LV), 120 г нитрендипина, 135 г выпускаемого промышленностью гомогенного продукта, состоящего из 75% лактозы и 25% порошкообразной целлюлозы (Целлактоза, "Meggle") и 145,50 г микрокристаллической целлюлозы.

К готовой для прессования смеси раздельно добавляли 4,5 г стеарата магния и 2,25 г измельченной коллоидной двуокиси кремния, а из полученной смеси прессовали таблетки весом по 140,75 мг, диаметром 7,0 мм, толщиной 4 мм и твердостью 80 H.

На таблетки может быть нанесено покрытие так, как это описано в примере 3.

Показатели выделения из сердцевины и таблеток с пленочным покрытием в моделированном желудочковом соке одинаковы и приведены в табл. 5.

Формула изобретения

1. Форма фармацевтического дозирования, обеспечивающая продолжительное выделение активного ингредиента, содержащая в основе терапевтически эффективное количество антагониста кальция типа дигидропиридина, отличающаяся тем, что основа является гомогенной и содержит дополнительно гидроксипропилметилцеллюлозу с молекулярной массой 20000 - 250000 и фармацевтически приемлемые наполнители при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Кристаллический антагонист кальция типа дигидропиридина - 5 - 60
Гидроксипропилметилцеллюлозы - 2 - 50
Фармацевтически приемлемые наполнители - До 100
2. Форма фармацевтического дозирования по п.1, отличающаяся тем, что в качестве антагониста кальция типа дигидропиридина она содержит нифедипин.

3. Форма фармацевтического дозирования по п.1, отличающаяся тем, что в качестве антагониста кальция типа дигидропиридина она содержит нитрендипин.

4. Форма фармацевтического дозирования по п.1, отличающаяся тем, что в качестве антагониста кальция типа дигидропиридина она содержит нимодипин, исрадипин, никардипин, нилудипин, ниглудипин, нисолдипин, фелодипин, амлодипин или лацидипин.

5. Форма фармацевтического дозирования по п.1, отличающаяся тем, что она содержит гидроксипропилметилцеллюлозу, имеющую молекулярную массу 20000 - 120000.

6. Форма фармацевтического дозирования по п.1, отличающаяся тем, что она содержит 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 или 120 мг антагониста кальция типа дигидропиридина.

7. Форма фармацевтического дозирования по п.1, отличающаяся тем, что она содержит антагонист кальция типа дигидропиридина, который in vivo всасывается на 80% за период 24 ч, причем интенсивность всасывания в течение периода времени до 24 ч постоянна.

8. Форма фармацевтического дозирования по п.1, отличающаяся тем, что она содержит антагонист кальция типа дигидропиридина, который начинает выделяться через 1 ч после введения в желудочный сок.

9. Форма фармацевтического дозирования по п.1, отличающаяся тем, что дополнительно содержит фармацевтически приемлемые наполнители, регулирующие высвобождение антагониста кальция, в количестве 2 - 25 мас.%.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7

MM4A Досрочное прекращение действия патента из-за неуплаты в установленный срок пошлины заподдержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 17.02.2010

Дата публикации: 20.01.2011

---