Трансдермальный препарат продленного действия с антиостеопоротической активностью

 

Изобретение относится к области медицины и касается трансдермального препарата продленного действия с антиостеропоротической активностью. Препарат, содержащий эстроген в качестве активного вещества по меньшей мере один носитель или вспомогательное вещество, причем указанные компоненты и их количество выбрано с обеспечением непрерывного выделения эстрогена в течение по меньшей мере 24 часов, при этом в качестве эстрогена препарат содержит эстриол в эффективном количестве. Предложенный препарат позволяет эффективно бороться с климактерическим остеопорозом без возникновения повышенной опасности заболевания раком, в частности, раком груди. 2 с. и 5 з.п.ф-лы, 4 табл.

Изобретение относится к области терапии климактерического остеопороза, в частности к трансдермальному препарату продленного действия с антиостеопоротической активностью.

Известен трансдермальный препарат продленного действия с антиостеопоротической активностью, содержащий эстриол и по меньшей мере один носитель или вспомогательное вещество (см. специальное издание "Deutsches Arzteblatt - Arztliche Mitteilungen", 85, 1988 г., стр. 1322-1325).

Недостаток известного трансдермального препарата продленного действия для терапии или профилактики климактерического остеопороза заключается в том, что в качестве побочного действия может появляться рак матки (карцинома эндометрия) или рак груди. Поэтому согласно заявке DE N 3010578, МКИ A 61 K 31/565, 1990 г., предлагается для снижения опасности возникновения рака использовать экстрадиол в сочетании с гестагеном.

Однако, соответствующее сочетание эстрогена и гестагена не имеет положительного эффекта относительно смертности вследствие рака молочной железы (см. L. A. Brinton, "Menopause and ...", Нью-Йорк, Academy of Science, 592, стр. 357 - 362, 1990 г., и R.A. Lobo, "Estrogen and Cardiovascular Disease" в "Multidisciplinary Perspectives on Menopause" под редакцией M. Flint, F. Kronenberg и W. Utian, Annals of The N.Y. Acad. of Science, 592, стр. 286 - 294, 1990 г.).

Задача изобретения заключается в создании трансдермального препарат продленного действия с антиостеопоротической активностью, позволяющий эффективно бороться с климактерическим остеопорозом без возникновения повышенной опасности заболевания раком, в частности раком груди.

Указанная задача в предлагаемом трансдермальном препарате продленного действия с антиостеопоротической активностью, содержащем эстроген в качестве активного вещества и по меньшей мере один носитель или вспомогательное вещество, причем указанные компоненты и их количество выбрано с обеспечением непрерывного выделения эстрогена в течение по меньшей мере 24 часов, за счет того, что в качестве эстрогена он содержит эстриол в эффективном количестве.

Согласно предпочтительной форме изобретения предлагаемый препарат продленного действия выполнен в виде пластыря. Данный пластырь предпочтительно содержит непроницаемый несущий слой, на который нанесен слой продленного действия, содержащий эстриол в эффективном количестве, например, 1 - 60 вес.%, причем несущий слой выполнен клейким или снабжен адгезионным слоем, и снимаемый защитный слой, перекрывающий слой продленного действия и адгезионный слой, при этом пластырь может содержать способствующее пенетрации вещество. При этом слой продленного действия и возможно имеющийся адгезионный слой предпочтительно выполнены с обеспечением непрерывного выделения эстриола в количестве 5 - 25 мг в течение по меньшей мере 24 часов.

Несущий слой выполнен предпочтительно в качестве алюминиевой фольги.

Пластырь можно получать, например, следующим образом: Раствор или суспензию 1 - 60 вес.% активного вещества, максимум 45 вес.% способствующего пенетрации вещества и 30 - 70 вес.% клея на основе полиакрилата перерабатывают в пластырь. При этом клей на основе полиакрилата может иметься или в растворенном в пригодном летучем растворителе виде, или в диспергированном в воде виде. Смесь активного вещества, способствующего пенетрации вещества, и клея наносят на плоскую непроницаемую фольгу, сушат и снабжают снимаемым защитным слоем, выполненным, например, из силиконизированной ткани или бумаги, снабженной слоем из фторполимера.

В том случае, если используется полиакрилат, после сушки системы не или не в достаточной мере прилипающий к коже, то перед нанесением снимаемого защитного слоя систему можно дополнительно покрывать адгезионным клеем. Обычно в качестве такого адгезионного клея также используют полиакрилат. Этот метод имеет то преимущество, что при изготовлении или при дополнительном связывании слои системы путем оказания давления (с помощью каландра) можно приводить в тесный контакт друг с другом. Таким образом получают слоистую систему (ламинат), в которой и из которой активное вещество может дифундировать выгодным образом.

Однако аналогичным образом в качестве материалов слоя продленного действия и адгезионного слоя можно также использовать силиконы, полиуретаны и естественные и синтетические каучуки. В качестве дальнейших добавок к слою продленного действия могут иметься целлюлозы и/или их производные, поливинильные соединения, силиконы или силикаты.

Согласно дальнейшей предпочтительной форме выполнения изобретения предлагаемый препарат продленного действия выполнен в качества мази. Мазь предпочтительно представляет собой эмульсионную систему воды в масле. Это означает, что активное вещество в виде водного раствора, который в случае необходимости может содержать способствующее пенетрации вещество, добавляют к обычно используемой в фармации основе типа воды в масле. Готовую мазь обычно подают в емкости объемом одной отдельной дозы, например, в углубления, выполненные в пригодной пленке, предпочтительно в пластмассовой пленке. Углубления закрыты снимаемым защитным слоем, причем готовая упаковка подобна упаковке типа "blister".

В качестве простой основы типа воды в масле в рамках настоящего изобретения может применяться, например, мазь на основе спирта шерстяного воска. При использовании пригодного эмульгатора могут иметься сложные эмульсии. Возможны системы "масло/вода/масло" или "вода/масло/вода/масло", если они выполняют предпосылку изобретения, а именно, непрерывное выделение эстриола по меньшей мере в течение 24 часов, предпочтительно в количестве 5 - 25 мг.

Иногда эмульсия может не или не в достаточной мере прилипать к коже или проникать в нее. В таком случае к наружной фазе можно добавлять дополнительные пригодные вещества, способствующие адгезии или пенетрации. Например, в качестве способствующего пенетрации вещества используют одно- или многовалентный спирт. При приготовлении мази можно исходить из раствора или суспензии активного вещества, содержащего(ей) 1 - 50 вес.% эстриола, причем раствор или суспензия может быть сгущен(а) стабилизатором в количестве примерно до 12 вес.%. В качестве стабилизатора может служить, например, стеарат алюминия, бентонит, кремниевая кислота или двуокись кремния.

Хорошая антиостеопоростическая активность, достигаемая с помощью предлагаемого препарата продленного действия, является неожиданной потому, что в официальном докладе общества Deutshe Gesellschfat fur Endokrinologie ("Немецкое общество по вопросам эндокринологии") специально указывается на отсутствие эффективности эстриола относительно профилактики остеопорозы (см. Deutsches Arzteblatt - Arztliche Mitteilungen, 85, стр. 1322 - 1325, в частности стр. 1325, левая колонка, 1988 г.).

Кроме того, из опытов, приведенных Lindsay и др. (R. Lindsay, D.M. Hart, A. Mac-Lean, J. Garwood, A.C. Clakr и A. Kraszewski, 1979 г., Boneloss during oestriol therapy in postmenopausal women, Maturitas 1, стр. 179) в течение 2 лет на 80 женщинах в периоде после наступления менопаузы, вытекает, что при даче через рот в дозах, составляющих 12 мг в день, эстриол не проявлял никакого защитного действия против остеопорозы на костях этих женщин. Отсутствие действия эстриола на кости тем временем в качестве общедоступного знания вошло в учебники (см., например, Freimut A. Leidenberger, "Klinische Endokronologie fur Frauenarzte", издательство Springer Verlag, 1992 г., где на стр. 356 дословно написано: "Никакое действие при профилактике остеопороза имеет эстриол, который, однако, годится для лечения психовегетативных симптомов и локальных симптомов на генитальных органах."). В отличие от уровня техники изобретение основывается на неожиданных результатах исследований, показывающих, что при непрерывной даче эстриола в количестве 5 - 25 мг, предпочтительно 10 - 15 мг на даваемую единицу, в течение по меньшей мере 24 часов возникает неожиданное явление относительно содержания активного вещества в крови. Эстрогены, в том числе и эстриол, дезактивируются в печени путем связывания с глюкуроновой кислотой или сульфатом. Все полученные ранее результаты указывают на чрезвычайно быструю дезактивацию эстриола (см. H. Kuhl, "Pharmacokinetics of oestrogens and progesterons", Maturitas 12, стр. 171 - 197, в частности, фиг. 4, стр. 178, 1990 г.). Однако согласно изобретению выявилось, что при непрерывной даче данного активного вещества устанавливается в основном неизменное содержание его активной формы в крови. Очевидно оно независимо от общего количества свободного и связанного вещества (см. ниже) и, кажется, регулируется эндогенным установочным механизмом, активируемым непрерывной дачей. Таким образом, при трансдермальной даче в рамках опыта на людях (см. пример 7) получили неожиданный результат, что после повышения концентрации не-метаболизированного гормона в крови, наблюдаемого в начале опыта, затем концентрация оставалась практически неизменной в течение 24 часов, в то время как общее количество свободного активного вещества и неактивного метаболита сильно колебается (см. фиг. 1 и 2). При этом измеряемые концентрации свободного эстриола в крови находятся в пределах, соответствующих физиологическим концентарциям эстрогенных гормонов в цикле женщины (примерно 50 - 350 пг на мл), почему и такая концентрация пригодна для оптимального устранения нехватки в эстрогене.

Ввиду неизменной концентрации свободного эстриола при изменяющейся концентрации общего количества эстриола полагается, что при непрерывной даче часть метаболизированного эстриола вновь превращается в исходную форму, причем, однако, такое превращение, видимо, регулируется с обеспечением в конечном итоге неизменной концентрации. Дополнительное доказательство того, что наблюдаемый согласно изобретению эффект не линейно зависим от концентрации, а является результатом активного установочного механизма, представляет собой сильно колеблющееся частное несвязанного эстриола и общего эстриола (см. фиг. 3 и 4). В рамках настоящего изобретения в этом можно усматривать выгодный механизм защиты тела против передозировки.

Достигаемый с помощью изобретения эффект и преимущества предлагаемого препарата подтверждаются результатами исследований, проведенных с использованием предпочтительных трансдермальных систем (см. примеры). В то время как общее количество свободного и метаболизированного активного вещества колебалось на величину, в зависимости от системы находящуюся между 2 и 3, совершенно неожиданным путем наблюдался практически неизменный уровень свободного эстриола, который является решающим для действия (см. фиг. 5 и 6).

Из-за достигаемого с помощью изобретения эффекта возможно также применение предлагаемого препарата для или в рамках постоянной гормонозаменной терапии. Ибо при постоянной даче с одной стороны эффективно лечится или предотвращается остеопороз, а с другой стороны ракогенное действие, наблюдаемые при даче обычных эстрогенов, отпадает, наоборот, можно даже ожидать противодействующую возникновению рака активность.

Изобретение поясняется нижеследующими примерами.

Пример 1 Приготовление трансдермального пластыря Пластырь получают из двух исходных жидкостей, которые имеют нижеуказанный состав: Исходная смесь I: Компоненты - количество (мг) на один пластырь эстриол - 12 этанол - 70 вода - 18 Исходная смесь II:
Компоненты - количество (мг) на один пластырь
Eudragit L 100¹ - 14
Eudragit S 100 - 14
краситель - 2
глицерол - 5
вода - 65
1) Eudragit (торговый продукт) представляет собой производные полиметакриловой кислоты, причем Rudragit L - легко растворим в кишечном соке, а Eudragit S - мало растворим в кишечном соке.

Смешивают исходные смеси I и II, и полученную таким образом смесь пригодным образом, например, путем наливания или с помощью ракеля, тонким слоем наносят на алюминиевую фольгу и сушат с получением пленки. На высушенную пленку тонким слоем наносят пригодное адгезионное вещество (например, из Durotac [торговый продукт, представляющий собой полиакрилат]), в результате чего получают ламинат, который затем вновь сушат.

Также возможно получить ламинат посредством т.н. метода переноса путем каландрирования пленки, содержащей лекарственные средства, с пригодным адгезионным слоем. Перед применением трансдермального пластыря адгезионный слой известным образом может быть перекрытым защитной фольгой.

Трансдермальный пластырь прилипает к коже человека, даже если она слегка волосата. Содержащиеся в нем активные вещества могут диффундировать через адгезионный слой, проникать в кожу и действовать согласно системе.

Пример 2
Получение пластыря трансдермального действия
Повторяют пример 1 с той разницей, что вместо Eudragit L 100 и S 100 используют Softisan TSD 34M15/3A в общем количестве, составляющем 28 г (Softisan - торговый продукт; содержит триглицериды с 30% каприловой кислоты, 18% каприновой кислоты, 12% лауриновой кислоты и 40% стеариновой кислоты).

Пример 3
Получение эмульсионной мази трансдермального действия
Непроницаемую фольгу подвергают деформации путем воздействия тепла и/или растяжения с получением углубления емкостью 0,1 - 3 мл. Углубление наполняют мазью, содержащей раствор или суспензию активного вещества в концентрации 12 мг эстриола на 0,5 г мази. Мазь получают нижеописанным образом из двух разных исходных смесей.

Смесь I:
Компоненты - количество (мг) на один пластырь
эстриол - 12
этанол - 7
вода - 81
смесь 2:
Компоненты - количество (мг) на 0,5 мг мази
вода - 30
глицерол - 15
триглицериды со средней длиной цепи - 55
мазь на основе спирта шерстяного воска - 400
Смесь II гомогенизуют и в водяной ванне нагревают до температуры 60^oC. Затем смесь I, также нагретую при температуре 60^oC, порциями смешивают со смесью II.

В углубления, выполненные в фольге вышеуказанным образом, подают по 0,5 г мази и закрывают.

Препараты согласно примерам 1 - 3 обеспечивают непрерывное выделение содержащегося в них эстриола в течение по меньшей мере 24 часов.

Препараты нижеследующих примеров 4 и 5 тоже выполняют указанные условия.

Пример 4 (мазь)
Состав мази:
Компоненты - количество (мг) в 1 г мази
эстриол - 20
диспергатор - 80
лиофильная основа - 250
вода - до 1 г
Пример 5 (пластырь)
Состав пластыря:
Компоненты - количество (мг) на один пластырь
эстриол - 20
диспергатор - 50
эмульгатор - 40
полиакрилат - 150
Пример 6
Исследование действия эстриола на остеопороз у крыс после овариэктомии
1. Цель исследования
В течение 2 недель после овариэктомии крысы-самки породы Вистар возрастом 11 недель потеряют значительную часть массы костей. Цель исследований - проверить, возможно ли предотвращать это явление дачей эстриола. При этом данный гормон необходимо было давать с обеспечением равномерного уровня гормона за весь период исследования. В основу такого опыта положена гипотеза, что наблюдаемое до сих пор отсутствие действия эстриола на кости обусловлено тем, что количество эстриола в крови при двух дачах в день, например, через рот, падало под критический уровень. Кроме того, необходимо проверить, обладает ли эстриол как частичный антагонист эстрогена недостаточным действием на кости.

2. Животные и метод
В лабораторию поставлялись крысы-самки породы Вистар возрастом 9 - 10 недель, которые держали в пластмассовых емкостях, перекрытых решеткой из стальной проволоки, в обычных условиях при температуре 22^oC 4^oC в световом режиме (14 часа светло, 10 часов темно).

Животных кормили стандартным кормом (рецептура R13) и питьевой водой по желанию.

Начали опыт при возрасте животных, составляющем 11 недель, причем их вес составил примерно 220 г.

3. Дача исследуемого соединения
Подкожная установка осмотических насосов типа Alzet 2002 емкость резервуара 200 мкл, расход 0,5 мл в час. Раствор исследуемого соединения в пропиленгликоле.

Общий период исследований - 3 недели, а именно, неделя до овариэктомии и 2 недели (15 дней) после нее.

В недели до овариэктомии, то есть перед потерей костной ткани, в качестве "исходных величин" определяли характерные параметры, а именно содержание оксипролина в суточной моче, а также содержание оксипролина и концентрацию эстриола в сыворотке.

Для определения содержания оксипролина в моче путем собирания мочи получали суточную мочу. Для этого животных раз в неделю отдельно сажали в специальные клетки, позволяющие собирать достаточно чистую мочу, отделенную от помета. Затем определяли содержание оксипролина в собранной моче каждого отдельного животного.

Кроме того, определяли содержание оксипролина и эстриола в сыворотке, получаемой путем взятия крови из ретробульбарного венозного сплетения в день кастрации, а также в седьмой и 14-й день после кастрации.

4. Исследование действия эстриола на кости
В конце опыта животных умерщвляли, и для гистологического исследования фиксировали бедренную кость, резали посредством микротома и исследовали качественно и количественно относительно морфологических признаков.

5. Результаты опыта
Результаты опыта приведены в таблицах 1 - 4.

6. Оценка
Результаты опыта показывают, что в отличие от данных литературы относительно действия эстриола это вещество имеет защитное от остеопороза действие.

Согласно результатам опыта предпосылкой этого действия является создание равномерного уровня активного вещества. Полученные результаты подтверждают применение эстриола для терапии согласно изобретению.

Результаты
1. Выделение оксипролина в моче, оксипролина в сыворотке
Оксипролин выделяется при разложении коллагена, представляющего собой значительную долю кости.

После овариэктомии в сыворотке обнаружили повышающееся количество оксипролина (см. таблицу 2), в при даче эстриола повышение уменьшилось в зависимости от дозы.

Кроме того, после кастрации повышается количество выделяемого в моче оксипролина. И этот эффект можно предотвращать путем терапии с эстриолом (см. таблицу 3).

2. Действие на кости
В качестве параметра защитного от остеопороза действия эстриола определяли действие на долю трабекулярных в площади разрезов костей. На таблице 4 видно, что после кастрации разлагается значительная доля кости. Путем дачи эстрирола удается устранить этот эффект в зависимости от дозы.

Пример 7
Исследование развития уровня эстриола в крови здоровых мужчин после трансдермальной дачи
Цель опыта - исследование концентрации эстриола в сыворотке при непрерывной даче с использованием разных трансдермальных систем в течение нескольких часов. Тип опыта - клиническое исследование первой стадии (пилотный опыт). Комиссия по этике университета им. Friedrich Schiller в г. Йена разрешила проведение опыта.

Клиническое исследование провели на здоровых мужчинах, так как объектом исследования явились фармацевтические свойства препарата, а не метаболизм активного вещества в организме. Поэтому следовало исключить все факторы, которые могли бы мешать сравнимости относительно абсорбции, распределения, метаболизма и элиминации. Поэтому для проведения опыта нельзя было использовать людей с определенным, возможно изменяющимся собственным уровнем исследуемого гормона, то есть, женщины не пригодны для проведения опыта.

Исследуемые препараты:
Исследовали три разных трансдермальных препарата, каждый из которых содержал 12 мг эстриола. Эти препараты представляли собой:
1.Тип TTS-22 (пластырь A):
Пластырь диаметром 32 мм, защитный слой из алюминия, носитель эстриола и адгезионный слой из полиакрилата (носитель: Scopacrul [торговый продукт фирмы Buna GmbH; полиакрилат], адгезионный слой: Durotac [торговый продукт фирмы Delft National Company; полиакрилат]). Эстриол был распределен в носителе и отчасти в адгезионном слое в молекулярно дисперсном виде.

2. Тип TTS-34 (пластырь Б):
Пластырь диаметром 56 мм, защитный слой из ткани, имеющей цвет кожи, в центре носитель в виде диска диаметром 36 мм, состоит из губкообразного материала (Softisan TSD 34M15/3A), в котором эстриол имеется в мелкораспределенном виде. Адгезионный слой состоит из обычно взятого для пластырей клея.

3. Тип эстриол-TwS (эмульсионная мазь, содержащая эстриол):
Мазь с концентрацией активного вещества, составляющей 12 мг эстриола на 0,5 г.

Вид и размер опыта:
Составили 3 группы здоровых мужчин в возрасте от 18 до 55 лет, причем в каждую группу вошли 4 человека. Каждой группе дали один из указанных исследуемых препаратов, причем пластыри наклеивали в зоне ягодичной мышцы, а мазь втирали на лбу. Исследуемые препараты дали одновременно, и группы составили по случайным номерам, присвоенным пробандам по очереди прибытия. Кровь взяли при даче и за 0,5, 1,22 4,8, 12 и 24 часа после дачи.

Проведение опыта:
Исследуемые препараты дали пробандам в день проведения опыта в 8 часов утра. Для проведения уровня эстриола в указанные промежутки взяли по 10 мл крови, путем центрифугирования отделяли сыворотку, которую до определения концентрации гормона хранили при -20^oC.

Определение содержания гормона:
Определение общего содержания эстриола и эстриола, имеющегося в свободном виде, осуществляли путем методу RIA (Amersham-RIA) в соответствующей лаборатории больницы Universitatsfrauenklinik г. Tubingen (DE). Для определения общего эстриола сыворотки сперва инкубировали в среде глюкорондиазы и сульфатазы, а выделившийся двусопряженный эстриол экстрагировали простым эфиром. Определение по RIA осуществляли на имеющихся в буфере экстрактах. Свободный эстриол сразу выделяли из необработанных проб, и его количество определяли описанным методом.

Оценка
Определяли концентрацию свободного эстриола и общее содержание эстриола в сыворотке подопытных людей. Общий эстриол включает свободный и метаболизированный эстриол. У каждого пробанда определяли следующие параметры:
AUC - площадь под кривой концентрации в зависимости от промежутка, причем данную площадь рассчитывают с помощью трапецеидального правила (в промежутках 0 - 24 часов после дачи)
C_max - максимальная концентрация
T_max - время до достижения максимальной концентрации
Результаты
Неожиданный результат опыта заключался в том, что кривая общего количества активного вещества в крови и метаболизированного активного вещества (общий эстриол в сыворотке) после трансдермальной дачи с помощью всех систем имеет неравномерную форму (см. фиг. 1 и 2 пробандов N 2 и N 7). При этом абсолютно неожиданно после повышения в начале опыта концентрация терапевтически активного неметаболизированного гормона (несопряженного эстриола) оставалась почти неименной в течение суток (см. фиг. 1 и 2 пробандов N 2 и N 7), а частное свободного (несопряженного) эстриола и общего эстриола сильно колебается (см. фиг. 3 и 4 пробандов N 2 и N 7).

При этом интересно, что определяемые концентрации свободного эстриола в крови соответствовали естественной концентрации эстрогенных гормонов в цикле женщины (примерно 50 - 350 пг на мл). Поэтому следует исходить из того, что все исследуемые трансдермальные системы годятся для оптимального устранения нехватки эстриола.

Это верно тем более, что разные препараты вызвали разные концентрации общего эстриола в сыворотке (см. фиг. 5), причем концентрации, достигаемые при использовании трансдермальной эмульгированной мази продленного действия на величину 2 - 3 выше концентрации, достигаемой при применении пластыря TTS 34 (пластыря Б), а неожиданно наблюдался практически идентичный уровень того эстриола, который важен в организме (несопряженного эстриола в сыворотке) (см. фиг. 6).

Результат вышеописанного опыта дает основания полагать, что при непрерывной даче эстриола эндогенные механизмы регулируют уровень эстриола в крови, что приводит к преимуществам при использовании эстриола при гормонозаменной терапии, в частности, при терапии климактерического остеопороза, так как, например, передозировка практически исключена.

Формула изобретения

1. Трансдермальный препарат продленного действия с антиостеопоротической активностью, содержащий эстроген в качестве активного и носитель или вспомогательное вещество, причем указанные компоненты нанесены на несущий слой, снабженный защитным слоем, отличающийся тем, что в качестве эстрогена он содержит эстриол в количестве 1 - 60 мас.%, а в качестве носителя или вспомогательного вещества - по меньшей мере один компонент продленного действия, выбранный из группы, включающей целлюлозу, производное целлюлозы, полиакрилат, масло, эмульгатор.

2. Препарат по п.1, отличающийся тем, что слой, содержащий активное вещество и компонент продленного действия, выполнен клейким.

3. Препарат по п.1, отличающийся тем, что слой, содержащий активное вещество и компонент продленного действия, снабжен адгезионным слоем.

4. Препарат по п.1, отличающийся тем, что слой, содержащий активное вещество и компонент продленного действия, дополнительно включает способствующее пенетрации вещество в количестве не более 45 мас.%.

5. Препарат по п. 4, отличающийся тем, что в качестве способствующего пенетрации вещества содержит одно - или многоатомный спирт.

6. Трансдермальный препарат продольного действия с антиостеопоротической активностью в виде мази, содержащий эстроген в качестве активного вещества, обычную в фармации основу и воду, отличающийся тем, что в качестве эстрогена он содержит эстриол в количестве 1 - 50 мас.%, а основа содержит по меньшей мере один компонент продленного действия, выбранный из группы, включающей целлюлозу, производное целлюлозы, полиакрилат, масло и эмульгатор.

7. Препарат по п.6, отличающийся тем, что он дополнительно содержит способствующее пенетрации вещество.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8