Фармацевтическая композиция, обладающая противогрибковым действием

 

Изобретение относится к составам местного применения. Фармацевтическая композиция предназначена для местного применения в виде лака для ногтей и обладает противогрибковым действием. Композиция содержит в качестве активного ингредиента соединение аллиламина в виде свободного основания или в виде кислой соли в количестве 0,5 - 30% от массы композиции. Композиция также содержит наполнители и полимерное пленкообразующее вещество при его массовом соотношении с соединением аллиламина (0,5 : 1) - (25 : 1), соответственно. В качестве полимерного пленкообразующего вещества композиция включает поливинилацетат или сополимер алкиловых эфиров акриловой и метакриловой кислот, содержащий четвертичные аммониевые группы, или сополимер метилвинилового эфира и моноалкилового эфира малеиновой кислоты. 7 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к составам местного применения, содержащим в качестве фармакологически активного агента аллиламин.

Изобретение касается состава для местного применения в виде лака для ногтей, содержащего в качестве активного агента соединение формулы I в виде свободного основания или в виде кислой соли, а также полимерное пленкообразующее вещество, например винилацетат, сополимеры алкиловых эфиров акриловой и метакриловой кислот и четвертичных аммониевых групп или сополимеры метилвинилового эфира и моноалкилового эфира малеиновой кислоты, а также соответствующие наполнители.

Соединение формулы I может быть в виде свободного основания или в виде кислой соли. Кислую соль получают из свободного основания, и наоборот, применяя известные методы.

В качестве кислых солей используют хлоргидрат, лактат и аскорбат. Предпочтительными являются свободное основание и хлоргидрат.

Соединение формулы I известно и принадлежит к классу аллиламиновых противогрибковых средств и известно под родовым названием тербинафин, а в коммерческой торговле - под торговым наименованием: LAMISIL. Указанные соединения эффективны в борьбе с дерматофитами как при перроральном, так и местном применении, кроме того, они очень эффективны при пероральном применении при лечении онихомикоза, поскольку обладают мощным фунгицидным воздействием и высоким средством к кератину ногтей там, где он впитывается. Поэтому, можно достичь гораздо более высокой эффективности лечения, чем в случае применения обычных курсов, например перрорального лечения гризеофульвином.

Соединение формулы I является безопасным лекарством, но систематическое лечение онихомикоза с его помощью имеет некоторые недостатки, например подвергание всего организма воздействию этого лекарства и потребность в довольно больших дозах. Поэтому возможность локального, а именно местного, применения лекарства чрезвычайно желательна и была бы предпочтена многими пациентами.

С другой стороны, известно, что попытки местного использования были предприняты с многими лекарствами, например с гризеофульвином, но результаты разработки составов местного применения для лечения онихомикоза оказались неудовлетворительными. Это можно отнести на счет неудовлетворительного проникновения лекарств в более глубокие слои вещества ногтей.

Обнаружено, что соединение формулы I, когда его составляют и готовят в надлежащей таре, является высоко эффективным при местном применении на инфицированных ногтях при лечении онихомикоза.

Такие составы должны обладать следующими свойствами: поскольку проникновение в инфицированные ногти медленный процесс, такие составы должны после наложения свободно диффундировать в ткань ногтя; такие составы должны обладать способностью легко высвобождать лекарство; такие составы должны быть удобными для пациента, например легко накладываться, накладываться редко, просто удаляться и легко усваиваться.

Изобретение позволяет получить составы, обладающие описанными выше преимуществами и высокой эффективностью, в виде лака для ногтей. В состав в качестве активного компонента входит соединение формулы I в виде свободного основания или в виде кислой соли, а также одно или более пленкообразующих веществ и традиционные добавки в виде соответствующих наполнителей.

Полимерное пленкообразующее вещество может быть растворимым или нерастворимым в воде. Подходящими полимерами являются нерастворимые в воде пленкообразующие вещества, например поливинилацетат, сополимеры алкиловых эфиров акриловой и метакриловой кислот и четвертичных аммониевых групп, а также сополимеры метилвинилового эфира и моноалкилового эфира малеиновой кислоты. Наиболее часто применяемым в лаках для ногтей полимером является нитроцеллюлоза, однако в данном случае его применить нельзя, поскольку он химически несовместим с веществом лекарства. Подходящими водорастворимыми полимерами являются, в частности, такие полимеры, растворимость которых в воде такая же, как и их растворимость в органических растворителях. Ими могут быть поливинилпирролидон (ПВП) и сополимеры винилпирролидона и винилацетата. Средняя молекулярная масса таких сополимеров составляет около 6000015000. В коммерческой продаже имеются подходящие полимеры последнего класса, например полимер, известный под торговым наименованием "KOLLIDON VA 64".

Предпочтительными являются такие нерастворимые в воде пленкообразующие вещества, как поливинилацетат или сополимеры алкиловых эфиров акриловой и метакриловой кислот и четвертичных аммониевых групп, например известные под торговыми наименованиями "EODRAGIT" и "EUDRAGIR RS" смолы, или сополимеры метилвинилового эфира и моноалкилового эфира малеиновой кислоты, например сополимер, известный под торговым наименованием "GANTREZES".

Соединение формулы I и полимерное пленкообразующее вещество представлены в композиции преимущественно в пропорциях от около 1:0,5 до около 1:25, преимущественно от около 1:1 до около 1:20, а наиболее предпочтительно от около 1:1 до около 1:10 в массовом соотношении.

Соединение формулы I составляет по массе от около 0,5 до около 30% всей массы композиции, преимущественно от около 1 до около 20% всей массы композиции.

Кроме активного ингредиента и полимерного пленкообразующего вещества, композиции обычно содержат традиционные добавки наполнителей, подходящих для конкретного применения, например растворитель.

Растворитель может быть органическим, неорганическим или представлять собой смесь органических растворителей и воды.

К приемлемым органическим растворителям относятся те, которые относятся к физиологически переносимым и совместимым с лекарственным веществом и с дополнительными ингредиентами композиции. Типовыми растворителями являются этанол, изопропанол, ацетон и этилацетат. Предпочтительным растворителем является этанол с добавкой определенного количества воды. В большинстве случаев количество воды меньше, чем количество растворителей. Обычно соотношения вода: растворитель меньше чем 1:3. Однако в некоторых случаях количество воды может превышать количество растворителя и в таких случаях пропорция вода:растворитель может достигать 2,5:1.

Композиции по изобретению обычно содержат также дополнительные ингредиенты, предназначенные для стабилизации составов и улучшения их свойств. В частности, к таким наполнителям относятся: пластификаторы типа диалкилфталатов, например дибутилфталат, масла, содержащие жирные оксикислоты, например касторовое масло, триглицериды и силиконовые масла; модификаторы пленки, имеющие свойства основного пленкообразующего вещества, в частности улучшающие его способность к наложению, например отверждение после испарения растворителя или упругость на ногте (к таким модификаторам относятся, например, акриловые смолы, арилсульфонамидформальдегидные смолы, производные целлюлозы или полиамидные смолы); поверхностно-активные вещества, например алкиловые эфиры полиэтиленгликоли (известные под торговым наименованием "BPIJ"), которые, особенно в содержащих воду носителях, способствуют солюбилизации лекарства; усилители проникновения, например азол, диметилсульфоксид, ненасыщенные жирные спирты, поверхностно-активные вещества и пропиленгликоль;
пигменты;
антиоксиданты, например токоферол;
комплексообразователи, например этилендиаминтетрауксусная кислота ("Komlexon III");
поглотители ультрафиолетовых лучей.

Составы для местного применения по изобретению, например лаки для ногтей, получают путем смешивания соединения формулы I в виде свободного основания или в виде кислой соли с соответствующим пленкообразующим полимерным веществом, например с поливинилацетатом или с сополимерами алкиловых эфиров акриловой и метакриловой кислот и четвертичных аммониевых групп или с сополимерами метилвинилового эфира и моноалкилового эфира малеиновой кислоты, а также с дополнительными ингредиентами, например с соответствующим растворителем. Способ смешивания ингредиентов и получения состава по изобретению может проводится известными методами.

Композиции по изобретению особенно полезны при лечении онихомикоза. Показанная суточная доза обычно составляет от около 0,05 до около 5,0 мг соединения формулы I на квадратный сантиметр обрабатываемой ткани ногтя. Концентрация соединения формулы I в ткани на месте воздействия обычно составляет 0,001-1,0 мг/г в зависимости от типа микоза ногтей и типа обрабатываемых ногтей. В некоторых случаях применение лекарства можно осуществлять раз в сутки или даже раз в неделю. Предпочтительные режимы лечения - повторение применения лекарства на второй или на третий день.

При заражении грибками микоза, вызывающими онихомикоз, например дерматофитами, дрожжевыми или плесневелыми грибками, можно обрабатывать ногти как пальцев рук, так и пальцев ног.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение (соединение формулы I в этих примерах сокращенно называется "соединение I").

Пример 1. Лак для ногтей двадцатипроцентный.

Ингредиент - Количество, г/100 г
Соединение I в виде свободного основания - 20,00
Дибутилфталат - 0,70
Акриловая смола, твердая, прочная ("PARALOIDA-21") - 2,50
Поливинилацетат - 13,50
Этилацетат - 63,30
Пример 2. Лак для ногтей пятипроцентный.

Ингредиент - Количество, г/100 г
Соединение I в виде свободного основания - 5,0
Дибутилфталат - 0,6
Пятидесятипроцентный раствор сополимера метилвинилового эфира и монобутилового эфира малеиновой кислоты в этаноле ("GANTREZES 425") - 30,0
Этанол - 30,00
Этилацетат - 34,4
Пример 3. Лак для ногтей пятипроцентный.

Ингредиент - Количество, г/100 г
Соединение I в виде свободного основания - 5,0
Триацетат глицерина - 2,0
Олеиновый спирт - 2,0
Пятидесятипроцентный раствор сополимера метилвинилового эфира и моноэтилового эфира малеиновой кислоты в этаноле ("GANTREZES 225") - 40,0
Вода - 10,0
Этанол, 94% в массовом отношении - 40,98
Бутилгидрокситолуол - 0,02
Пример 4. Лак для ногтей пятипроцентный.

Ингредиент - Количество, г/100 г
Соединение I в виде хлоргидрата - 5,0
Триацетат глицерина - 2,0
Изопропилмиристат - 2,0
"GANTREZES 225" - 40,0
Вода - 10,0
Этанол, 94% в массовом отношении - 40,98
Бутилгидрокситолуол - 0,02
Пример 5. Лак для ногтей пятипроцентный.

Ингредиент - Количество, г/100 г
Соединение I в виде хлоргидрата - 5,0
Триацетат глицерина - 2,0
Изопропилмиристат - 2,0
Сополимер эфиров акриловой и метакриловой кислот с небольшим количеством четвертичных аммониевых групп ("EUDRAGIT RL 100" - 20,0
Акриловая смола, твердая, прочная, "PARALOID B-82" - 2,5
Вода - 5,0
Этанол, 94% в массовом отношении - 63,48
Бутилгидрокситолуол - 0,02
Пример 6. Лак для ногтей двухпроцентный.

Ингредиент - Количество, г/100 г
Соединение I в виде хлоргидрата - 2,0
Касторовое масло - 3,0
Пятидесятипроцентный раствор сополимера метилвинилового эфира и монобутилового эфира малеиновой кислоты в этаноле ("GANTREZES 425") - 40,0
Этанол 94% в массовом отношении - 55,0
Пример 7. Лак для ногтей десятипроцентный, смываемый водой.

Ингредиент - Количество, г/100 г
Соединение I в виде хлоргидрата - 10,0
Изопропилмиристат - 6,0
Сополимер винилпирролидона и винилацетата - 12,0
Вода - 5,0
Изопропанол - 67,0
Пример 8. Лак для ногтей пятипроцентный, смываемый водой.

Ингредиент - Количество, г/100 г
Соединение I в виде хлоргидрата - 5,0
Изопропилмиристат - 6,0
Сополимер винилпирролидона и винилацетата - 10,0
Изопропанол - 79,0
Пример 9. Раствор для ногтей однопроцентный, водный, смываемый водой.

Ингредиент - Количество, г/100 г
Соединение I в виде хлоргидрата - 1,0
Полиоксиэтилен-4-лауриловый спирт - 2,0
Сополимер винилпирролидона и винилацетата - 12,0
1,2-пропиленгликоль - 5,0
Этанол, 94% в массовом отношении - 25,0
Пиросульфит натрия - 0,1
Этилендиаминтетраацетат натрия - 0,01
Дистиллированная вода - 54,8
Эффективность составов согласно изобретению показана как в лабораторных, так и в естественных условиях. Подходящим лабораторным методом является измерение проникновения сквозь отрезанные ногти, посредством чего можно показать, что в более глубоких слоях ногтей тоже проявляется наличие фунгицидно эффективных концентраций лекарства. Другим подходящим лабораторным методом является измерение скорости растворения лекарства из слоя высохшего лака, посредством чего можно показать, что из высохших слоев лака в достаточной степени высвобождаются фунгицидно эффективные количества лекарства. Что касается естественных условий, то наиболее подходящим тестом является двойное контрольное испытание при лечении онихомикоза.

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция, обладающая противогрибковым действием, включающая в качестве активного ингредиента соединение формулы I

в виде свободного основания или в виде кислой соли, и наполнители, отличающаяся тем, что при местном применении в виде лака для ногтей композиция содержит соединение формулы I в количестве от 0,5 до 30% от массы композиции, и дополнительно содержит полимерное пленкообразующее вещество при массовом соотношении соединения формулы I и полимерного пленкообразующего вещества от 1 : 0,5 до 1 : 25.

2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве полимерного пленкообразующего вещества она содержит вещество, выбранное из группы, включающей поливинилацетат, сополимеры алкиловых эфиров акриловой и метакриловой кислот, содержащие четвертичные аммониевые группы, сополимеры метилвинилового эфира и моноалкилового эфира малеиновой кислоты.

3. Композиция по п. 2, отличающаяся тем, что в качестве полимерного пленкообразующего вещества она содержит поливинилацетат.

4. Композиция по п. 2, отличающаяся тем, что в качестве полимерного пленкообразующего вещества она содержит сополимер алкиловых эфиров акриловой и метакриловой кислот, содержащий четвертичные аммониевые группы.

5. Композиция по п. 2, отличающаяся тем, что в качестве полимерного пленкообразующего вещества она содержит сополимер метилвинилового эфира и моноалкилового эфира малеиновой кислоты.

6. Композиция по любому из пп.1 - 5, отличающаяся тем, что массовое соотношение соединения формулы I и полимерного пленкообразующего вещества составляет от 1 : 1 до 1 : 20.

7. Композиция по п.6, отличающаяся тем, что массовое соотношение соединения формулы I и полимерного пленкообразующего вещества составляет от 1 : 1 до 1 : 10.

8. Композиция по любому из пп.1 - 7, отличающаяся тем, что она содержит соединение формулы I в количестве от 1 до 20% от массы композиции.

Приоритет по пунктам:
23.05.91 по пп.1, 3, 5, 7 и 8;
02.03.92 по пп.2 и 4;
22.05.92 по пп.6.