Фармацевтическое средство в виде микрокапсул и способ его получения

 

Фармацевтическое средство в виде микрокапсул предназначено для орального применения. Средство содержит активное вещество с неприятными органолептическими свойствами в виде ангидрата основной формы. Микрокапсула покрыта оболочкой. Оболочка представляет собой пленку из водонерастворимых нейтральных сложных метиловых и/или этиловых эфиров полиметакриловой кислоты и/или четвертичных аммониевых соединений полиметакриловой кислоты и/или этилцеллюлозы. Для получения фармацевтического средства в виде микрокапсул активное вещество в виде ангидрата или гидрата основной формы подвергают влажному гранулированию. На полученный микрогранулят наносят пленочное покрытие. Новое фармацевтическое средство обеспечивает полную маскировку неприятного и горького вкуса многих активных веществ. 2 с. и 19 з.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к фармацевтическим средствам, предназначенным к употреблению орально, в частности к фармацевтическому средству в виде микрокапсул и способу его получения.

Известно фармацевтическое средство в виде микрокапсул, содержащее активное вещество, имеющееся в свободном виде или в виде соли, обладающее крайне неприятными органолептическими свойствами и заключенное в оболочку, которая предпочтительно состоит из карнаубского воска, пчелиного воска и этилцеллюлозы или их смеси (заявка EP N 273890, кл. A 61 K 9/50, 1988). Известное средство принимают орально вместе с фармацевтически переносимой, неводной жидкостью.

Активными веществами с исключительно неприятным и длительным горьким вкусом являются, в частности, вещества с противомикробным действием, например ингибиторы гиразы, в частности вещества типа нафтиридон- и хинолонкарбоновых кислот, особенно ципрофлоксакцин, норфлоксацин, офлоксацин и эноксацин.

Кроме полной маскировки вкуса ко многим активным веществам предъявляют требование обязательно быстрого и полного высвобождения, с тем чтобы была обеспечена возможность для тела в соответствующей таблетке мере располагаться активным веществам. Это вызывает проблемы, т.к. для многих резорбционная зона в тонком кишечнике, а на задних участках кишечника ресорбция сильно снижена (S. Harder, U. Fuhr, D. Beermann, A. H. Staib, Br. J. Clin. Pharmac. N 30, с. 35, 1990). Также необходимо учитывать возможность отклонения значения pH в желудке в сторону снижения кислотности, наблюдающееся часто у пожилых людей. Это означает, что и в слабо кислых условиях, примерно при pH, составляющем 4,5, должно быть обеспечено быстрое растворение активного вещества.

Известное фармацевтическое средство получают предпочтительно путем суспендирования активного вещества в свободном виде или в виде соли в расплавленном воске и его перевода в микрокапсулы путем отвердевания распылением с последующим добавлением к неводной жидкости в качестве носителя.

С известным фармацевтическим средством нельзя обеспечить возможность для тела быстро и полно располагаться активным веществам, имеющим очень неприятные органолептические свойства, ни при наличии активных веществ в свободном виде, ни при их наличии в виде соли.

Задача изобретения заключается в обеспечении полной маскировки вкуса активных веществ, имеющих крайне неприятный вкус, при одновременном обеспечении возможности для тела быстро и полно располагаться активным веществом.

Поставленная задача решается в предлагаемом фармацевтическом средстве в виде микрокапсул, содержащем активное вещество с крайне неприятными органолептическими свойствами, заключенное в оболочку, за счет того, что вещество имеется в виде ангидрата своей основной формы, а оболочка состоит из лака из водонерастворимых нейтральных сложных метиловых и/или эоловых эфиросоединений полиметакриловой кислоты и/или четвертичных аммониевых соединений полиметакриловой кислоты и/или этилцеллюлозы, который может содержать дополнительные водорастворимые полимеры, пластификаторы, смачиватели и другие обычные вспомогательные вещества. Оболочка может иметь покрытие из полировального агента.

Указанная задача решается также в способе получения лекарственного препарата путем заключения активного вещества с очень неприятными органолептическими свойствами в микрокапсулах, которые в случае необходимости переводят в предназначенную для употребления орально формулу, за счет того, что имеющееся активное вещество в виде ангидрата или гидрата его основной формы подвергают гранулированию во влажном состоянии, затем в случае необходимости путем сушки влажность активного вещества доводят до 0 - 30 мас.%, получаемый таким образом микрогранулят снабжают оболочкой из лака на основе нейтральных сложных метиловых и/или этиловых эфиров и/или четвертичных аммониевых соединений полиметакриловой кислоты и этилцеллюлозы, который может содержать водорастворимые полимеры, пластификаторы, смачиватели и другие обычные вспомогательные вещества, затем в случае необходимости степень влажности активного вещества доводят до желаемой величины путем сушки, получая таким образом микрокапсулы, и в случае необходимости переводят их в саше или масляный сок.

В общем вещества, имеющие противомикробное действие, представляют собой структуры, содержащие кислые или основные функциональные группы или одновременно, например, группы карбоновой кислоты и амины в одной молекуле (бетаины). Именно данные структуры, согласно изобретению, называются "основной формой активного вещества". Как исходное вещество активное вещество можно использовать в виде его гидрата или ангидрата, а готовые микрокапсулы содержат активное вещество в виде его ангидрата.

Согласно определению ангидраты активных веществ в их основной форме в предлагаемых микрокапсулах содержат менее 5%, в частности менее 3,0%, воды в виде кристаллизационной воды или других водных аддуктов.

Изобретение поясняется далее на примере активного вещества ципрофлоксацин [= 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7- (1-пиперазинил)-3-хинолинкарбоновая кислота (заявка EP N 0176846, кл. C 07 C 101/34, 1986, 4-я колонка)].

Предлагаемые микрокапсулы получают следующим образом.

Активное вещество известным образом подвергают влажному гранулированию, причем в качестве вспомогательного вещества гранулирования можно использовать воду или смесь спирта с водой, например смесь этанола и воды. Для получения микрогранулята путем водного влажного гранулирования целесообразно использовать активное вещество в виде гидрата основной формы. В том случае если для получения микрогранулята используют активное вещество в виде ангидрата основной формы, то влажное гранулирование предпочтительно осуществляют смесью спирта и воды. Влажный гранулят сушат и просеивают. Фракцию с желаемой величиной частиц используют для последующего процесса образования микрокапсул. Предпочтительно микрогрануляты получают путем распылительного гранулирования в кипящем слое описанным в заявках EP N 0163836, DE N 3806116 и EP N 0332929 образом. При этом водную суспензию активного вещества, которая может содержать дополнительные вспомогательные вещества в растворенном или суспендированном виде, с помощью специального способа можно непосредственно переводить в весьма равномерный продукт из сферических агломератов активного вещества и вспомогательных веществ. Обязательно для получения данных микрогранулятов используют определенную выше основную форму активного вещества. При получении микрогранулята с ципрофлоксацином с помощью распылительного гранулирования в кипящем слое также предпочтительно используют микронизированный гидрат ципрофлоксацина для получения суспензии для распыления. Использование активного вещества в указанной форме позволяет получить водные суспензии с чрезвычайно тонкими частицами без необходимости дополнительного мокрого помола.

В качестве связывающего агента для повышения механической твердости микрогранулята можно использовать, например, акациевую резину, альгиновую кислоту и альгинаты, карбоксиметилцеллюлозу, этилцеллюлозу, желатину, оксипропилцеллюлозу, оксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, ксантановую резину, пектин, трагант, микрокристаллическую целлюлозу, оксиэтилцеллюлозу, этилоксиэтилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, полиэтиленгликоли, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, полиакрилевую кислоту, гуммиарабик, лактозу, крахмал (пшеничный, кукурузный, картофельный, рисовый крахмал), сахарозу, глюкозу, маннит, сорбит, ксилит, стеариновую кислоту, гидрированное хлопковое масло, гидрированное касторовое масло, сополимеры винилпирролидона и винилацетата, фруктозу, метилоксиэтилцеллюлозу, агар-агар, каррагенан, резину типа карая гам, хитосан, гидролизаты крахмала и др. Особенно предпочтительно использование поливинилпирролидона 25 в концентрации, составляющей 1- 10% от микрогранулята.

Предлагаемые микрокапсулы получают путем снабжения ядер в пригодных аппаратах предлагаемым лаковым слоем, причем поверхность гранулята полностью покрывается лаком. При этом состав лака для образования микрокапсул необходимо выбирать так, чтобы были обеспечены достаточная проницаемость для водных сред и быстрое высвобождение активного вещества. Благодаря составу лака и его толщине микрокапсулы растворяются лишь после прохождения мимо вкусовой зоны, однако активное вещество должно выделяться своевременно перед достижением ресорбционной зоны. Поэтому не пригодны лаки, ведущие к образованию стойких к воздействию желудочного сока оболочек, причем высвобождение активного вещества тогда начинается лишь в кишечном тракте, после прохода через желудок.

По соображениям охраны окружающей среды и безопасности работы предпочтительно использование водных лаковых суспензий.

В качестве пленкообразователя для получения лакового слоя на микрогранулятах можно использовать лишь нейтральные сложные метиловые и/или этиловые эфиры полиметакриловой кислоты, например имеющийся в торговле Ойдрагит НЕ 30 D фирмы "Рем", г. Дармштадт, DE, и/или четвертичные аммониевые соединения полиметакриловой кислоты, например имеющиеся в торговле Ойдрагит РЛ 30 D или Ойдрагит P 530 D фирмы "Рем", г. Дармштадт, DE, этилцеллюлозу, например имеющийся в торговле Аквакоут фирмы "ФМЦ Корпорейшн". Лаковый слой можно нанести посредством известного прибора, например помощью прибора, работающего по методу Вурстера. По экологическим соображениям целесообразно выбрать концентрацию лаковых суспензий как можно более высокой.

Данные лаки, которые сами в принципе неводорастворимы, для повышения проницаемости можно использовать в сочетании с водорастворимыми полимерами, обеспечивающими образование пор в лаковой оболочке. В качестве водорастворимых соединений для образования пор можно назвать, например, оксипропилцеллюлозу, оксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, декстран, декстрины, циклодекстрины, полиэтиленгликоли, поливиниловые спирты, поливирилпирролидоны, крахмал и гидролизаты крахмала, например, модифицированные виды крахмала (желатинированный крахмал, имеющиеся в торговле СТА-РКС 1500, Целутаб, мальтодекстрины), сахар и заменяющие сахар вещества, например моно-, ди- и олигосахариды, сахарозу, лактозу, инвертный сахар, маннит, сорбит и ксилит, альгиновую кислоту и альгинаты, трагант, пектины, гуммиарабик и желатину. В рамках изобретения предпочтительными образователями пор являются оксипропилцеллюлоза, оксипропилметилцеллюлоза и метилцеллюлоза.

Предпочтительными комбинациями водонерастворимых и водорастворимых компонентов для получения лака являются смеси Ойдрагита НЕ 30 D с оксипропилметилцеллюлозой. В соответствующих опытах выяснилось, что пригодными смесями данных веществ, например в соотношении 100 : 20 - 100 : 50, предпочтительно 100 : 20 - 100 : 40, особенно предпочтительно 100 : 40, достигается оптимальная маскировка вкуса и быстрое и полное высвобождение активного вещества из микрокапсул в среде со значением pH, составляющим 1 - 4,5.

Кроме того, для пленкообразования может требоваться добавление пластификатора. Он представляет собой вещество, содействующее образованию пленки и повышающее эластичность и механическую стабильность лака.

В качестве пластификатора можно использовать, например, диэтилфталат, ацетилтрибутилцитрат, глицерол, диэтилсебацат, диметилфталат, дибутилфталат, трибутилцитрат, бутилстеарат, полиэтиленгликоли с разной длиной цепи, глицеролмоностеарат, триацетин, касторовое масло и другие естественные и синтетические масла, триэтилцитрат, ацетилтриэтилцитрат, 1,2-пропиленгликоль, ацетилированные глицериды жирных кислот и сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена.

Включение поверхностно-активных веществ в лаковую оболочку, с одной стороны, содействует распределению лаковой дисперсии на частицы твердого вещества в процессе образования микрокапсул, а с другой стороны, приводит к улучшению смачиваемости микрокапсул. Кроме того, оно может влиять на проницаемость лака.

В качестве пластификатора можно использовать, например, лаурилсульфат натрия, полисорбат (20, 40, 60, 80, 65, 61, 85, 21), полоксамеры (блок-сополимеры этиленоксида и пропиленоксида) с разным гидрофильно-липофильным соотношением, лецитины, олеиновую кислоту и ее соли, сложные сорбитановые эфиры (щепа 20, 40, 60, 80, 85), пропиленгликольмоностеарат и -монолаурат, глицеролмоностеарат и -моноолеат, простые полиэтиленгликолевые эфиры спирта жирного ряда с разным гидрофильно-липофильным соотношением (например, простой полиэтиленгликолевый 10-цетилэфир, простой полиэтиленгликолевый 20-олеилэфир и т. д.), сложные полиэтиленгликолевые эфиры жирной кислоты с разным гидрофильно-липофильным соотношением (например, полиэтиленгликоль-40-моностеарат, полиэтиленгликоль-100-моностеарат и др.), додецилсульфат натрия, сульфосукцинат диоктилнатрия, этоксилированные моно- и диглицериды с разным гидрофильно-липофильным соотношением, сложные сахарозные эфиры жирной кислоты, соли жирной кислоты (натриевые, калиевые, кальциевые, магниевые, алюминиевые и другие соли), этоксилированные триглицериды (полиоксиэтилированное касторовое масло (40), полиоксиэтилированное гидрированное касторовое масло (40 и 60 соответственно), полиоксиэтилированные растенные масла), стеролы (холестерол, спирты шерстяного воска) в концентрациях 0,001 - 20%, предпочтительно 0,1 - 2%.

Для уменьшения или предотвращения адгезии и спекания частиц в процессе образования микрокапсул необходимо добавлять противоадгезионные агенты. Пригодными для этого веществами являются, например, стеарат магния или кальция, бегенат кальция, тальк, коллоидальная кремневая кислота, стеариновая кислота, прецирол (смесь сложных моно-, ди- и триэфиров пальмитиновой и стеариновой кислот с глицерином), гидрированное хлопковое масло, гидрированное касторовое масло и полиэтиленгликоль с разным молекулярным весом. Предпочтительно противоадтезионный агент используют в количестве 0,1 - 90%, особенно предпочтительно 5 - 40%. Кроме того, лаковая оболочка может содержать красители.

Микрокапсулы можно покрывать полировальным слоем. Последний служит не только для улучшения внешнего вида, но и имеет важную функцию в рамках предлагаемых микрокапсул, и именно благодаря нанесению верхнего слоя на самом лаковом слое предотвращается непосредственное взаимодействие, например, между масляным соком и перекрывающим вкус лаком. В частности, водорастворимый или по меньшей мере гидрофильный полировальный слой позволяет предотвращать непосредственный контакт масляного сока в качестве носителя с лаковой оболочкой микрокапсул и замедление высвобождения вследствие взаимодействия между маслом и лаком. Кроме того, тенденция микрокапсул к спеканию при подаче в водную жидкость уменьшается.

Пригодными полировальными средствами являются, например, полиэтиленгликоли с разным молекулярным весом или их смесь, тальк, поверхностно-активные вещества (простые полиэтиленгликолевые эфиры спирта жирного ряда, сложные полиэтиленгликолевые эфиры жирной кислоты, глицеролмоностеарат, полоксамеры), спирты жирного ряда (стеариловый, цетиловый, лауриловый и миристиловый спирт и их смеси). Предпочтительно используют полиэтиленгликоли с молекулярным весом от 3000 до 20000. Полировальный слой наносят после нанесения лака на микрогранулят. Полировальные агенты можно использовать или в твердом, или в растворенном виде.

Величина микрокапсул имеет большое значение для приятного принятия получаемого из них жидкого лекарственного препарата, предназначенного для употребления орально. Если микрокапсулы слишком большие, то во рту они могут вызвать ощущение "песка". Кроме того, слишком большая величина зерен может приводить к усиленному осаждению микрокапсул в дисперсионной среде. По этой причине величина микрокапсул должна составлять 10 -1000 мкм, предпочтительно 10 - 800 мкм, а особенно предпочтительно - 100 - 500 мкм.

Предлагаемые микрокапсулы обеспечивают, с одной стороны, отличную маскировку вкуса, а с другой стороны - весьма быстрое высвобождение активного вещества, требуемого по фармакокинетическим причинам. В течение 15 - 30 мин могут растворяться по меньшей мере 70-80% заключенного в капсулах активного вещества. В проведенных in vitro опытах это достигалось и в сильно кислой (pH = 1) и в менее кислой (pH = 4,5) среде. Данный результат подтверждает, что предлагаемым средством отлично обеспечивается возможность для тела располагаться активным веществам.

Скорость высвобождения можно также регулировать через влажность микрокапсул. Путем настраивания водосодержания, например, содержащих ципрофлоксацин микрокапсул, на ангидрат основной формы активного вещества можно достичь значительного ускорения высвобождения, благодаря чему становится излишним обычно требуемое использование гремучего агента, которое отрицательно влияет на экономность процесса (в случае использования гремучего агента необходимо нанести значительно большее количество лака, с тем чтобы вообще обеспечивать образование микрокапсул с маскировкой вкуса. Это приводит к большей длительности процесса образования микрокапсул и к повышению расходов).

Влажность микрокапсул можно регулировать разными методами, например микрогранулят можно перед процессом лакирования настраивать на желаемую влажность, а после лакирования его можно подвергать дополнительной сушке до ангидрата.

Микрогрануляты, которые лакируют без специальной предварительной сушки и которые могут иметь исходное содержание воды, составляющее максимум 30 мас. %, можно доводить до желаемой влажности (ступени ангидрата основной формы активного вещества) путем сушки после образования микрокапсул.

Микрокапсулы, получаемые с помощью предлагаемого способа, могут иметься в рамках препаратов, предназначенных для употребления орально. Такие препараты могут существовать, например, в форме сока или саше.

При этом необходимо учитывать следующее.

1. Сок на масляной основе (для принятия в нескольких дозах) Изготовление водного готового сока невозможно, т.к. в водной среде лаковая оболочка микрокапсул спустя некоторое время становится проницаемой. Поэтому целесообразно выбрать для диспергирования микрокапсул неводную среду.

Пригодными масляными дисперсионными средами являются, например, миндальное масло, арахисовое масло, оливковое масло, маковое масло, масло земляного ореха, хлопковое масло, соевое масло, кукурузное масло, этилолеат, олеилолеат, изопропилмиристат и изопропилпальмитат. Благодаря нейтральному вкусу и выгодной вязкости особенно предпочтительными являются триглицериды со средней длиной цепи.

Жидкими вспомогательными веществами, пригодными для сочетания с указанными масляными носителями, являются, например, этанол, глицерол, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, 1,3-бутанол, бензиловый спирт, диэтиленгликоль, триэтиленгликоль и др.

Добавками, которые целесообразно использовать, являются также смачиватели. Препараты в виде масляного сока чувствительны к воздействию влажности. Уже небольшое количество воды приводит к значительному увеличению вязкости, которое может затруднять контролированное выливание первоначально жидкого лекарственного препарата или даже делать его невозможным. Эмульгаторы, одной стороны, снижают чувствительность к воздействию воды, а с другой стороны, они повышают смачиваемость микрокапсул при их подаче в масляный носитель. Кроме того, они снижают вязкость масляных суспензий. В качестве смачивателей можно использовать вышеуказанные вещества. Особенно предпочтительно использовать лецитин в концентрации 0,01 - 20%, особенно предпочтительно 0,1 - 10%, в частности 0,5 - 5% препарата в виде сока.

Кроме того, в особенной степени пригодными для снижения чувствительности масляных соков, содержащих кроме микрокапсул с активным веществом также большое количество сахара или заменяющего сахар вещества, к воздействию воды являются смеси лецитина и эмульгаторов воды в масле, например сложных эфиров сорбитановой жирной кислоты, спиртов жирного ряда и сложных глицеролмоно- и диэфиров жирной кислоты.

В качестве увеличивающих плотность добавок, стабилизирующих суспензию, предпочтительно используют сахарозу, маннит, сорбит, ксилит, фруктозу, глюкозу, лактозу и другие сахары и заменяющие сахар вещества. Концентрация в масляном соке составляет 5 - 70%, предпочтительно 15 - 60%, особенно предпочтительно 20 - 40%. Данные вещества должны иметься в масляном соке в виде чрезвычайно тонких частиц, причем величина частиц составляет примерно 1 - 50 мкм, особенно предпочтительно 3 - 20 мкм. Этого достигают или путем использования веществ в измельченном виде, или путем гомогенизации исходной масляной суспензии путем мокрого помола.

Использование сахарозы приводит к лучшей физической стабильности масляных соков-суспензий.

В качестве антиокислителей для защиты масляных носителей можно использовать, например, -, -, - и -токоферол, аскорбилпальмитат, аскорбилстеарат, L-цистеин, тиодипропионовую кислоту, тиомолочную кислоту, тиогликолевую кислоту, монотиоглицерол, пропилгаллат, бутилоксианизол, бутилокситолуол и др.

В качестве антимикробных вспомогательных агентов пригодны, например, фенол, крезол (о-, п-, м-крезол), п-хлор-м-крезол, бензиловый спирт, фенилэтиловый спирт, феноксиэтиловый спирт, хлорбутанол, сложный метиловый, этиловый, пропиловый или бутиловый эфир п-оксибензойной кислоты, хлорид бензалькония и другие четвертичные аммониевые соединения, диацетат и диглуконат хлоргексидина, фенилртутные соединения, тиомерзал, бензойная кислота и ее соли, сорбиновая кислота и ее соли, этанол, 1,2-пропиленгликоль, глицерин, 2-бром-2-нитро-пропан-1,3-диол, цетримид и простой 2,4,4'- трихлор-2'-оксифениловый эфир в пригодной концентрации.

Для уменьшения склонности к осаждению можно использовать также вязкость вещества например коллоидальную кремневую кислоту, бентонит и др. Кроме того, можно добавлять ароматические вещества, сладкие вещества и красители.

Емкости, в которые разливают суспензии, могут состоять, например, из стекла или пластмассы. При этом материал, из которого выполнены емкости, может содержать вещества, предоставляющие особенную защиту для содержания, например защиту от воздействия света.

Состав микрокапсул, используемых для получения препарата из масляного сока, в частности качество активного вещества и его гидрата, а также состав пленки и количество нанесенного лака, имеют решающее значение для качества самого препарата. Требуемое быстрое высвобождение активного вещества можно обеспечить, если основная форма активного вещества, содержащегося в микрокапсулах, суспендированных в масляном соке, имеется в виде ангидрата. Соответствующие средства, имеющие более высокое содержание воды, соответствующее, например, дигидрату, показывают неприемлемо медленное высвобождение активного вещества.

В случае, например, масляных соков с ципрофлоксацином особенно пригодны микрокапсулы, содержащие торговые продукты Ойдрагит 12.5, Ойдрагит РЛ 30, Ойдрагит РС 30 D и/или этилцеллюлозы и, например, оксипропилметилцеллюлозы, или же стеарат магния или тальк как компоненты лака. Особенно предпочтительными, однако, являются микрокапсулы, лак которых содержит смесь торгового продукта Ойдрагит НЕ 30 D и оксипропилметилцеллюлозы и стеарат магния. С таким составом лака можно получать стабильный в отношении маскировки вкуса препарат с масляным соком. Предпочтительные лаки относительно маскировки вкуса и высвобождения состоят из торгового продукта Ойдрагит НЕ 30 D и оксипропилметилцеллюлозы в соотношении 100 : 20 - 100 : 50 мас.ч. с добавлением стеарата магния и твина 20. Особенно предпочтительно соотношение, составляющее 100 : 40 мас.ч.

Сок на масляной основе можно изготовлять в разных формах, а именно в качестве готового сока или же в качестве т.н. "масляного сухого сока".

Готовый масляный сок состоит из указанных выше компонентов и суспендированного в нем активного вещества, заключенного в микрокапсулы. Способность к хранению препарата должна составлять несколько лет; в частности, высвобождение активного вещества не должно заметно изменяться даже при хранении в течение нескольких лет.

Под "масляным сухим соком" понимают препарат, состоящий из масляного сока без активного вещества и отдельно упакованных микрокапсул. Перед использованием пациент готовит готовый к принятию препарат путем подачи упакованных отдельно микрокапсул в масляный сок.

В данном случае должна быть обеспечена стабильность сока без активного вещества и отдельно упакованных микрокапсул. Кроме того, должна быть обеспечена стабильность получаемого из них масляного сока с микрокапсулами в течение использования, например, в течение 5 - 15 дней. Состав приготовленного "масляного сухого сока" в общем идентичен составу готового сока.

Для упаковки микрокапсул можно использовать, например, стеклянные бутылки или мешочки из пригодной пластмассы или металлической фольги. Материал мешочка должен быть непроницаемым для воды и водяного пара, с тем чтобы была обеспечена стабильность заключенного в микрокапсулы ангидрата активного вещества.

Саше (в виде отдельной дозы) Другую форму лекарственного препарата, содержащего микрокапсулы с активным веществом, представляют собой порошки или грануляты.

Микрокапсулы с активным веществом вместе с пригодными вспомогательными веществами упаковываются в мешочки (саше), пациентам подаются с соответствующим количеством жидкости, предпочтительно воды, а затем пациент пьет жидкость с лекарством.

При этом должно быть обеспечено, чтобы не произошло нежелаемого высвобождения активного вещества уже в дисперсионной среде и не появлялся горький вкус растворимого активного вещества. Данное требование можно выполнять выбором пригодного состава микрокапсул.

Предпочтительно в качестве пленкообразователей используют нейтральные сложные метиловые и этиловые эфиры полиметакриловой кислоты (например, торговый продукт Ойдрагит НЕ 30 D фирмы "Рем", г. Дармштадт, DE), вместе с оксипропилметилцеллюлозой, стеаратом магния и твином 20, а также четвертичные аммониевые соединения полиметакриловой кислоты (например, торговые продукты Ойдрагит РЛ 30 D и Ойдрагит РС 30 D фирмы "Рем", т. Дармштадт, DE) в сочетании с триэтилцитратом и тальком, этилцеллюлозу и оксипропилметилцеллюлозу с триацетином. Предпочтительные комбинации лака содержат смеси 100 мас.% торгового продукта Ойдрагит РЛ 30 D и/или Ойдрагит РС 30 D и 5 - 30 мас.% триэтилцитрата. Особенно предпочтительно микрокапсулы содержат смесь Ойдрагит НЕ 30 D и оксипропилметилцеллюлозы, например, в соотношении 100 : 20 - 100 : 50, предпочтительно 100 : 20 - 100 : 40, особенно предпочтительно 100 : 40 в сочетании со стеаратом магния и твином 20.

Т. к. микрокапсулы суспендируются в водной среде, требуется физическая стабилизация суспензии. По этой причине к каждому саше добавляют 1 - 5 г повышающего плотность вещества, например сахарозу, маннит, сорбит, ксилит, фруктозу, глюкозу и другие обычные сахары и заменяющие сахар вещества.

В качестве повышающих вязкость и замедляющих осаждение веществ можно использовать акациевую резину, агар-агар, агарозу, альгиновую кислоту и альгинаты, оксипропилцеллюлозу, оксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, натриевую карбоксиметилцеллюлозу, декстран, полиэтиленгликоль, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, крахмал и резину марки "Ксантан Гум". Полимеры используют в концентрации 0,01 - 1,0 г, предпочтительно 0,01 - 0,8 г на саше, общий вес которого составляет 5-6 г. Очень важно, чтобы повышающее вязкость вещество быстро растворялось в холодной воде и не приводило к спеканию.

Для облегчения беспроблемного смешивания пациентом саше с водой добавляют смачиватели в концентрации 0,0001 - 0,1 г на саше. Пригодные для этого вещества упомянуты выше. Особенно пригодны полисорбаты.

Для оптимации внешнего вида суспензии саше в воде можно добавлять нерастворимые вещества, например микрокристаллическую целлюлозу, двуокись титана и красители.

Ароматизацию осуществляют путем добавления ароматов и сладких веществ, например цикламата натрия, сахарина или аспартама. Т.к. добавление ароматических веществ может приводить к изменению значения pH водной суспензии до кислой среды и тем самым может происходить нежелаемое высвобождение активного вещества, требуется добавление буфера для обеспечения значения pH, составляющего 7 - 8. Для этого можно использовать фосфатные буферы по Соренсену, буферы с лимонной кислотой и фосфатом по Мак-Ильвайну, буферы по Бриттону и Робинзону, тетраэтилендиаминовые буферы, трисмалеатные буферы, буферы с диметиламинолейцилглицином и гидроокисью натрия, буферы с триэтаноламином и хлористым водородом, буферы с N-диметиламинолейцилглицином и гидроокисью натрия, трис-буферы с хлористым водородом и др.

Саше можно получать или путем простого физического смешивания содержащих активное вещество капсул с требуемыми вспомогательным веществами, или путем гранулирования, например, гранулирования в кипящем слое.

В качестве первичного средства для упаковки саше, представляющие собой отдельные дозы, предпочтительно используют стеклянные бутылочки или мешочки из пригодной пластмассовой или металлической фольги. Материал мешочка должен быть непроницаемым для воды и водяного пара, с тем чтобы обеспечить стабильность содержащегося в микрокапсулах ангидрата активного вещества.

Пример 1. 10 мг ципрофлоксацина и 0,7 мг поливинилпирролидона 25 посредством мокрого гранулирования переводят в микрогрануляты, на которые наносят лак, содержащий 1,517 мг торгового продукта Ойдрагит НЕ 30 D (в виде сухого вещества), 0,304 мг оксипропилметилцеллюлозы 3 сП, 0,304 мг стеарата магния и 0,015 мг твина 20. При этом соотношение между торговым продуктом Ойдрагит НЕ 30 D и оксипропилметилцеллюлозой составляет 100 : 20, а количество наносимого лака (теоретически) 20%. Получаемые микрокапсулы, в которых ципрофлоксацин имеется в виде ангидрата исходной формы, имеют следующую характеристику высвобождения (согласно фармацевтическому стандарту США в следующих условиях: 900 мл, 75 об/мин, 37^oC.

pH 1 (0,1 N соляной кислоты): 85% по истечении 5 мин, 100% по истечении 10 мин; pH 4,5 (0,05 M ацетатного буфера): 30% по истечении 5 мин, 45% по истечении 10 мин, 58% по истечении 15 мин, 80% по истечении 30 мин, 90% по истечении 45 мин, 100% по истечении 60 мин.

Сравнительный пример A. Повторяют пример 1 с той разницей, что изготовляют микрокапсулы, в которых имеется ципрофлоксацин в виде гидрата основной формы. При этом получают следующую характеристику высвобождения: pH 1: 52% по истечении 5 мин, 79% по истечении 10 мин, 90% по истечении 15 мин, 99% по истечении 30 мин; pH 4,5: 19% по истечении 10 мин, 47% по истечении 30 мин, 70% по истечении 45 мин, 80% по истечении 60 мин.

Примеры 2 - 5. Повторяют пример 1 с той разницей, что используют лак, содержащий торговый продукт Ойдрагит НЕ 30 D (в виде сухого вещества), оксипропилметилцеллюлозу 3 сП, стеарат магния и твин 20 в следующих количествах (мкг): 1,138, 0,228, 0,228 и 0,012 (пример 2); 1,660, 0,167, 0,298 и 0,015 (пример 3); 1,440, 0,432, 0,252 и 0,015 (пример 4); 1,897, 0,380, 0,380 и 0,019 (пример 5). При этом соотношение торгового продукта Ойдрагит НЕ 30 D к оксипропилметилцеллюлозе составляет 100 : 20, 100 : 10, 100 : 30 и 100 : 20, соответственно, при теоретическом количестве нанесенного лака, составляющего 15%, 20%, 20% и 25% соответственно.

Характеристика высвобождения активного вещества из микрокапсул согласно примерам 2 - 5 похожа на характеристику микрокапсул согласно примеру 1.

Пример 6. 10 мг ципрофлоксацина и 0,7 мг поливинилпирролидона 25 посредством мокрого гранулирования переводят в микрогрануляты, на которые наносят лак, содержащий 2,324 мг торгового продукта Ойдрагит НЕ 30 D (в виде сухого вещества), 0,929 мг оксипропилметилцеллюлозы 3 сП, 0,464 мг стеарата магния и 0,026 мг твина 20. При этом соотношение между торговым продуктом Ойдрагит НЕ 30 D и оксипропилметилцеллюлозой составляет 100 : 40, а количество наносимого лака (теоретически) - 35%. Получаемые микрокапсулы, в которых ципрофлоксацин имеется в виде ангидрата исходной формы, имеют следующую характеристику высвобождения (согласно фармацевтическому стандарту США в следующих условиях: 900 мл, 75 об/мин, 37^oC).

pH 4,5 (0,05 М ацетатного буфера): 40% по истечении 5 мин, 70% по истечении 10 мин, 85% по истечении 15 мин, 100% по истечении 20 мин.

Примеры 7 и 8. Повторяют пример 6 с той разницей, что используют лак, содержащий торговый продукт Ойдрагит НЕ 30 D (в виде сухого вещества), оксипропилметилцеллюлозу 3 сП, стеарат магния и твин 20 в следующих количествах (мкг): 1,328, 0,531, 0,265 и 0,015 (пример 7) и 2,656, 1,062, 0,530 и 0,030 (пример 8), соответственно. При этом соотношение торгового продукта Ойдрагит НЕ 30 D к оксипропилметилцеллюлозе составляет 100 : 20 и 100 : 40, соответственно, при теоретическом количестве нанесенного лака, составляющего 20 и 40% соответственно.

Характеристика высвобождения активного вещества из микрокапсул согласно примерам 7 и 8 похожа на характеристику микрокапсул согласно примеру 6.

Пример 9. 10 мг ципрофлоксацина и 0,7 мг поливинилпирролидона 25 посредством мокрого гранулирования переводят в микрогрануляты, на которые наносят лак, содержащий 3,984 мг торгового продукта Ойдрагит НЕ 30 D (в виде сухого вещества), 1,593 мг оксипропилметилцеллюлозы 3 сП, 0,795 мг стеарата магния и 0,045 мг твина 20. При этом соотношение между торговым продуктом Ойдрагит НЕ 30 D и оксипропилметилцеллюлозой составляет 100 : 40, а количество наносимого лака (теоретически) -60%. Получаемые микрокапсулы, в которых ципрофлоксацин имеется в виде ангидрата исходной формы, имеют следующую характеристику высвобождения (согласно фармацевтическому стандарту США в следующих условиях: 900 мл, 75 об/мин, 37^oC).

pH 1 (0,1 N соляной кислоты): 50% по истечении 5 мин, 98% по истечении 15 мин; pH 4,5 (0,05 M ацетатного буфера): 50% по истечении 5 мин, 100% по истечении 15 мин.

Пример 10. Повторяют пример 9 с той разницей, что используют лак, содержащий торговый продукт Ойдрагит НЕ 30 D (в виде сухого вещества), оксипропилметилцеллюлозу 3 сП, стеарат магния и твин 20 в следующих количествах (мкг): 3,320, 1,328, 0,662 и 0,038, причем соотношение торгового продукта Ойдрагит НЕ 30 D к оксипропилметилцеллюлозе составляет 100 : 40 при теоретическом количестве нанесенного лака, составляющего 50%.

Характеристика высвобождения активного вещества из микрокапсул согласно примеру 10 похожа на характеристику микрокапсул согласно примеру 9.

Пример 11. Повторяют пример 1 с той разницей, что используют лак, содержащий торговый продукт Ойдрагит НЕ 30 D (в виде сухого вещества), оксипропилметилцеллюлозу 3 сП, стеарат магния и твин 20 в следующих количествах (мкг): 1,328, 0,531, 0,265 и 0,015, причем соотношение торгового продукта Ойдрагит НЕ 30 D к оксипропилметилцеллюлозе составляет 100 : 40 при теоретическом количестве нанесенного лака, составляющего 20%. Кроме того, на микрокапсулы наносят полировальный слой из 0,642 мг полиэтиленгликоля.

Характеристика высвобождения активного вещества из микрокапсул согласно примеру 11 похожа на характеристику микрокапсул согласно примеру 1.

Пример 12. 10 мг ципрофлоксацина и 0,7 мг поливинилпирролидона посредством мокрого гранулирования переводят в микрогрануляты, на которые наносят лак, содержащий 2,638 мг торгового продукта Ойдрагит НЕ 30 D (в виде сухого вещества), 2,188 мг просеянного талька и 0,525 мг триэтилцитрата. При этом соотношение между торговым продуктом Ойдрагит НЕ 30 D и триэтилацетата составляет 100 : 20, а количество наносимого лака (теоретически) - 50%. Получаемые микрокапсулы, в которых ципрофлоксацин имеется в виде ангидрата исходной формы, имеют характеристику высвобождения активного вещества, подобную микрокапсулам согласно примерам 1 - 11.

Пример 13. Повторяют пример 12 с той разницей, что используют лак, содержащий торговый продукт Ойдрагит НЕ 30 D (в виде сухого вещества), просеянный тальк и триэтилцитрат в следующих количествах (мкг): 3,320, 2,760 и 0,340, причем соотношение торгового продукта Ойдрагит НЕ 30 D к триэтилцитрату составляет 100 : 10 при теоретическом количестве нанесенного лака, составляющего 60%.

Характеристика высвобождения активного вещества из микрокапсул согласно примеру 13 похожа на характеристику микрокапсул согласно примерам 1 - 11.

Сравнительный пример Б (согласно прототипу). Согласно указаниям прототипа, в расплавленном карнаубском воске суспендируют липрофлоксацин в соотношении 85 : 15 и полученную суспензию подвергают распылительному затвердеванию. Получаемые при этом микрокапсулы имеют следующую характеристику высвобождения активного вещества (определена согласно примеру 1): pH 1 (0,1 N соляной кислоты): 4% по истечении 18 мин, 6% по истечении 45 мин, 8% по истечении 60 мин; pH 4,5 (0,05 M ацетатного буфера): 4% по истечении 18 мин, 6% по истечении 45 мин, 8% по истечении 60 мин.

Примеры 14 и 15 см. в таблице.

Соотношение торгового продукта Ойдрагит НЕ 30 D к оксипропилметилцеллюлозе составляет 100 : 40; нанесение лака в количестве 48,6% (пример 14); 50% (пример 15).

Пример 16. Микрокапсулы с ципрофлоксацином в препарате на основе масляного сока) (данные для изготовления 140 мл сока с 5% ципрофлоксацина) Ципрофлоксацин - 7,000
Поливинилпирролидон 25 - 0,490
Торговый продукт Ойдрагит НЕ 30 D - 2,257
Оксипропилметилцеллюлоза 3 сП - 0,910
Стеарат магния - 0,455
Твин 20 - 0,018
Миглиол 812 - 98,214
Сахароза микротонкая - 39,025
Липоид C 75 - 1,405
Клубничное ароматическое вещество - 0,156
Микрокапсулы: соотношение торгового продукта Ойдрагит НЕ 30 D к оксипропилметилцеллюлозе составляет 100 : 40; нанесение лака в количестве 48,6%.

Формула изобретения

1. Фармацевтическое средство в виде микрокапсул, содержащее активное вещество с неприятными органолептическими свойствами, заключенное в оболочку, отличающееся тем, что оно содержит активное вещество в виде ангидрата основной формы, а оболочка микрокапсул представляет собой пленку из водонерастворимых нейтральных сложных метиловых и/или этиловых эфиров по лиметакриловой кислоты и/или четвертичных аммониевых соединений полиметакриловой кислоты и/или этилцеллюлозы.

2. Средство по п.1, отличающееся тем, что оболочка микрокапсул дополнительно содержит водорастворимые полимеры, пластификаторы, смачиватели и другие вспомогательные вещества.

3. Средство по п. 1 или 2, отличающееся тем, что оболочка микрокапсул снабжена покрытием из полировального агента.

4. Средство по любому из пп.1 - 3, отличающееся тем, что оболочка микрокапсул представляет собой пленку, содержащую торговые продукты Ойдрагит Е 12.5, и/или Ойдрагит НЕ 30 D, и/или Ойдрагит РЛ 30 D, и/или Ойдрагит РС 30 D, или этилцеллюлозу и триэтилцитрат.

5. Средство по п.4, отличающееся тем, что оболочка микрокапсул представляет собой пленку, дополнительно содержащую оксипропилметилцеллюлозу.

6. Средство по любому из пп.1 - 5, отличающееся тем, что оболочка микрокапсул представляет собой пленку, содержащую смесь 100 мас.ч. торгового продукта Ойдрагит НЕ 30 D и 20 - 50 мас.ч. оксипропилметилцеллюлозы.

7. Средство по п.6, отличающееся тем, что оболочка микрокапсул представляет собой пленку, дополнительно содержащую вспомогательные вещества.

8. Средство по любому из пп.1 - 7, отличающееся тем, что микрокапсулы имеют размер 10 - 800 мкм.

9. Средство по любому из пп.1 - 8, отличающееся тем, что активное вещество представляет собой противомикробное активное вещество.

10. Средство по любому из пп.1 - 9, отличающееся тем, что активное вещество представляет собой ингибитор гиразы из группы нафтиридон- и хинолонкарбоновых кислот.

11. Средство по любому из пп.1 - 10, отличающееся тем, что активное вещество представляет собой ципрофлоксацин.

12. Средство по любому из пп.1 - 11, отличающееся тем, что оно выполнено в форме суспензии микрокапсул в масляной среде.

13. Средство по любому из пп.1 - 11, отличающееся тем, что выполнено в форме саше.

14. Способ получения фармацевтического средства путем заключения активного вещества с неприятными органолептическими свойствами в микрокапсулы с оболочкой, отличающийся тем, что активное вещество в виде ангидрата или гидрата основной формы подвергают мокрому гранулированию, а на полученный таким образом микрогранулят наносят пленочное покрытие из водонерастворимых нейтральных сложных метиловых и/или этиловых эфиров полиметакриловой кислоты и/или четвертичных аммониевых соединений полиметакриловой кислоты и/или этилцеллюлозы.

15. Способ по п. 14, отличающийся тем, что на микрогранулят наносят пленочное покрытие, дополнительно содержащее водорастворимые полимеры, пластификаторы, смачиватели и другие вспомогательные вещества.

16. Способ по п.14 или 15, отличающийся тем, что перед нанесением пленочного покрытия влажность активного вещества доводят до значения не более 30 мас.% путем сушки микрогранулята.

17. Способ по любому из пп.14 - 16, отличающийся тем, что после нанесения пленочного покрытия влажность активного вещества доводят до желаемой величины путем сушки.

18. Способ по любому из пп.14 - 17, отличающийся тем, что полученные микрокапсулы снабжают покрытием из полировального агента.

19. Способ по любому из пп.14 - 18, отличающийся тем, что микрокапсулы переводят в оральную лекарственную форму.

20. Способ по любому из пп.14 - 19, отличающийся тем, что микрокапсулы переводят в форму саше.

21. Способ по любому из пп.14 - 19, отличающийся тем, что микрокапсулы переводят в форму суспензии в масляной среде.

РИСУНКИ

Рисунок 1

Другие изменения, связанные с зарегистрированными изобретениями

Изменения:
Зарегистрирован переход исключительного права без заключения договора
Дата и номер государственной регистрации перехода исключительного права: РП0000055 от 22.09.2009
Патентообладатель: Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт (DE)
Прежний патентообладатель: Байер Хельскер АГ (DE)

Номер и год публикации бюллетеня: 13-1998

Извещение опубликовано: 10.11.2009        БИ: 31/2009

---