Производные галантамина и фармацевтическая композиция

 

Описываются производные галантамина как ингибиторы ацетилхолинэстеразы. В частности, описываются соединения формулы I в которой R¹, R² и R³ имеют значения, определенные выше, для лечения нарушения памяти, характеризующегося пониженной холинэргической функцией, фармацевтические композиции, содержащие эти соединения, и способы получения и применения этих соединений. 2 с. и 8 з.п. ф-лы, 3 табл.

Изобретение относится к соединениям формулы где R¹ - водород, (C₁C₁₂) алкилкарбонил, (C₁-C₁₂) алкоксикарбонил, R² - (C₁-C₁₂) алкилкарбонилокси-, (C₁-C₁₂) алкоксикарбонилокси-, гидрокси-, (C₁-C₆) алкоксикарбонил (C₁-C₆) алкокси- или гидрокси (C₁-C₁₀) алкокси- и фенилкарбонилоксигруппа, где фенильный фрагмент является незамещенным или замещенным C₁-C₆ алкилом или трифторметилом.

R³ - водород, галоген, или их фармацетически приемлемой аддитивной соли; при условии, что когда R² является гидроксильной группой, R¹ и R³ оба не являются водородом; которые полезны для лечения различных нарушений памяти, характеризующихся понижением холинэргической функции, таких, как болезнь Альцгеймера.

Изобретение предлагает также фармацевтическую композицию, полезную для улучшения различных расстройств памяти, характеризующихся понижением холинэргической функции, которая включает соединение данного изобретения в количестве, достаточном для воздействия на холинэргическую функцию, и фармацевтически приемлемый носитель.

Если не указано другого определения, то в описании и прилагаемой формуле изобретения будут употребляться следующие термины.

Термин "алкил" означает прямую или разветвленную алкильную группу с указанным числом атомов углерода. Примеры таких групп включают, но не ограничиваются только ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, а также с прямыми или разветвленными цепочками пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил или пентадецил.

Термин "галоген" или "галоид" означает хлор, фтор, бром или йод.

Термин "арил" означает фенил, имеющий 0, 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из (C₁-C₆), алкила, (C₁-C₆) алкилкарбонила, галогена или трифторметила.

Согласно одному из воплощений изобретения предоставляются соединения формулы II

где
R¹ - водород, (C₁-C₁₂) алкикарбонил, (C₁-C₁₂) алкоксикарбонил,
R² - (C₁-C₁₂) алкилкарбонилокси-, (C₁-C₁₂) алкоксикарбонилокси-, гидрокси-, (C₁-C₆) алкоксикарбонил (C₁-C₆) алкокси- или гидрокси (C₁-C₁₂) алкокси- и фенилкарбонилоксигруппа, где фенильный фрагмент является незамещенным или замещенным C₁-C₆ алкилом или трифторметилом.

R³ - водород, галоген,
или их фармацетически приемлемые аддитивные соли, при условии, что когда R² представляет собой гидроксильную группу, R¹ и R³ оба не являются водородом.

Предпочтительное воплощение охватывает соединения формулы II, где R¹ - водород, (C₁-C₁₂) алкилкарбонил или (C₁-C₁₂) алкоксикарбонил; R²-(C₁-C₁₂) алкилкарбонилокси- фенилкарбонилокси-, (C₁-C₁₂) алкоксикарбонилокси-, (C₁-C₁₂) алкоксикарбонил (C₁-C₆) алкокси- или гидрокси (C₁-C₆) алкокси группа, и R³ - водород из галоген.

Более предпочтительно R¹- водород, (C₁-C₆) алкилкарбонил или (C₁-C₆) алкоксикарбонил; R² - (C₁-C₁₀) алкилкарбонилокси или фенилкарбонилокси; и R³ - водород или бром.

Наиболее предпочтительно R¹ - водород, метилкарбонил, этилкарбонил, изопропилкарбонил, т-бутилкарбонил или н-гептилкарбонил; R² - метилкарбонилокси, этилкарбонилокси, изопропилкарбонилокси, трет-бутилкарбонилокси, н-гептилкарбонилокси или фенилкарбонилокси; R³ - водород или бром.

Другой тип соединений этого воплощения охватывает соединения формулы II, где R¹ - водород, (C₁-C₁₂) алкилкарбонил или (C₁-C₁₂) алкоксикарбонил; R² - (C₁-C₁₂) алкоксикарбонилокси; и R³ - водород или бром.

Более предпочтительно R¹ - водород (C₁-C₆) алкилкарбонил или (C₁-C₆) алкоксикарбонил; R² - (C₁-C₆) алкоксикарбонилокси; R³ - водород или бром.

Наиболее предпочтительно R¹ - водород, метилкарбонил или трет-бутоксикарбонил, R² - метоксикарбонилокси, этоксикарбонилокси или трет-бутоксикарбонилокси; и R³ - водород.

Еще один тип соединений этого воплощения охватывает соединения формулы II, где R¹ - водород, (C₁-C₁₂) алкилкарбонил или (C₁-C₁₂) алкоксикарбонил; R² - (C₁-C₆) алкоксикарбонил (C₁-C₆) алкокси или гидрокси (C₁-C₁₀) алкокси; и R³- водород или бром.

Соединение данного изобретения получают из подходящего оптического изомера галантамина, как более подробно представлено на схеме.

.

Промежуточный 6-деметилгалантамин формулы IV - известное соединение получалось согласно новому способу с помощью обработки галантамина формулы III солью щелочного металла и этантиола, такой, как, например, EtSLi, EtSNa или EtSK. Реакция обычно осуществляется в полярном непротонном растворителе, таком как диметилформамид (ДМФ) или N-метилпирролидон, или протонном растворителе, таком, как бутанол или пентанол, при температуре приблизительно от 80 до 135^oC, предпочтительно приблизительно от 90 до 125^oC.

Соединение формулы V, где R⁴ - алкил или арилалкил, получают реакцией соединения формулы IV или IVa с одним эквивалентом соответствующего ангидрида в присутствии основания такого, как 4-диметиламинопиридин, триэтиламин или 1,8-диазабицикло [5.4.0]ундец-7-ен. Реакция обычно осуществляется в непротонном органическом растворителе, таком как, например, хлороформ или дихлорметан при температуре приблизительно от 0 до 50^oC, предпочтительно приблизительно от 15 до 30^oC.

Соединение формулы V, где R⁴ - алкокси группа, получают реакцией соединения формулы IV или IVa с подходящим хлорформиатом или карбонатом. Реакция обычно осуществляется в инертном органическом растворителе таком, как дихлорметан, при температуре приблизительно от 0 до 50^oC, предпочтительно приблизительно от 15 до 30^oC.

В случае, когда R⁵ является алкилом или арилом, соединение формулы V обычно подвергается реакции с подходящим ангидридом карбоновой кислоты в присутствии основания, такого как 4-диметиламин (DMAP), или с хлорангидридом карбоновой кислоты в присутствии основания такого, как 1,8-диазабицикло [5.4.0] ундец-7-ен (DBU). Реакции обычно осуществляются в непротонном растворителе таком, как, например, хлороформ, при температуре приблизительно от 0 до 50^oC, предпочтительно приблизительно от 15 до 30^oC.

В случае, когда R⁵ является алкокси-группой, соединение вводится в реакцию с проходящим хлорформиатом в присутствии амина такого, как триэтиламин; или с подходящим карбонатом в присутствии амина такого, как DMAP. Реакции обычно осуществляют в инертном органическом растворителе таком, как хлористый метилен, при температуре приблизительно от -10 до 50^oC, предпочтительно приблизительно от 0 до 30^oC.

Соединение формулы VI можно получать из соединения формулы V. В том случае, когда R⁶ является алкиламино- или ариламино-группой, раствор подходящего изоцианата и соединения в непротонном растворителе таком, как тетрагидрофуран, выдерживают в запаянной трубке при температуре приблизительно от 55 до 85^oC в течение примерно от 24 до 120 ч, предпочтительно при температуре приблизительно от 60 до 70^oC в течение приблизительно от 60 до 80 ч. Альтернативно, когда NR⁴R⁵ и R⁸ идентичны, соединения получают из соединения формулы 1 с использованием более двух молей подходящего изоцианата в запаянной трубке, как описано выше.

Если X - Br, соединение формулы IV обрабатывают бромом в присутствии амина, такого как трет-бутиламин, с получением бромированного соединения. Бром сначала добавляют к трет-бутиламину при температуре приблизительно от -20 до -30^oC, затем смесь охлаждают до температуры приблизительно от -70 до -78^oC, после чего добавляют галантаминовое производное и оставляют смесь нагреваться до комнатной температуры в течение 6 - 10 ч, предпочтительно в течение приблизительно 8 ч.

Соединения формулы I изобретения могут использоваться для лечения различных расстройств памяти, характеризующихся снижением холинэргической функции, таких, как болезнь Альцгеймера. Соединения изобретения являются благоприятными для использования благодаря меньшей токсичности и большей специфичности в отношении ацетилхолинэстеразы головного мозга, чем разработанные ранее соединения.

Эта полезность обеспечивается способностью данных соединений ингибировать фермент ацетилхолинэстеразу и, таким образом, повышать уровень ацетилхолина в головном мозге.

Способность ингибировать ацетилхолинэстеразу была определена фотометрическим методом (Ellman et al, Biochem Pharmacol, 7,88 (1961)). Результаты ингибирования ацетилхолинэстеразы для некоторых соединений изобретения представлены в табл. 1.

Полезность соединений изобретения может быть также установлена определением способности данных соединений восстанавливать холинэргически недостаточную память в опыте по избеганию темноты. В этом опыте мышей испытывают на способность запоминать неприятное воздействие на период 24 ч. Мышь помещают в камеру, которая содержит темный отсек; свет большой мощности от лампы гонит ее в темный отсек, в который через металлические пластины на полу пропускается электрический ток. Животных удаляют из тестового аппарата, а затем спустя 24 ч снова подвергают испытанию на способность запомнить электрический удар.

Если перед первоначальной выдержкой животных в камере для испытаний им вводится скополамин (scopolamine), являющийся антихолинэргическим средством, о котором известно, что оно вызывает ухудшение памяти, животные после помещения их в камеру для испытания спустя 24 ч вскоре повторно входят в темный отсек. Такое действие скополамина блокируется активными испытываемыми соединениями изобретения, приводя в результате к увеличению временного интервала до повторного захода животных в темный отсек.

Результаты опыта выражаются в виде процентного количества животных, у которых блокируется действие скополамина, что приводит к увеличению временного интервала между помещением в тестовую камеру и повторным входом в темный отсек. Результаты такого опыта для некоторых соединений изобретения представлены в табл. 2 в сравнении с известным соединением.

Эффективные количества соединений изобретения могут быть введены пациенту любым из различных методов, например, перорально в виде капсул или таблеток, парентерально в форме стерильных растворов или суспензий и в некоторых случаях внутривенно в форме стерильных растворов. Конечные продукты в виде свободного основания, которые сами являются эффективными, могут вводиться в состав композиции и применяться в форме их кислотно-аддитивных солей с целью улучшения стабильности, удобства кристаллизации и повышения растворимости и т.д.

Кислоты, пригодные для получения фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, включают неорганические кислоты такие, как соляная, бромводородная, серная, азотная, фосфорная и перхлорная, а также органические кислоты такие, как винная, лимонная, уксусная, янтарная, малеиновая, фумаровая и щавелевая.

Активные соединения изобретения могут вводиться перорально, например, с инертным разбавителем или съедобным носителем, или они могут помещаться в желатиновые капсулы или прессоваться в таблетки. Для перорального терапевтического назначения активные вещества изобретения могут вводиться с другими компонентами и использоваться в форме таблеток, драже, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, облаток, жевательных резинок и т.п. Эти композиции должны содержать по меньшей мере 0,5% активного ингредиента, при этом содержание активного ингредиента может варьировать в зависимости от конкретной формы и составлять примерно от 5 до 70% веса единичной дозы. Предпочтительные композиции и препараты изобретения приготавливаются таким образом, чтобы пероральная единичная доза композиции содержала от 0,1 до 200 мг активного ингредиента.

Таблетки, пилюли, капсулы, драже и т.д. могут содержать также следующие ингредиенты: связующий агент такой, как микрокристаллическая целлюлоза, трагакантовая камедь или желатин; наполнитель такой, как крахмал или лактоза, дезинтегрирующий агент, такой как альгиновая кислота, кукурузный крахмал, примогель; смазывающий агент такой, как стеарат магния и стеротекс; агент скольжения такой, как коллоидная двуокись кремния; может добавляться подслащивающий агент такой, как сахароза или сахарин, или вкусовой агент такой, как мята перечная, метилсалицилат или апельсиновый вкусовой агент. Когда форма единичной дозы изготовлена в виде капсулы, она может содержать кроме вышеуказанных материалов жидкий носитель такой, как алифатическое масло. Формы других единичных доз могут содержать другие материалы, которые модифицируют физическую форму единичной дозы, например, покрытия. Так, таблетки или пилюли могут быть покрыты сахаром, шеллаком или другими покрытиями.

Строп может содержать в дополнение к активным ингредиентам сахарозу в качестве подслащивающего агента и некоторые консерванты, красители и вкусовые вещества. Материалы, используемые при приготовлении различных композиций, должна быть фармацевтически чистыми и нетоксичными в применяемых количествах.

Для парентерального терапевтического назначения активные соединения изобретения могут быть внесены в раствор или суспензию. Эти препараты должны содержать по меньшей мере 0,1% активного соединения, но при этом содержание активного ингредиента может варьировать от 0,5 до приблизительно 30% их веса. Количество активного ингредиента в таких композициях является таким, чтобы была получена подходящая доза.

Предпочтительные композиции и препараты согласно изобретению изготавливаются таким образом, что единичная доза для парентерального введения содержит от 0,5 до 100 мг активного ингредиента.

Растворы или суспензии могут также включать следующие компоненты: стерильный разбавитель, такой как вода, для инъекций, солевой раствор, фиксированные масла, полиэтиленгликоли, глицерин, пропиленгликоль или другие синтетические растворители; антибактериальные агенты, такие как бензиловый спирт или метилпарабены; противоокислительные агенты, такие как аскорбиновая кислота или бисульфит натрия; хелатирующие агенты, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота; буферирующие агенты, такие как ацетаты; цитраты или фосфаты и агенты, регулирующие тоничность, такие как хлорид натрия или декстроза. Емкость для многократных доз для парентерального введения может изготавливаться из стекла или пластика.

Представленные ниже табл. 3 и примеры будут иллюстрировать изобретение без какого бы то ни было ограничения. В табл.3 представлены типичные соединения данного изобретения. Приведенные температуры плавления относятся к гидрохлоридам, если нет другого указания.

Пример 1. 6-O-Деметилгалантамин.

К 20 мл безводного ДМФА с температурой -40^oC при перемешивании под атмосферой азота добавляют 0,57 мл (0,48 г) этанола. Смесь перемешивают в течение нескольких минут при температуре -40^oC ^oC -30^oC, после чего медленно добавляют при помощи шприца 2,84 мл 2,5 М раствора бутиллития в гексане при температуре -40^oC ^oC -50^oC. Раствору дают нагреться до комнатной температуры в течение 15 мин, нагревают его до 50^oC под вакуумом и снова охлаждают до 30^oC. К полученному раствору добавляют раствор 0,57 г галантамина в 5,7 мл безводного ДМФА. Раствор перемешивают при 95 - 100^oC в течение 2 ч, а затем при 100 - 105^oC в течение 3 ч дают ему охладиться до комнатной температуры и упаривают до масла. Масло растворяют в хлороформе, смешивают на вибраторе с NH₄Cl, подщелачивают водным NaCO₃ и экстрагируют четыре раза хлороформом. После этого pH водного слоя доводят до 9 - 10 при помощи NH₄OH и снова экстрагируют четыре раза хлороформом. Соединенные органические экстракты сушат (Na₂SO₄), фильтруют и упаривают до масла. Масло растворяют в дегазированном 5%-ном растворе метанола в хлороформе и хроматографируют методом быстрой (флэш) хроматографии на силикагеле, элюируя этой же системой, а затем 10%-ной смесью метанол/хлороформ с получением твердого вещества. Продукт растворяют в ацетоне и оставляют кристаллизоваться на ночь, в результате чего получают 0,298 г (6-O-деметил)галантамина, т.пл. 225 - 229^oC.

Результаты анализа для C₁₆H₁₉NO₃:
Вычислено, %: 70,31 C; 7,01 H; 5,12 N
Найдено, %: 70,14 C; 7,29 H; 4,96 N
Пример 2. 6-O-Деметил 3-0,6-O-бис(метилэтил)карбонил галантамин гидрохлорид гидрат.

К холодному раствору 6-O-деметилгалантамина (0,5 г) в 125 мл дихлорметана добавляют 4-диметиламинопиридин (1,2 г) с последующим добавлением раствора ангидрида изомасляной кислоты (1,0 мл) в 5 мл дихлорметана. После перемешивания при 0^oC в течение 1 ч, а затем при комнатной температуре в течение 1 ч раствор упаривают до масла, которое растворяют в этилацетате, промывают водой, раствором натрия, насыщенным раствором хлорида натрия, а затем сушат над безводным сульфатом натрия. После фильтрации растворители упаривают до масла (0,7 г), которое элюируют в колонке с силикагелем 10%-ной смесью метанол/дихлорметан по методу высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЖХ) с получением густого масла желтого цвета (0,5 г), которое растворяют в эфире и доводят pH раствора до 1 с помощью эфирной соляной кислоты. Полученный осадок собирают, сушат с получением твердого вещества белого цвета, которое перекристаллизовывают из смеси метанол/эфир (1 : 10), в результате чего получают 0,35 г продукта, т.пл. 225^oC (разл.).

Результаты анализа для C₂₄H₃NO₅ HCl H₂O:
Вычислено, %: 61,59 C; 7,32 H; 2,99 N
Найдено, %: 61,53 C; 7,34 H; 2,97 N
Пример 3. 6-O-Деметил-6-O-(третбутилкарбонил)галантамин гидрохлорид.

К суспензии 1,0 г 6-O-деметилгалантамина в 6,5 мл хлороформа при перемешивании добавляют 0,74 мл (0,69 г) ангидрида триметилуксусной кислоты, а затем 45 мг 4-диметиламинопиридина. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Раствор переносят в колонку для быстрой хроматографии, заполненную 3%-ным раствором метанола в хлороформе и элюируют сначала этой же системой, а затем 5%-ным раствором метанола в хлороформе. Фракции, содержащие продукт, собирают и упаривают с получением твердого вещества белого цвета (количественный выход). Продукт перекристаллизовывают из циклогексана, фильтруют, сушат, растворяют и высаживают гидрохлорид добавлением эфирной соляной кислоты. Соль выделяют фильтрацией и сушат с получением 0,421 г гидрохлорида 6-O-деметил-6-O-(третбутилкарбонил)галантамина, т. пл. 250 - 251^oC.

Результаты анализа для C₂₁H₂₇NO₄ HCl:
Вычислено, %: 64,03 C; 7,16 H; 3,56 N
Найдено, %: 63,99 C; 7,21 H; 3,44 N
Пример 4. 6-O-Деметил-[3-0,6-O-бис(этилкарбонил)]галантамин гидрохлорид.

К холодному раствору 6-O-деметилгалантамина (1,5 г) в 100 мл дихлорметана добавляют 4-диметиламинопиридин (3,5 г) с последующим медленным добавлением раствора ангидрида пропионовой кислоты (2,4 мл) в 10 мл дихлорметана. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч смесь упаривают до масла, которое растворяют в этилацетате. Раствор промывают водой, раствором карбоната натрия, насыщенным сульфатом магния. После фильтрации растворители упаривают до желтого масла (2 г), которое элюируют на колонке с силикагелем по методу быстрой хроматографии 5%-ным раствором метанола в дихлорметане. Фракции, содержащие продукт, соединяют и упаривают до получения густого желтого масла, 1,8 г. Это масло растворяют в эфире и доводят pH раствора до 1 при помощи эфирной соляной кислоты. Образующийся осадок белого цвета выделяют, сушат, в результате чего получают 1,8 г продукта, т.пл. 170 - 172^oC (разл.).

Результаты анализа для C₂₂H₂₇NO₅ HCl
Вычислено, %: 62,62 C; 6,69 H; 3,32 N
Найдено, %: 62,19 C; 6,65 H; 3,16 N
Пример 5. 6-0-Деметил-6-0-бис-(ацетил)галантамин гидрохлорид.

К суспензии 1,02 г 6-0-деметилгалантамина в 6,0 мл хлороформа при перемешивании добавляют шприцем 0,35 мл ангидрида уксусной кислоты, а затем 45,5 мг DMAP, растворенного в 0,5 мл хлороформа. Суспензию перемешивают в течение 3,5 ч при комнатной температуре, после чего фильтруют в колонку для быстрой хроматографии, заполненную силикагелем с 5%-ным раствором метанола в хлороформе, и элюируют той же самой системой растворителей. Фракции, содержащие продукт, соединяют и упаривают до желтого масла, которое кристаллизуют из этилового эфира с получением 0,44 г твердого вещества белого цвета. Это вещество растворяют в хлороформе, разбавляют раствор этиловым эфиром и высаживают из раствора гидрохлорид добавлением эфирной соляной кислоты с получением 0,47 г 6-0-деметил-6-0-(ацетил)галантамина гидрохлорида, который перекристаллизовывают из ацетонитрила, т.пл. 244-246^oC (разл.).

Результаты анализа для C₁₈H₂₁NO₄HCl:
Вычислено,%: 61.45 C; 6.30 H; 3.98 N
Найдено,%: 60.97 C; 6.34 H; 3.86 N
Пример 6. 6-0-Деметил-3-0,6-0-бис-(ацетил)галантамин гидрохлорид.

К холодному раствору 6-0-деметилгалантамина (2.0 г) в 75 мл дихлорметана добавляют 4-диметиламинопиридин 4.6 г) с последующим добавлением раствора ангидрида уксусной кислоты (2.3 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 ч смесь элюируют методом ВЖХ на колонке с силикагелем 3%-ным раствором метанола в дихлорметане. Фракции, содержащие продукт, соединяют и упаривают с получением густого масла желтого цвета (2.1 г). Часть этого масла (0.5 г) растворяют в метаноле, подкисляют до pH 1 эфирной соляной кислотой, затем разбавляют эфиром. Полученный осадок белого цвета выделяют и сушат, в результате чего получают 0.4 г продукта, т.пл. 142^oC (разл. ).

Результаты анализа для C₂₀H₂₃NO₅HCl:
Вычислено,%: 60.99 C; 6.14 H; 3.56 N
Найдено,%: 60.78 C; 6.08 H; 3.48 N
Пример 7. 6-0-Деметил-3-0-(ацетил)галантамин гидрохлорид.

К раствору 6-0-деметил-3-0,6-бис-(ацетил)галантамина (пример 6) (1.5 г) в 30 мл метанола добавляют 5 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 ч смесь выливают в 100 мл воды, перемешивают 5 мин, а затем экстрагируют дихлорметаном. Слой дихлорметана промывают водой, насыщенным раствором хлорида натрия, затем сушат над безводным сульфатом магния. После фильтрации раствор упаривают до темно-коричневого твердого остатка, 1.35 г, т.пл. 215^oC (разл.). Этот продукт растворяют в метаноле, подкисляют до pH 1 эфирной соляной кислотой, разбавляют раствор эфиром, выделенный осадок сушат с получением 1.0 г вещества с т.пл. 162^oC.

Результаты анализа для C₁₈H₂₁NO₄HCl:
Вычислено,%: 61.44 C; 6.30 H; 3.98 N
Найдено,%: 61.53 C; 6.56 H; 4.21 N
Пример 8. 6-0-Деметил-[3-0,6-0-бис-(трет-бутилкарбонил) галантамин]гидрохлорид.

К холодному раствору 6-0-деметилгалантамина (1.5 г) в 100 мл дихлорметана добавляют 4-диметиламинопиридин (3.5 г) с последующим добавлением ангидрида триметилуксусной кислоты (3.8 мл) в 10 мл дихлорметана. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч раствор упаривают до желтого масла. Раствор масла в этилацетате промывают водой, раствором карбоната натрия, насыщенным раствором хлорида натрия, а затем сушат над безводным сульфатом магния. После фильтрации растворитель отгоняют с получением твердого остатка желтого цвета, который элюируют на колонке с силикагелем 2%-ным раствором метанола в дихлорметане методом быстрой хроматографии. Фракции, содержащие продукт, соединяют и упаривают до получения твердого остатка белого цвета, 1.6 г, т.пл. 117-119^oC. pH раствора твердого вещества в эфире доводят до 1 эфирной соляной кислотой и полученный белый осадок выделяют и сушат с получением 1.4 г продукта, т.пл. 265^oC (разл.).

Результаты анализа для C₂₆H₃₅NO₅HCl:
Вычислено,%: 65.33 C; 7.59 H; 2.93 N
Найдено,%: 64.85 C; 7.67 H; 2.68 N
Пример 9. 6-0-Деметил-6-0-(проп-2-ил-оксикарбонил)галантамин гидрохлорид.

К холодному раствору 6-0-деметилгалантамина (1.5 г) в 60 мл дихлорметана добавляют триэтиламин (0.8 мл) с последующим добавлением раствора изопропилхлорформиата (1.0 М раствора в толуоле, 5.5 мл). После перемешивания при 0^oC в течение 1 ч смесь перемешивают при комнатной температуре 20 ч. Смесь помещают в колонку с силикагелем для быстрой хроматографии и элюируют 10%-ным раствором метанола в хлорметане. Целевые фракции соединяют и упаривают до получения густого желтого масла, 0.5 г. Это масло растворяют в смеси метанол/эфир (1: 10) и затем подкисляют до pH 1 эфирной соляной кислотой. Образующийся осадок белого цвета выделяют и сушат, в результате чего получают 0.4 г продукта, т.пл. 218^oC (разл.)
Результаты анализа для C₂₀H₂₅NO₅HCl:
Вычислено,%: 60.67 C; 6.62 H; 3.54 N
Найдено,%: 61.15 C; 6.56 H; 3.44 N
Пример 10. 6-0-Деметил-3-0-(проп-2-ил-карбонил)-6-0- (третбутилкарбонил)галантамин гидрат гидрохлорид.

К раствору 6-0-деметил-6-0-(третбутилкарбонил)галантиамина (пример 9) (2.6 г) в 100 мл дихлорметана добавляют 4-демитиламинопиридин (0.9 г) с последующим добавлением раствора ангидрида изомасляной кислоты (1.2 мл в 10 мл дихлорметана). После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 ч смесь помещают в колонку для хроматографии с силикагелем и элюируют 3%-ным раствором метанола в дихлорметане методом ВЖХ. Целевые фракции соединяют и упаривают до прозрачного густого масла (2.0 г). pH раствора масла в эфире доводят до 1 при помощи эфирной соляной кислоты. Образующийся белый осадок выделяют и сушат с получением 1.8 г продукта, т.пл. 248^oC (разл.).

Результаты анализа для C₂₅H₃₃NO₅HCl:
Вычислено,%: 62.29 C; 7.53 H; 2.91 N
Найдено,%: 62.42 C; 7.32 H; 2.76 N
Пример 11. 6-0-Деметил-6-0-бензоил)галантамин.

К суспензии 0.8 г 6-0-деметилгалантамина, 8 мл хлороформа и 0.72 г ангидрида бензойной кислоты при перемешивании добавляют 0.44 мл 1,8-диазабицикло-[5.4.0]ундец-7-ена. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. и затем помещают в колонку для быстрой хроматографии, заполненную силикагелем в 3%-ном растворе метанола в хлороформе. Колонку элюируют этой же системой растворителей, а затем 5%-ным раствором метанола в хлороформе. Фракции, содержащие продукт, соединяют и упаривают с получением масла, которое кристаллизуют в эфире с получением 0.45 г 6-0-деметил-6-0-бензоилгалантамина, т.пл. 144-145^oC.

Результаты анализа для C₂₃H₃₃NO₄:
Вычислено,%: 73.19 C; 6.14 H; 3.71 N
Найдено,%: 73.2 C; 6.11 H; 3.79 N
Пример 12. 6-0-Деметил-6-0-(третбутилкарбонил)-3-0- (н-гептилкарбонил)галантамин полугидрат гидрохлорид.

К холодному раствору 6-0-Деметил-6-0-(третбутилкарбонил) галантамина (пример 11) (2.6 г) в 100 мл дихлорметана добавляют 4-диметиламинопиридин (1.0 г) с последующим добавлением раствора н-октанового ангидрида (2.4 мл) в 10 мл дихлорметана. После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 ч. смесь элюируют на колонке с силикагелем 3%-ным раствором метанола в дихлорметане методом ВЖХ. Целевые фракции соединяют, упаривают с получением прозрачного густого масла, которое затвердевает, образуя белое вещество при охлаждении (3.0 г), т.пл. 27^oC. Это твердое вещество растворяют в метаноле и pH раствора доводят до 1 при помощи эфирной соляной кислоты, а затем разбавляют эфиром. Образующийся белый осадок собирают, сушат, в результате чего получают 2.0 г продукта, т.пл. 185-187^oC.

Результаты анализа для C₂₉H₄₁NO₅HCl0,5H₂O:
Вычислено,%: 65.83 C; 8.19 H; 2.65 N
Найдено,%: 65.98 C; 8.13 H; 2.65 N
Пример 13. 6-0-Деметил-3-0,6-0-бис-(н-гептилкарбонил) галантамин полугидрат гидрохлорид.

К холодному раствору 6-0-деметилгалантамина (1.5 г) в 75 мл дихлоридметана добавляют 4-диметиламинопиридин (93.5 г) с последующим добавлением раствора октанового ангидрида (5.6 мл) в 25 мл дихлорметана. После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 ч смесь переносят в колонку с силикагелем и элюируют 3%-ным раствором метанола в дихлорметан методом ВЖХ. Целевые фракции соединяют, а затем упаривают с получением густого масла желтого цвета (2.3 г). Это масло растворяют в метаноле и доводят pH раствора до 1 при помощи эфирной соляной кислоты, после чего разбавляют эфиром. Образующийся осадок белого цвета выделяют и сушат, в результате чего получают 2.0 г продукта, т.пл. 215^oC (разл.).

Результаты анализа для C₃₂H₄₇NO₅HCl0,5H₂O
Вычислено,%: 68.28 C; 8.65 H; 2.45 N
Найдено,%: 67.01 C; 8.91 H; 2.25 N
Пример 14. 6-0-Деметил-3-0,6-0-бис-(трет-бутоксикарбонил)- галантамин гидрохлорид.

К холодному раствору 6-0-деметилгалантамина (1.0 г в 50 мл дихлорметана) добавляют 4-диметиламинопиридин (2.3 г) с последующим добавлением раствора ди-третбутилдикарбоната 2.9 мл) в 20 мл дихлорметана. После перемешивания при комнатной температуре в течение 40 ч смесь элюируют на колонке с силикагелем 3%-ным раствором метанола в дихлорметане методом ВЖХ. Целевые фракции соединяют и упаривают до густого желтого масла, 1.3 г. Масло растворяют в метаноле и доводят pH до 1 эфирной соляной кислотой, затем разбавляют эфиром. Образующийся белый осадок выделяют и сушат в результате чего получают 1.2 г продукта, т.пл. 154^oC.

Результаты анализа для C₂₆H₃₅NO₇HCl:
Вычислено,%: 61.23 C; 7.12 H; 2.75 N
Найдено,%: 60.83 C; 7.10 H; 2.72 N
Пример 15. 7-Бром-6-0-деметилгалантамин.

К раствору 1.38 мл (0.966 г) трет-бутиламина в 36 мл азеотропно осушенного толуола при температуре от -20 до -30^oC при перемешивании по каплям добавляют 0.34 мл (1.05 г) брома так, чтобы температура оставалась в пределах от -20 до -30^oC. Затем раствор охлаждают до -70 ^oC -75^oC и к полученной смеси медленно добавляют раствор 3.0 г 6-деметилгалантамина в 15 мл ДМФА таким образом, чтобы температура не поднялась выше -70^oC. Раствор перемешивают в течение 2 ч при температуре -70 ^oC -78^oC, после чего дают раствору медленно в течение 6 ч нагреться до комнатной температуры. Снова раствор охлаждают до 0^oC, выливают в смесь лед /NaHCO₃/ вода и экстрагируют хлороформом. Водные фракции насыщают хлоридом натрия и три раза экстрагируют хлороформом. Экстракты хлороформа сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают до масла, которое очищают методом ВЖХ, используя аппарат Water Prep 500 Instrument и элюируя 3%-ным раствором метанола в хлороформе, а затем 5%-ным раствором метанола в хлороформе. Чистые фракции, содержащие продукт, соединяют и упаривают с получением 1,83 г (47% из расчета по 6-метилгалантамину, 78.9% из расчета по брому). После перекристаллизации из ацетона получают аналитически чистый 7-бром-6-0-деметилгалантамин, т.пл. 138-141^oC.

Результаты анализа для C₁₆H₁₈BrNO₃:
Вычислено,%: 54.56 C; 5.15 H; 3.98 N
Найдено,%: 54.62 C; 5.50 H; 3.61 N
Пример 16. 7-Бром-6-0-деметил-6-0-(трет-бутилкарбонил) галантамин гидрохлорид.

К суспензии смеси приблизительно 0.528 г 7-бром-6-0-деметилгалантамина и 93.2 мг 6-0-деметилгалантамина в 4 мл хлороформа при перемешивании добавляют 0.37 мл (0.34 г) триметилуксусного ангидрида с последующим добавлением 23 мг DMAP. Смесь перемешивают при комнатной температуре 5 ч. Раствор выливают в колонку для быстрой хроматографии с 3%-ным раствором метанола в хлороформе. Продуктсодержащие фракции соединяют и упаривают до получения твердого вещества белого цвета. Этот продукт растворяют в эфире, декантируют и высаживают гидрохлорид добавлением эфирной соляной кислоты. Продукт отделяют фильтрацией, сушат при 80^oC под вакуумом с получением 0.325 г 7-бром-6-0-деметил-6-0-(трет-бутилкарбонил)галантамина, т.пл. 275-278^oC.

Результаты анализа для C₂₁H₂₇BrNO₄:
Вычислено,%: 53.35 C; 5.76 H; 2.96 N
Найдено,%: 53.37 C; 5.41 H; 2.79 N
Пример 17. 6-0-Деметил-6-0-(этилкарбонил)галантамин гидрохлорид.

К суспензии 1.00 г 6-0-деметилгалантамина в 6.5 мл хлороформа добавляют 0.47 мл ангидрида пропионовой кислоты с последующим добавлением 45.2 мл DMAP, растворенного в 0.5 мл хлороформа. Суспензию оставляют перемешиваться при комнатной температуре на ночь, фильтруют в колонку для быстрой хроматографии, заполненную силикагелем и 3%-ным раствором метилового спирта в хлороформе, и элюируют сначала этим же раствором, а затем 5%-ным раствором метилового спирта в хлороформе. Фракции, содержащие продукт, соединяют и упаривают под вакуумом до остатка - твердого вещества желтого цвета. В результате перекристаллизации из циклогексана получают 0.70 г продукта. Для высаживания гидрохлорида используют эфирную соляную кислоту, после чего получают 0.74 г 6-0-деметил-6-0-(этилкарбонил)галантамина гидрохлорида, который перекристаллизовывают из ацетонитрила, т.пл. 221-223^oC.

Результаты анализа для C₁₉H₂₃NO₄HCl:
Вычислено,%: 62.38 C; 6.61 H; 3.83 N
Найдено,%: 62.32 C; 6.67 H; 3.89 N
Пример 18. 6-0-Ацетил-7-бром-6-0-деметилгалантамин гидрохлорид.

К раствору 0.853 г 7-бром-6-деметилгалантамина в 2 мл хлороформа при перемешивании добавляют 0.227 (0.245 г) ангидрида уксусной кислоты с последующим добавлением 29.6 мг 4-диметиламинопиридина. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь выливают в колонку для быстрой хроматографии, заполненную силикагелем в 3%-ном растворе метанола в хлороформе. Колонку элюируют сначала этим же растворителем, а затем 5%-ным раствором метанола в хлороформе. Чистые фракции, содержащие продукт, соединяют, упаривают до масла и перекристаллизовывают из эфира с получением 0.455 г твердого вещества в виде бесцветных кристаллов. Кристаллы растворяют в смеси хлороформ/эфир и добавлением эфирной соляной кислоты высаживают гидрохлорид, после фильтрации и сушки получают 335 мг 6-0-ацетил-7-бром-6-0-деметилгалантамина гидрохлорида, т.пл. 236-238^oC.

Результаты анализа для C₁₈H₂₀BrNO₄:
Вычислено,%: 50.19 C; 4.91 H; 3.25 N
Найдено,%: 49.83 C; 4.65 H; 3.09 N
Пример 19. 6-0-Деметил-6-0-(метоксикарбонил)галантамин гидрохлорид.

К холодному раствору 6-0-деметилгалантамина (1.5 г) в 60 мл дихлорметана добавляют 4-диметиламинопиридин (0.7 г) с последующим добавлением раствора диметилпирокарбоната (0.6 мл) в 10 мл дихлорметана. После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 ч раствор элюируют на колонке с силикагелем и 3%-ным раствором метанола в дихлорметане методом ВЖХ. Целевые фракции соединяют, упаривают до получения густого прозрачного масла, 1.0 г. Это масло растворяют в метаноле, подкисляют до pH 1 эфирной соляной кислотой с последующим разбавлением эфиром. Полученный белый осадок выделяют фильтрованием и сушат с получением 1.0 г продукта, т.пл. 195^oC (разл.).

Результаты анализа для C₁₈H₂₁NO₅HCl:
Вычислено,%: 6.03 C; 6.03 H; 3.81 N
Найдено,%: 58.54 C; 6.20 H; 3.74 N
Пример 20. 6-0-Деметил-6-0-(этоксикрабонил)галантамин гидрохлорид.

К холодному раствору 6-0-деметилгалантамина (1.5. г) в 60 мл дихлорметана добавляют 4-диметиламинопиридин (0.7 г) с последующим добавлением раствора диметилпирокарбоната (0.8 мл) в 10 мл дихлорметана. После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 ч. раствор элюируют в колонке с силикагелем 3%-ным раствором метанола в дихлорметане методом ВЖХ. Целевые фракции соединяют, упаривают до белого твердого остатка, 178 г, т.пл. 139-141^oC. Этот продукт растворяют в метаноле, затем подкисляют до pH 1 эфирной соляной кислотой с последующим разбавлением эфиром. Полученный белый осадок выделяют фильтрацией, сушат с получением 1.3 г вещества, т.пл. 208^oC.

Результаты анализа для C₁₉H₂₃NO₅HCl:
Вычислено,%: 59.76 C; 6.33 H; 3.67 N
Найдено,%: 59.74 C; 6.32 H; 3.44 N
Пример 21. 6-0-Деметил-6-0-(трет-бутоксикрабонил)галантамин гидрохлорид.

К холодному раствору 6-0-деметилгалантамина (1.5 г) в 60 мл дихлорметана добавляют 4-диметиламинопиридин (0.7 г) с последующим добавлением раствора ди-трет-бутилкарбоната (1.3 мл) в 10 мл дихлорметана. После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 ч. раствор элюируют на колонке с силикагелем 3%-ным раствором метанола в дихлорметане методом ВЖХ. Целевые фракции соединяют и упаривают до белого твердого остатка, 1.9 г, т.пл. 147-149^oC. Этот твердый остаток растворяют в метаноле, подкисляют до pH 1 эфирной соляной кислотой и разбавляют эфиром. Образующийся осадок белого цвета выделяют и сушат с получением 1.3 г продукта, т.пл. 237^oC (разл.).

Результаты анализа для C₂₁H₂₁NO₅HCl:
Вычислено,%: 61.53 C; 6.88 H; 3.42 N
Найдено,%: 61.62 C; 6.49 H; 3.36 N
Пример 22. 6-0-Деметил-6-0-(н-гептилкарбонил)галантамин гидрохлорид.

К смеси 0.80 г (2.93 ммоль) 6-0-деметилгалантамина и 0.82 г (5.92 ммоль) измельченного карбоната калия добавляют 13.5 мл сухого ТГФ. Суспензию охлаждают до 0^oC, после чего добавляют 1.10 мл (3.70 ммоль) ангидрида октановой кислоты. Реакционную смесь перемешивают при 0^oC в течение получаса, затем 3 ч. при комнатной температуре, после чего фильтруют в колонку для быстрой хроматографии, заполненную силикагелем и 3%-ным раствором метанола в хлороформе, и элюируют сначала этой же системой, а затем 5%-ным сухим раствором метанола в хлороформе. Чистые фракции, содержащие продукт, соединяют и упаривают с получением 0.88 г (2.20 ммоль; 75.3%) свободного основания в виде масла. Масло растворяют в этиловом эфире, добавлением эфирной соляной кислоты высаживают гидрохлорид, в результате чего получают 0.51 г 6-0-деметил-6-0-(н-гептилкарбонил)галантамина гидрохлорида, т.пл. 158-161^oC.

Результаты анализа для C₂₁H₃₃NO₄HCl:
Вычислено,%: 66.12 C; 7.86 H; 3.21 N
Найдено,%: 66.01 C; 7.75 H; 3.07 N
Пример 23. 6-0-Деметил-6-0-(н-бутилкарбонил)галантамин гидрохлорид.

К суспензии 1.00 г (3.6 ммоль) 6-0-деметилгалантамина в 10 мл хлороформа при перемешивании добавляют шприцем раствор 0.45 г (3.66 ммоль) 4-диметиламинопиридина, растворенного в 6.0 мл хлороформа, а затем также при помощи шприца 0.69 мл (3.4 ммоль) ангидрида валериановой кислоты, растворенного в 4.0 мл хлороформа. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение получаса, после чего переносят на колонку для быстрой хроматографии, заполненную силикагелем и 3%-ным раствором метанола в хлороформе, и элюируют сначала этой же системой, а затем 5%-ным раствором метанола в хлороформе. Фракции, содержащие целевой продукт, соединяют и упаривают до прозрачного желтого масла. Масло растворяют в диэтиловом эфире и добавлением эфирной кислоты высаживают гидрохлорид с получением 0.73 г (1.85 ммоль; 51%) 6-0-деметил-6-0-(н-бутилкарбонил)галантамина гидрохлорида, т.пл. 208-210^oC.

Результаты анализа для C₂₁H₂₈NO₄HCl:
Вычислено,%: 64.03 C; 7.16 H; 3.56 N
Найдено,%: 63.91 C; 7.25 H; 3.48 N
Пример 24. 6-0-Деметил-6-0-(н-пентилкарбонил)галантамин гидрохлорид.

К раствору 1.00 г (3.66 ммоль) 6-0-деметилгалантамина в 10.0 мл хлороформа добавляют при помощи шприца 0.45 г (3.67 ммоль) 4-диметиламинопиридина, растворенного в 4.0 мл хлороформа, а затем также при помощи шприца добавляют 0.80 мл (0.74 ммоль) ангидрида гексановой кислоты в 6.0 мл хлороформа. Смесь перемешивают при комнатной температуре 3.5 ч., выливают в колонку для быстрой хроматографии с силикагелем и 3%-ным раствором метанола в хлороформе и элюируют сначала этой же системой, а затем 5%-ным раствором метанола в хлороформе. Фракции, содержащие продукт, соединяют и упаривают до желтого масла (1.26 г, 3.39 ммоль, 92%). Масло растворяют в диэтиловом эфире и добавлением эфирной соляной кислоты высаживают гидрохлорид, в результате чего получают 0.77 г (1.87 ммоль, 51%) 6-0-деметил-6-0-(н-пентилкарбонил)галантамина гидрохлорида, т.пл. 212-215^oC.

Результаты анализа для C₂₂H₂₉NO₄HCl:
Вычислено,%: 64.78 C; 7.41 H; 3.43 N
Найдено,%: 64.66 C; 7.25 H; 3.37 N
Пример 25. 6-0-Деметил-6-0-(н-гексилкарбонил)галантамин гидрохлорид.

К раствору 1.00 г (3.66 ммоль) 6-0-деметилгалантамина в 10.0 мл хлороформа при перемешивании добавляют при помощи шприца раствор 0.45 г (3.99 ммоль) 4-диметиламинопиридина в 4.0 мл хлороформа и перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин, после чего добавляют 0.91 мл (3.47 ммоль) ангидрида н-гептановой кислоты в 6.0 мл хлороформа. Реакционную смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение получаса, переносят в колонку для быстрой хроматографии, заполненную силикагелем и 3%-ным раствором метанола в хлороформе и элюируют сначала этой же системой, а затем 5%-ным раствором метанола в хлороформе. Чистые фракции, содержащие продукт, соединяют и упаривают до желтого масла (1.14 г, 2.95 ммоль, 81%). Масло растворяют в диэтиловом эфире и добавлением эфирной соляной кислоты высаживают гидрохлорид с получением 0.74 г (1.74 ммоль, 48%) 6-0-деметил-6-0-(н-гексилкарбонил)галантамина гидрохлорида, т.пл. 178-180^oC.

Результаты анализа для C₂₃H₃₁NO₄HCl:
Вычислено,%: 65.47 C; 7.64 H; 3.32 N
Найдено,%: 65.18 C; 7.88 H; 3.18 N
Пример 26. 6-0-Деметил-3-0-[2-(метил)бутан-2-ил-оксикарбонил] -6-0-(ацетил)галантамин гидрохлорид.

К охлажденному раствору 6-0-деметил-6-0-(метилкарбонил)галантамина (пример 5, 2.8 г, 0.009 моль) и 4-диметиламинопиридина (1.1 г, 0.009 моль) в 80 мл дихлорметана добавляют по каплям раствор ди-тет-амилдикарбоната (2.2 мл, 0.009 моль) в 10 мл дихлорметана. После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 ч смесь элюируют в колонке с силикагелем и 3%-ным раствором метанола в дихлорметане методом ВЖХ. Фракции, содержащие продукт, соединяют и упаривают до густого прозрачного масла, 2.7 г (69%). 0.4 г этого масла растворяют в метаноле, доводят pH раствора до 1 эфирной соляной кислотой и разбавляют эфиром. Образующийся осадок белого цвета фильтруют и сушат, в результате чего получают 0.3 г (70%) продукта в виде бесцветного твердого вещества, т.пл. 178-180^oC (разл.).

Результаты анализа для C₂₄H₃₁NO₆HClH₂O:
Вычислено,%: 59.56 C; 7.08 H; 2.98 N
Найдено,%: 59.84 C; 7.01 H; 3.02 N
Пример 27. 6-0-Деметил-3-0-[2-(метил)бутан-2-ил-оксикрабонил]- галантамин.

К раствору 6-0-деметил-3-0-[2-(метил)бутан-2-ил-оксикрабонил] - 6-0-(ацетил)галантамина (пример 26, 2.0 г, 0.0047 моля) в 25 мл метанола добавляют 5 мл насыщенного раствора NaHCO₃ в воде.

После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 ч смесь выливают в 100 мл воды, перемешивают 5 мин и экстрагируют дихлорметаном (3 100 мл). Раствор дихлорметана промывают водой, насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния.

После фильтрования фильтрат помещают в колонку с силикагелем и элюируют 5%-ным раствором метанола в дихлорметане методом ВЖХ. Фракции, содержащие продукт, соединяют и упаривают до ярко-белого твердого осадка, который обрабатывают теплым эфиром, в результате чего получают твердое вещество белого цвета, 0.4 г (22%), т.пл. 175^oC (разл.).

Результаты анализа для C₂₂H₂₉NO₅:
Вычислено,%: 68.19 C; 7.54 H; 3.62 N
Найдено,%: 67.99 C; 7.50 H; 3.52 N
Пример 28. 3-0-[2-Метил)бутан-2-ил-оксикарбонил]галантамин гидрат гидрохлорид.

К охлажденному раствору галантамина (3.0 г, 0.01 моль) и 4-диметиламинопиридина (1.2 г, 0.01 моль) в 80 мл дихлорметана добавляют по каплям раствор ди-трет-бутилдикарбоната (2.4 мл, 0.01 моль) в 15 мл дихлорметана.

После перемешивания при комнатной температуре в течение 48 ч смесь элюируют на колонке с силикагелем и 3%-ным раствором метанола в дихлорметане методом ВЖХ. Целевые фракции соединяют и упаривают до густого прозрачного масла, 1.1 г (28%). Это масло растворяют в метаноле, подкисляют до pH 1 эфирной соляной кислотой и полученный раствор затем разбавляют эфиром. Осадок фильтруют и сушат, в результате чего получают 0.70 г (15%) продукта в виде твердого бесцветного вещества, т.пл. 167^oC (разл.).

Результаты анализа для C₂₃H₃₁NO₅H₂OHCl:
Вычислено,%: 60.58 C; 7.52 H; 3.07 N
Найдено,%: 60.68 C; 7.28 H; 3.48 N
Пример 29. 6-0-Деметил-6-0-[(этоксикарбонил)метил]галантамин.

К суспензии 0.70 г (17.45 ммоль) гидрида натрия (в 60%-ном минеральном масле) в 12.5 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре добавляют около 5-10 мин раствор 5 г (18-29 ммоля) 6-0-деметилгалантамина в 17.5 мл N,N-диметилформамида. Смесь охлаждают на ледяной бане и перемешивают при 0^oC в течение 20 мин. после чего медленно добавляют раствор 2.03 мл (18.29 ммоль) этилбромацетата в 5 мл тетрагидрофурана и перемешивают смесь еще 1 ч. при комнатной температуре. Полученную смесь помещают на водо-ледяную баню и дважды экстрагируют хлороформом. Органические фракции соединяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают до коричневого масла. Масло растворяют в хлороформе и хроматографируют с использованием Water Prep 500 методом ВЖХ, элюируя сначала 2%-ным раствором метанола в хлороформе, а затем 5%-ным раствором метанола в хлороформе. Чистые фракции, содержащие продукт, соединяют и упаривают до масла красноватого цвета, которое представляет собой 6-0-деметил-6-0-(этоксикарбонил)метилгалантамин, 2.60 г.

Результаты анализа для C₂₀H₂₅NO₅:
Вычислено,%: 66.84 C; 7.01 H; 3.90 N
Найдено,%: 66.56 C; 6.86 H; 3.85 N
Пример 30. 6-0-Деметил-6-0-[2-(метил)бутан-2-ил-оксикрабонил]- галантамин гидрохлорид.

К охлажденному раствору 6-0-деметилгалантамина (2.0 г, 0.007 моль) и 4-диметиламинопиридина (0.85 г, 0.007 моль) в 70 мл дихлорметана по каплям добавляют раствор ди-третамилдикарбоната (0.7 мл, 0.007 моль) в 10 мл дихлорметана. После перемешивания при комнатной температуре в течение 8 ч. смесь помещают в колонку с силикагелем и элюируют 3%-ным раствором метанола в хлороформе методом ВЖХ. Целевые фракции упаривают под вакуумом до твердого остатка белого цвета, 2.2 г (85%), т.пл. 129-130^oC.

Этот продукт растворяют в эфире и доводят pH до 1 эфирной соляной кислотой с получением твердого вещества белого цвета, 1.8 г (63%), т.пл. 205^oC (разл.).

Результаты анализа для C₂₂H₂₉NO₅HCl:
Вычислено,%: 62.33 C; 7.13 H; 3.34 N
Найдено,%: 62.49 C; 7.16 H; 3.35 N
Пример 31. 6-0-Деметил-6-0-(2,6-диметилфенилкарбонил)галантамин гидрохлорид.

К охлажденному раствору 6-0-деметилгалантамина (2.0 г, 0.007 моль), триэтиламина (1.0 мл, 0.007 моль) и 4-диметиламинопиридина (0,01 г) в 70 мл дихлорметана по каплям добавляют раствор 2,6-диметилбензолхлорида (1.2 г, 0.007 моль) в 10 мл дихлорметана.

После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 ч. смесь переносят в колонку с силикагелем и элюируют 3%-ным раствором метанола в дихлорметане методом ВЖХ. Фракции, содержащие продукт, соединяют и упаривают в вакууме до твердого белого остатка, 2.7 г (95%), т.пл. 159-161^oC.

1.5 г этого материала растворяют в этилацетате и эфирной соляной кислотой доводят pH раствора до 1, получая при этом осадок твердого белого вещества. 1.1 г (81%), т.пл. 207^oC (разл.).

Результаты анализа C₂₅H₂₇NO₄HCl:
Вычислено,%: 67/94 C; 6.39 H; 3.17 N
Найдено,%: 67.58 C; 6.63 H; 3.11 N.

Пример 32. 6-0-Деметил-6-0-(2-метилфенилкарбонил)галантамин гидрохлорид.

К охлажденному раствору 6-0-деметилгалантамина (2.0 г, 0.007 моль), триэтиламина (1.0 мл, 0.007 моль) и 4-диметиламинопиридина (0.01 г, 0.0001 моль) в 70 мл дихлорметана добавляют по каплям раствор о-толуоилхлорида (0.9 мл, 0.007 моль) в 10 мл дихлорметана.

После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч. смесь переносят на колонку с силикагелем и элюируют 3%-ным раствором метанола в дихлорметане методом ВЖХ. Целевые фракции соединяют и упаривают до твердого белого остатка, 1.8 г (63%), т.пл. 148-150^oC.

pH раствора этого продукта в этилацетате доводят до 1 добавлением эфирной соляной кислоты, образующийся белый осадок выделяют и сушат, в результате чего получают 1.2 г (40%) продукта, т.пл. 255^oC (разл.).

Результаты анализа для C₂₄H₂₅NO₄HCl:
Вычислено,%: 67/36 C; 6.12 H; 3.27 N
Найдено,%: 67.62 C; 6.49 H; 3.09 N
Пример 33. 6-0-деметил-6-0-(2,2-диметилпропилкарбонил) галантамин гидрохлорид.

К суспензии 1.00 (3.66 ммоль) 6-0-деметилгалантамина в 10.0 мл хлороформа при помощи шприца добавляют 0.55 мл (3.67 ммоль) 1,8-диазабицикло[5.4.0] ундец-7-ена. Смесь перемешивают на ледяной бане в течение 10-15 мин, после чего добавляют 0.55 мл (3.99 ммоль) трет-бутилуксусной кислоты также при помощи шприца. После завершения добавления суспензию оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают при этой температуре полчаса в 50 мл охлажденного насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют хлороформом. К водной фракции добавляют хлорид натрия и дважды экстрагируют полученную смесь хлороформом. Соединенные органические фракции сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают до желтого масла. Масло растворяют в хлороформе, фильтруют в колонку для быстрой хроматографии с 3%-ным раствором метанола в хлороформе и элюируют сначала этой же системой, а затем 5%-ным раствором метанола в хлороформе. Целевые фракции соединяют и упаривают с получением 0.61 г (1.64 ммоль, 45%) твердого белого вещества. Этот остаток растворяют в диэтиловом эфире и добавлением эфирной соляной кислоты высаживают гидрохлорид, с получением 6-0-деметил-6-0-(2,2-диметилпропилкарбонил)-галантамина гидрохлорида, т.пл. 234-236^oC (разл.).

Результаты анализа для C₂₂H₂₉NO₄HCl:
Вычислено,%: 64.78 C; 7.41 H; 3.43 N
Найдено,%: 64.60 C; 7.65 H; 3.39 N
Пример 34. 6-0-Деметил-6-0-[[(2-метил)пентан-2-ил]карбонил]- галантамин гидрохлорид.

К суспензии 0.48 г (3.67 ммоль) 2,2-диметилвалериановой кислоты в 2.5 мл хлороформа при перемешивании добавляют 0.75 г (3.66 ммоль) 1,3-дициклогексилкарбодиимида, растворенного в 0.7 мл хлороформа, с последующим добавлением 1.00 г (3.66 ммоль) 6-0-деметилгалантамина в 2.0 мл хлороформа и 0.45 г (3.67 ммоль) 4-диметиламинопиридина в 0.2 мл хлороформа. Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч., после чего фильтруют в колонку для быстрой хроматографии, заполненную силикагелем и 3%-ным раствором метанола в хлороформе, и элюируют сначала этой же системой, а затем 5%-ным раствором метанола в хлороформе. Соответствующие фракции соединяют и упаривают с получением 0.68 г (1.78 ммоль; 49%) желтого масла. Масла растворяют в диэтиловом эфире и добавлением эфирной соляной кислоты высаживают 6-0-деметил-6-0-[[(2-метил)пентан-2-ил] карбонил] - галантамин гидрохлорид, т. пл. 254-256^oC (разл.).

Результаты анализа для C₂₃H₃₁NO₄HCl:
Вычислено,%: 65.47 C; 7.64 H; 3.32 N
Найдено,%: 65.60 C; 7.61 H; 3.32 N
Пример 35. 6-0-Деметил-6-0-[2-(метил)пропилкарбонил]галантамин гидрохлорид.

К суспензии 0.80 г (2.91 ммоль) 6-0-деметилгалантамина в 8 мл хлороформа добавляют при помощи шприца 0.44 мл (2.94 ммоль) 1,8-диазабицикло [5.4.0] ундецен-7ена. Суспензию охлаждают на ледяной бане в течение 10 мин, после чего добавляют 0.38 (3.12 ммоль) изовалерилхлорида также при помощи шприца. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры, перемешивают при этой температуре в течение 2 ч., выливают в насыщенный раствор бикарбоната натрия и дважды экстрагируют хлороформом. Водные фракции обрабатывают хлоридом натрия и дважды экстрагируют хлороформом. Соединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают до желтого масла. Масло растворяют в хлороформе и переносят пипеткой в колонку для быстрой хроматографии, заполненную силикагелем и 3%-ным раствором метанола в хлороформе, и элюируют сначала этой же системой, а затем 5%-ным раствором метанола в хлороформе. Соответствующие фракции соединяют и упаривают с получением 0.76 г (2.13 ммоль; 73;) масла. Масло растворяют в диэтиловом эфире и хлороформе и добавлением эфирной соляной кислоты высаживают 6-0-деметил-6-0-[2-(метил)пропилкарбонил]-галантамин гидрохлорид, т.пл. 209-211^oC (разл.).

Результаты анализа для C₂₁H₂₇NO₄HCl:
Вычислено,%: 64.03 C; 7.16 H; 3.56 N
Найдено,%: 63.79 C; 7.04 H; 3.45 N
Пример 36. 6-0-Деметил-6-0-(н-нонилкарбонил)галантамин гидрохлорид.

К смеси 1.99 г (7.29 ммоль) 6-0-деметилгалантамина в 5.0 мл дихлорметана добавляют при перемешивании 1.62 г (13.23 ммоль) 4-диметиламинопиридина, растворенного в 1.0 мл дихлорметана. Смесь охлаждают до 0^oC, после чего добавляют 3.13 г (9.50 ммоль) ангидрида декановой кислоты, растворенного в 0.5 мл дихлорметана. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. , после чего охлаждают на ледяной бане в течение 1,5 ч., нагревают до комнатной температуры и фильтруют в колонку для быстрой хроматографии, заполненную силикагелем и 3%-ным раствором метанола в хлороформе, и элюируют сначала этой же системой, а затем 5%-ным раствором метанола в хлороформе. Целевые фракции соединяют и упаривают с получением смеси продукта с элюированными примесями в виде масла. Масло хроматографируют на силикагеле, элюируя 3%-ным раствором метанола в хлороформе. Фракции, содержащие продукт, соединяют и упаривают с получением масла, содержащего небольшое количество примесей, которое очищают методом ВЖХ (Water Prep 500 HLPC), элюируя 2%-ным раствором метанола в хлороформе. Чистые фракции, содержащие продукт, соединяют и упаривают с получением 1.78 г (4.16 ммоль; 57%) масла. 6-0-Деметил-6-0-(н-нонилкарбонил)галантамин гидрохлорид высаживают, используя эфирную соляную кислоту, т.пл. 162-164^oC.

Результаты анализа для C₂₆H₃₇NO₄HCl:
Вычислено,%: 67.30 C; 8.25 H; 3.02 N
Найдено,;% 67.28 C; 8.18 H; 2.84 N
Пример 37. 6-0-Деметил-6-0-(н-октилоксикарбонил)галантамин гидрохлорид.

К суспензии 1.0 г (3.66 ммоль) 6-0-деметилгалантамина в 10 мл хлороформа при перемешивании на ледяной бане добавляют 0.49 мл (0.55 г, 3.65 ммоль) 1,8-диазабицикло[5.4.0-ундецен-7-ена (DBU). К раствору при помощи шприца добавляют 0.72 мл н-октилхлорформиата. Раствор перемешивают на ледяной бане в течение 4.5 ч, выливают в охлажденный насыщенный раствор бикарбоната натрия, экстрагируют эфиром и водные фракции обрабатывают хлоридом натрия и снова дважды экстрагируют эфиром. Соединенные эфирные экстракты сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают до масла, которое очищают методом быстрой хроматографии на силикагеле, элюируют хлороформом, а затем 3%-ным раствором метанола в хлороформе. Чистые фракции, содержащие продукт, соединяют и упаривают до масла (0.44 г, 1,02 ммоль, 27.9%), которое затем растворяют в эфире и добавлением эфирной соляной кислоты высаживают гидрохлорид. Твердое вещество белого цвета сушат под вакуумом при 80^oC с получением 0.27 г 6-0-деметил-6-0-(н-октилкарбонил)галантамина гидрохлорида, т.пл. 171-174^oC.

Результаты анализа для C₂₅H₃₅NO₅HCl:
Вычислено,%: 64.43 C; 7.79 H; 3.01 N
Найдено,%: 64.12 C; 7.86 H; 3.03 N
Пример 38. 6-0-Деметил-3-0-(третбутоксикарбонил)-6-0- (третбутоксикарбонил)галантамин гидрохлорид.

К охлажденному раствору 6-0-деметил-6-0-(третбутилкарбонил)-галантамина (2.2 г, 0.0062 моль) в 75 мл дихлорметана добавляют 4-диметиламинопиридин (0.85 г, 0.007 моль) с последующим добавлением раствора ди-трет-бутилкарбоната (1.5 мл, 0.0062 моль) в 10 мл дихлорметана.

После перемешивания при комнатной температуре в течение 40 ч смесь помещают в колонку с силикагелем и элюируют 3%-ным раствором метанола в дихлорметане методом ВЖХ. Целевые фракции упаривают до густого масла желтого цвета. 1.7 г (60%), которое растворяют в метаноле, подкисляют до pH 1 эфирной соляной кислотой и затем разбавляют эфиром. Образующийся белый осадок фильтруют и сушат с получением 1.1 г продукта, т.пл. 194^oC (разл.).

Результаты анализа для C₂₆H₃₅NO₆HCl:
Вычислено,%: 63.21 C; 7.35 H; 2.84 N
Найдено,%: 63.47 C; 7.42 H; 2.83 N
Пример 39. 6-0-Деметил-6-0-(4-трифторметилфенилкарбонил) галантамин.

К охлажденному раствору 6-0-деметилгалантамина (1.7 г, 0.0062 моль) в 60 мл дихлорметана добавляют триэтиламин (0.9 мл, 0.0062 моль) и 4-диметиламинопиридин (0.1 г, 0.001 моль), а затем раствор 4-трифторметилбензоилхлорида (0.9 мл, 0.0062 моль) в 10 мл дихлорметана.

После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 ч смесь переносят в колонку с силикагелем и элюируют 3%-ным раствором метанола в дихлорметане методом ВЖХ. Целевые фракции соединяют и упаривают, в результате чего получают продукт в виде твердого белого вещества, 2.6 г (90%), т.пл. 148-150^oC.

Результаты анализа для C₂₄H₂₂F₃NO₄:
Вычислено,%: 64.71 C; 4.98 H; 3.15 N
Найдено,%: 64.45 C; 4.99 H; 3.02 N
Пример 40. 6-0-Деметил-6-0-(2-метилбут-2-ил-карбонил)галантамин гидрохлорид.

К раствору 0.46 мл (3.68 ммоль) 2,2-диметилмасляной кислоты в 3.7 мл сухого хлороформа добавляют 1.01 г (3.70 ммоль) 6-0-деметилгалантамина с последующим добавлением 0.76 г (3.67 ммоль) 1,3-дициклогексилкарбодиимида и 0.45 г (3.68 ммоль) диметиламинопиридина. Реакционной смеси дают нагреваться до комнатной температуры в течение 23 ч, затем фильтруют в колонку для быстрой хроматографии, заполненную силикагелем в 3%-ном растворе метанола в хлороформе, и элюируют сначала этой же системой, а затем 5%-ным раствором метанола в хлороформе. Целевые фракции соединяют и упаривают с получением 1.07 г ярко-желтого твердого вещества. Твердое вещество растворяют в эфире и добавлением эфирной соляной кислоты высаживают гидрохлорид, который после сушки имеет т.пл. 235-238^oC (разл.).

Результаты анализа для C₂₂H₂₉NO₄HCl:
Вычислено,%: 64.78 C; 7.41 H; 3.43 N
Найдено,%: 64.63 C; 7.70 H; 3.54 N
Пример 41. 6-0-Деметил-6-0-(2-гидроксиэтил)галантамин полугидрат гидрохлорид.

К раствору 4.6 мл (4.6 ммоль) гидрата литий-алюминия (1М в тетрагидрофуране) добавляют раствор 1.1 г (3.07 ммоль) 6-0-деметил-6-0-(этоксикрабонилметил)галантамина в 10.0 мл тетрагидрофурана при помощи шприца при температуре 0^oC. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, охлаждают снова до 0^oC в течение 10 мин, дважды гасят 1.0 мл дистиллированной воды, затем 1.0 мл 15%-ной гидроокиси натрия. Погашенную реакционную смесь экстрагируют три раза хлороформом. Органические фракции соединяют, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают до твердого вещества белого цвета. Твердый остаток растворяют в хлороформе, фильтруют в колонку для быстрой хроматографии, наполненную силикагелем в 5%-ном растворе метанола в хлороформе, и элюируют этой же системой. Фракции, содержащие продукт, соединяют и упаривают до твердого белого остатка (0.67 г). Твердое вещество растворяют в диэтиловом эфире и добавлением эфирной соляной кислоты высаживают гидрохлорид с получением 0.44 г продукта, т.пл. 210-212^oC (разл. ).

Результаты анализа для C₁₈H₂₃NO₄HCl:
Вычислено,%: 59.58 C; 6.94 H; 3.68 N
Найдено,%: 59.13 C; 6.81 H; 3.81 N
Следует понимать, что описание и примеры приведены для иллюстрации данного изобретения, и различные модификации и изменения могут быть внесены без отклонения от сути и объема изобретения, определенного в формуле изобретения.

Формула изобретения

1. Производные галантамина формулы II

где R¹ - атом водорода, C₁ - C₁₂-алкилкарбонил, С₁ - С₁₂ - алкоксикарбонил;
R² - С₁ - С₁₂-алкилкарбонилокси-, С₁ - С₁₂-алкоксикарбонилокси-, гидрокси-, С₁ - С₆-алкоксикарбонил- С₁ - С₆-алкокси-, гидрокси-С₁ - С₁₀-алкокси- или фенилкарбонилоксигруппа, в которой фенильный фрагмент является незамещенным или замещенным С₁ - С₆-алкилом или трифторметилом;
R³ - атом водорода или галогена,
или их фармацевтически приемлемые аддитивные соли, при условии, что, когда R² является гидроксильной группой, R¹ и R³ оба не являются водородом.

2. Соединение по п.1, где R³ является атомом водорода или галогена.

3. Соединение по п. 2, где R¹ - водород, С₁ - С₁₂-алкилкарбонил, С₁ - С₁₂-алкоксикарбонил, R² - С₁ - С₁₂-алкилкарбонилокси-, фенилкарбонилокси-, С₁ - С₁₂-алкоксикарбонилокси-, гидрокси-, С₁ - С₆-алкоксикарбонил-С₁ - С₆-алкокси- или гидрокси-С₁ - С₆-алкоксигруппа, при условии, что, когда R² является гидроксильной группой, R¹ и R³ оба не являются водородом.

4. Соединение по п.1, где R¹ - водород, С₁ - С₈-алкилкарбонил или С₁ - С₆-алкоксикарбонил, R² - С₁ - С₁₀-алкилкарбонилокси- или фенилкарбонилоксигруппа, R³ - атом водорода или брома.

5. Соединение формулы II по п.1, где R¹ - атом водорода, метилкарбонил, этилкарбонил, изопропилкарбонил, трет-бутилкарбонил или н-гептилкарбонил, R² - метилкарбонилокси-, этилкарбонилокси-, изопропилкарбонилокси-, трет-бутилкарбонилокси-, -гептилкарбонилокси-, фенилкарбонилокси, трифторметилфенилкарбонилокси-, метилфенилкарбонилокси-, диметилфенилкарбонилокси- или гидроксигруппа и R³ - атом водорода или брома.

6. Соединение по п. 1, которое представляет собой 6-О-диметил-6-О-(триметилацетил) галантамин или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.

7. Соединение по п.1, которое представляет собой 6-О-диметил-6-О-(2 -пропоксикарбонил) галантамин или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.

8. Соединение по п.1, которое представляет собой 6-О-диметил-3-О-(2-пропоксикарбонил)-6-О-(трет-бутилкарбонил) галантамин или его фармацевтически приемлемую аддитивную соль.

9. Фармацевтическая композиция, ингибирующая ацетилхолинэстеразу, включающая активное начало и фармацевтически приемлемые целевые добавки, отличающаяся тем, что в качестве активного начала она содержит эффективное количество производного галантамина формулы II по п.1.

10. Соединение формулы II по п.1, обладающее ингибирующей способностью в отношении фермента ацетилхолинэстеразы.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2

PD4A - Изменение наименования обладателя патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение

(73) Новое наименование патентообладателя:
Авентис Фармасьютикалз Инк. (US)

Адрес для переписки:
129090, Москва, ул. Б.Спасская, 25, стр. 3, ООО "Юридическая фирма Городисский и Партнеры"

Извещение опубликовано: 27.10.2008        БИ: 30/2008

PC4A - Регистрация договора об уступке патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение

Прежний патентообладатель:
Авентис Фармасьютикалз Инк. (US)

(73) Патентообладатель:
Авентис Холдингз Инк. (US)

Договор № РД0072096 зарегистрирован 02.11.2010

Извещение опубликовано: 20.12.2010        БИ: 35/2010