3-(тиазолидинилбутил-4-пиперазинил)-1н-индазолы

 

Изобретение относится к 3-/1-тиазолидинил бутил-4-пиперазинил/ 1Н-индазолам формулы I где R₁ и R₂ каждый независимо представляет собой водород или низший алкил, или R₁ и R₂, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопентановое или циклогексановое кольцо; R₃ и R₄ независимо представляют собой водород или низший алкил, или R₃ и R₄, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопентановое или циклогексановое кольцо; R₅ - водород или низший алкил; X - галоген; m - целое число 0 или 1, к их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям, и когда это применимо, к оптическим, геометрическим и стереоизомерам и их рацемическим смесям.

Соединения данного изобретения являются полезными в качестве антипсихотических агентов. 9 з.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к соединениям формулы 1 где R₁ и R₂ каждый независимо представляет собой водород или низший алкил, или R₁ и R₂, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопентановое, циклогексановое или циклогептановое кольцо; R₃ и R₄ каждый независимо представляет собой водород или низший алкил, или R₃и R₄, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопентановое, циклогексановое или циклогептановое кольцо; R₅ представляет водород, низший алкил, алконоил или ароил; X собой галоген, низший алкил или алкокси; m целое с число 0 3, к их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям и, когда это применимо, к их оптическим, геометрическим и стереоизомерам и рацемическим смесям. Указанные соединения данного изобретения являются полезными в качестве антипсихотических агентов.

Предпочтительными воплощениями изобретения являются те из соединений 1, в которых R₁ и R₂, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют пяти- или шестичленное циклоалкильное кольцо; X - представляет фтор и R₅ водород.

Приведенная формула или название охватывают все геометрические, оптические и стереоизомеры соединений и рацемические смеси, когда существуют такие изомеры и смеси.

В приведенных выше определениях термин "низший" означает, что группа, которую он характеризует, содержит 1 6 атомов углерода. Термин "алкил" относится к углеводороду с прямой или разветвленной цепью, не содержащему ненасыщение, например, к метилу, этилу, изопропилу, трет-бутилу, неопентилу, н-гексилу и др. термин "алкокси" относится к одновалентному заместителю, который состоит из алкильной группы, связанной через эфирный кислород, имеющий связь своей свободной валентности от эфирного кислорода, например, метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентокси и др. термин "алконоил" относится к заместителю, имеющему формулу
где алкил имеет определенные ранее значения, например, к ацетилу и др. термин ароил относится к заместителю, имеющему формулу например, бензоилу, нафтоилу и др. где арил представляет собой группу формулы

где
Z водород, галоген, низший алкил, низший алкокси, трифторметил, нитро и амино, и n целое число 1 3. например, фенил, о-толил, м-метоксифенили и др.

термин "галоген" относится к представителю семейства галогенов, состоящего из фтора, хлора, брома и иода.

Соединения настоящего изобретения могут быть получены следующим образом.

Соединение формулы II

вводится в реакцию с соединением формулы III

давая соединение I изобретения формулы

Указанная выше реакция обычно проводится в присутствии подходящей среды, такой как диметилформамид или ацетонитрил, акцептора кислоты, такого как карбонат калия или карбонат натрия, и каталитического количества иодистого калия или иода натрия, при температуре около 25-120^oC.

Для получения соединения I, в котором R₅ низший алкил, соединение I, в котором R₅ представляет водород, подвергается взаимодействию с NaH и метилиодидом или другим подходящим алкилирующим агентом в подходящей среде, такой как диметилформамид или ацетонитрил, при температуре 60-85^oC.

Соединение II обычно получается следующим образом. Соединение формулы

подвергается реакции с 1,4-дибромбутаном, давая соединение II. Данная реакция обычно проводится в присутствии подходящей среды, такой как диметилформамид или тетрагидрофуран, и основания, такого как гидроокись калия, гидроокись натрия или гидрид натрия, при температуре около 23-70^oC.

Соединение III получается, как описано в EP-A-0417653.

Соединение формулы IV

в которой двухвалентная группа -R- плюс спироуглерод в сочетании составляет циклопентан, циклогексан или циклогептановое кольцо, может быть получено следующим образом:
3-/4-Бромбутил/4-тиазолидинон формулы II

где
R₁ и R₂ водород, вводится в реакцию с бис/триметилсилил/амидом лития и соединением формулы V
Hal-R₆-Hal,
где
R₆ низший алкил, и Hal бром или иод, в подходящей среде, такой как тетрагидрофуран, и при низкой температуре, такой как -75 -50^oC, давая соединение IV.

Аналогичным образом, если использовать монобромид или моноиодид формулы R₆-Hal вместо соединения V, можно получить соединение VI и/или соединение VII.

Если хотят получить соединение VI формулы

в качестве преимущественного продукта предпочтительно соблюдать молярное соотношение между R₆-Hal, соединением IIa формулы

и бис/триметилсилил/ амидом лития примерно до 1:1, тогда как, если хотят получить соединение формулы VII

в качестве преимущественного продукта предпочтительно доводить указанное соотношение примерно до 1:2.

Соединения настоящего изобретения являются потенциально полезными в качестве антипсихотических агентов как это определяется по методу лазания мышей /СМА/.

Анализ лазания мышей /влезание на высоту/ описывается авторами P.Protais и др. Psychopharmacol. 50, I/1976/ и B.Costall, Eur. J.Pharmacol, 50, 39/1978/.

Самцы мышей СК-1 /весом 23-27 г/ помещаются группой в стандартные лабораторные условия. Мышей помещают индивидуально в проволочные клетки /размером 4"x4"x10"/ и дают им один час для адаптации и исследования новых условий окружающей среды. Подкожно вводится апоморфин в дозе 1,5 мг/кг дозе, вызывающей лазание всех субъектов в течение 30 мин. Соединения, испытываемые на антипсихотическую активность, инъектируются интраперитонально /и.п./ за 30 мин до введения апоморфина при скрининговой дозе 10 мг/кг.

Для оценки реакции лазания снимаются 3 показания через 10, 20 и 30 мин после введения апоморфина по следующей шкале:
Лазающее поведение мышей: Оценка
4.Перебирание лапами по дну /отсутствие лазания/ 0
2 Перебирание лапами по стене /изредка/ 1
4 Перебирание лапами по стене /полное лазание/ 2
Мышей, стойко лазающих перед инъекцией апоморфина, отбрасывали.

При полностью выработанной реакции лазания животные висят на стенках клетки довольно неподвижно, на протяжении длительных периодов времени. В противоположность этому, лазание вследствие лишь стимуляции к движению обычно длится только несколько секунд.

Оценка эффекта лазания индивидуально суммируется /максимальная оценка 6 для одной мыши при 3 снятиях показаний/, а общая оценка контрольной группы /носитель интраперитонально; апоморфин подкожно/ устанавливается до 100% Значения ЕД₅₀ с 95% пределами уверенности, вычисленные по анализам линейной регрессии некоторых из соединений данного изобретения, представлены в таблице.

Соединение Оценка лазания мышей ED₅₀, мг/кг
3-(4-(1-[1H-индазол-3-ил] -4-пиперазинил)-бутил)-5,5-диметил-4- тиазолидинон 1.3 и.п.

3-(4-(1-[1H-индазол-3-ил] -пиперазинил)-бутил)-1-тиа-3- азаспиро [4.4] нонан-4-он 1.3 и.п. 2.7 р.о.

3-(4-(1-[1H-индазол-3-ил] -4-пиперазинил)-бутил)-1-тиа-3- азаспиро[4.5] декан-4-он 0.65 и.п.

3-(4-[1-(6-фтор-1H-индазол-3-ил)-4-пиперазинил] бутил)-5-мктил- 4-тиазолидинон 0.11 и.п.

3-(4-[1-(6-фтор-1H-индазол-3-ил)-4-пиперазинил] бутил)-1-тиа-3- азаспиро[4.5]-декан-4-он 0.04 и.п. 0.67 р.о.

клозапин /стандарт/ 8.1 и.п.

сульпирид /стандарт/ 14.5 и.п.

Антипсихотическое действие достигается, когда соединения данного изобретения назначаются субъекту, нуждающемуся в лечении в эффективной оральной, парентеральной или внутривенозной дозе от 0,01 до 50 мг/кг веса тела в день. Особенно предпочтительной эффективной дозой является количество примерно 25 мг/кг веса тела в день. Следует понимать, что для любого конкретного субъекта должен назначаться специфический режим дозировок в соответствии с индивидуальными потребностями и профессиональным подходом лица, назначающего или руководящего за назначением указанного выше соединения. Следует также понимать, что дозировки, представленные здесь, являются только примерными, и они ни в коей мере не ограничивают объем изобретения.

Эффективные количества соединения настоящего изобретения могут назначаться субъекту с помощью любого из разнообразных методов, например, орально в виде капсул или таблеток, парэнтерально в форме стерильных растворов или суспензий, а в некоторых случаях внутривенно в форме стерильных растворов. Соединения настоящего изобретения, будучи эффективными сами по себе, могут формулироваться и назначаться в виде их фармацевтических приемлемых аддитивных солей с целью достижения стабильности, удобства или кристаллизации, повышенной растворимости и аналогичных.

Предпочтительные фармацевтически приемлемые аддитивные соли включают соли неорганических кислот, таких как соляная, бромистоводородная, серная, азотная, фосфорная и перхлорная кислоты; а также органических кислот, таких как винная, лимонная, уксусная, янтарная, малеиновая, фумаровая и щавелевая кислоты.

Активные соединения настоящего изобретения могут назначаться орально, например, с инертным разбавителем или с другим съедобным носителем. Они могут заключаться в желатиновые капсулы или прессоваться в таблетки. Для цели орального терапевтического назначения соединения могут вводиться с эксципиентами и использоваться в форме таблеток, пилюль или лепешек, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, вафель, жевательных резинок и аналогичных. Препараты должны содержать по крайней мере 0,5% активного соединения, но количество можно варьировать в зависимости от конкретной формы и могут составлять удобным образом между 4% и примерно 75% по весу конкретной формы дозированной единицы. Количество соединения, присутствующего в таких композициях, является таким, чтобы получалась подходящая доза. Предпочтительные композиции и препараты согласно настоящему изобретению приготавливаются так, чтобы оральная форма дозированной единицы содержала между 1,0 300 мг активного соединения.

Таблетки, пилюли, капсулы, лепешки и аналогичные формы могут также содержать следующие ингредиенты: связующее, такое как микрокристаллическая целлюлоза, камедь трагаканта, или желатин; эксципиент, такой как крахмал или лактоза, дезинтегрирующий агент, такой как альгиновая кислота, Примогель кукурузный крахмал и аналогичные; смазочный агент, такой как стеарат магния или Стеротекс скользящий агент /или способствующий плавному прохождению/, такой как коллоидная двуокись кремния; и подслащивающий агент, такой как сахароза или сахарин, или вкусовой, или ароматизирующий агент, такой как мята перечная, метилсалицилат, или может добавляться апельсиновая ароматизирующая добавка. Когда формой дозированной единицы является капсула, она может содержать в дополнение к веществам указанного выше типа жидкий носитель, такой как жирное масло. Другие формы дозированных единиц могут содержать другие разнообразные материалы, которые модифицируют физическую форму дозированной единицы, например, такие как покрытия. Таким образом, таблетки или пилюли могут покрываться сахаром, шеллаком или другими энтерическими покрывающими агентами. Сироп может содержать в дополнение к активным соединениям сахарозу в качестве подслащивающего агента и некоторые предохраняющие добавки, красители и окрашивающие и ароматизирующие вещества. Материалы, используемые при приготовлении этих различных композиций, должны быть фармацевтически чистыми и нетоксичными в используемых количествах.

Для целей парэнтерального фармацевтического назначения активные соединения изобретения могут вводиться в растворы или суспензии. Эти препараты должны содержать не менее 0,1% указанного выше соединения, но количество можно варьировать между 0,5 и примерно 30% от массы препарата. Количество активного соединения в таких композициях является таким, чтобы получалась подходящая доза. Предпочтительные композиции и препараты согласно настоящему изобретению приготавливаются так, чтобы парэнтеральная дозировочная единица содержала между 0,5 и 100 мг активного соединения.

Растворы и суспензии могут также включать следующие компоненты: стерильный разбавитель, такой как вода для инъекций, солевой раствор, фиксированные масла, полиэтиленгликоли, глицерин, пропиленгликоль или другие синтетические растворители; антибактериальные агенты, такие как бензиловый спирт или метилпарабены; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или бисульфат натрия; хелатирующие агенты, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота; буферы, такие как ацетаты, цитраты или фосфаты, и агенты для установления тонуса, такие как хлористый натрий или декстроза. Парэнетральный препарат может заключаться в ампулы, одноразовые шприцы или сосуды с множественными дозами, сделанные из стекла или пластика.

Примеры соединений данного изобретения включают:
3-(4-(1-[6-фтор-1H-индазол-3-ил] -4-пиперазинил)бутил)-2,5,5- триметил-4-тиазолидон;
3-(4-1-[6-фтор-1H-индазол-3-ил] -4-пиперазинил)бутил)-2,2,5,5- метил-4-тиазолидинон;
3-(4-(1-[6-фтор-1H-индазол-3-ил] -4-пиперазинил)бутил)-2- метил-1-тиа-3-азаспиро[4.4]нонан-4-он;
3-(4-(1H-индазол-3-ил] -4-пиперазинил)бутил)-2-метил- 1-тиа-3-азаспиро[4.5]декан-4-он;
3-(4-(1-[6-фтор-1H-индазол-3-ил] -4-пиперазинил)бутил)-2- метил-1-тиа-3-азаспиро[4.5]декан-4-он;
3-(4-(1-[6-фтор-1H-индазол-3-ил] -4-пиперазинил)бутил)-2,2- диметил-1-тиа-3-азаспиро[4.5]декан-4-он;
3-(4-[1-ацетил-1H-индазол-3-ил] -4-пиперазинил)бутил)-5-метил- 4-тиазолидинон;
3-(4-[1-(1-ацетил-6-фтор-1H-индазол-3-ил] -4-пиперазинил] бутил)-1-тиа-3-азаспиро[4.5]декан-4-он;
3-(4-(1-[1-ацетил-6-фтор-1H-индазол-3-ил] -4-пиперазинил)бутил)- 5-метил-4-тиазолидинон;
3-(4-(1-[1-бензоил-6-фтор-1H-индазол-3-ил] -4-пиперазинил] бутил)-5-метил-4-тиазолидинон;
3-(4-(1-[1-бензоил-6-фтор-1H-индазол-3-ил] -4-пиперазинил)бутил)- 1-тиа-3-азаспиро[4.5]декан-4-он;
Примеры даются только для иллюстрации, и они не должны рассматриваться как ограничивающие данное изобретение. Все температуры даны в градусах Цельсия /^oC/.

Пример 1. a. 3-(4-бромбутил)-4-тиазолидинон.

Смесь 4-оксотиазолидина /25 г/, диметилформамида /500 мл/ и KOH /27,16 г/ перемешивалась в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 1,5 ч. К получающейся в результате смеси добавлялся 1,4-дибромбутан /101 мл/, и перемешивание продолжалось при комнатной температуре в течение 44 ч. Реакционная смесь выливалась в воду /1000 мл/, и водная смесь экстрагировалась три раза 300 мл порциями этилацетата. Объединенные экстракты промывались водой /300 мл/ и солевым раствором /300 мл/, сушились над сульфатом натрия и концентрировались в вакууме до масла. HPLC аликвоты в 44,95 г давала 7,15 г масла, которое после перегонки давало светлую жидкость, т. кип. 134 - 139^oC/0,12 мм рт.ст.

Вычислено, C 35,30; H 5,08; N 5,88
C₇H₁₂BrNOS.

Найдено, C 35,24; H 5,09; N 5,83
b. 3-(4-бромбутил)-5-метил-4-тиазолидинон
К -74^oC раствору 3-(4-бромбутил)-4-тиазолидинона /5,20г/ и тетрагидрофурана /70 мл/ в атмосфере азота быстро добавлялся бис-/триметилсилил/амид лития /0,023 моля/ в тетрагирофуране /23 мл/ с последующим немедленным добавлением метилиодида /7,74 г/. Получающийся раствор перемешивали в течение 2- мин /охлаждался с помощью CO₂/ изопропанольной бани/, оставлялся подогреваться до -40^oC и подкислялся 1 н. HCl /200 мл/. Получающаяся водная смесь экстрагировалась три раза 100 мл порциями 25% бензол/эфир. Объединенные экстракты промывались солевым раствором /200 мл/, сушились сульфатом натрия и концентрировались в вакууме, давая жидкость, которая хроматографировалась на силикагеле, элюирование 45% этилацетатом в гексанах, давая 3,84 г масла. Масло перегонялось, давая 2,60 г 3-/4-бромбутил/-5-метил-4-тиазолидинон, т. кип. 123 125^oC при 0,20 мм рт.ст.

Вычислено, C 38,10; H 5,60; N 5,55
C₈H₁₄BrNOS.

Найдено, C 38,12; H 5,58; N 5,48
Пример 2. a. 3-/4-бромбутил/2,5,5-триметил-4-тиазолидинон.

K 73^oC раствору 3-/4-бромбутил/-5-метил-4- тиазолидинона /6,00 г/, иодистого метила /10,99 г/ и тетрагидрофурана /50 мл/ в атмосфере азота добавлялся бис/триметилсилил/амид лития /0,0500 моля/ в тетрагидрофуране /50 мл/ со скоростью, обеспечивающей поддержание внутренней температуры менее, чем -55^oC. Получающийся раствор перемешивали при температуре менее -55^oC в течение 10 мин, оставлялся подогреваться до -40^oC, и при этой температуре добавлялся 1 н. HCl/250 мл/. Водная смесь экстрагировалась три раза 125 мл порциями 25% бензол/эфира. Объединенные экстракты промывались солевым раствором /200 мл/, сушились /сульфатом натрия/, и концентрировались до жидкости, которая хроматографировалась на силикагеле /345 г/, при элюировании 35-65% градиента этилацетата в гексанах, давая 5,07 г жидкости. Данная жидкость перегонялась, давая 3,80 г 3-/4-бромбутил/-2,5,5-триметил-4-тиазолидинона, т.кип. 109-114^oC при 0,20 мм рт.ст.

C₁₀H₁₈BrNOS.

Вычислено, C 42,86; H 6,47; N 5,00
Найдено, C 42,93; H 6,47; N 5,00
b. 3-[4-[1-/1H-индазол-3-ил/пиперазинил]бутил]-2,5,5-триметил-4-тиазолидинон.

Смесь 3-/4-бромбутил/-2,5,5-триметил-4-тиазолидинона /4,00 г/, 1-/1H-индазол-3-ил/пиперазина /3,18 г/, карбоната калия /6,00 г/, иодистого натрия /300 г/ и ацетонитрила /200 мл/ нагревалась при 75-^oC в атмосфере азота. Спустя 17 ч. анализ ТСХ показал отсутствие исходного бромида. Смесь охлаждалась до температуры окружающей среды, фильтровалась, неорганические вещества промывались дихлорметаном, и фильтрат концентрировался при пониженном давлении до жидкости. Неочищенный остаток брался в дихлорметан /220 мл/, промывался водой /130 мл/, сушился /сульфатом натрия/ и концентрировался до жидкости. Жидкость очищалась с помощью хроматографии на силикагеле. Элюирование 5% метанолом в дихлорметане давало 4,22 г твердого вещества. Перекристаллизация из смеси эфир/гексаны давала 2,22 г 3-[4-[1-/H-индазол-3-ил/пиперазинил]бутил]-2,5,5-триметил-4- тиазолидинона, т.пл. 111-112^oC.

C₂₁H₃₁N₅OS.

Вычислено, C 62,81; H 7,78; N 17,44
Найдено, C 62,88; H 7,66; N 17,47
Пример 3. a. 3-/4-бромбутил/-1-тиа-3-азаспиро/4.5/декн-4-он.

К раствору 3-/4-бромбутил/-4-тиазолидинона /25 г/ в тетрагидрофуране /350 мл/, охлажденному до -60^oC, добавлялся 1,5-дииодпентан /100 г/. Получающаяся суспензия оставлялась охлаждаться до -65^oC, и по каплям на протяжении периода 30 мин при поддержании внутренней температуры равной или ниже -55^oC добавлялся раствор бис/трметилсилил/амида лития /36,8 г/ в гексанах /220 мл/. Получающаяся смесь перемешивалась в течение 15 мин, и внутренней температуре давали возможность подниматься до 0^oC. Добавлялась 0,5 н. HCl /500 мл/ для погашения реакции, и смесь концентрировалась в вакууме для удаления ТГФ. Водная смесь экстрагировалась дважды 250 мл порциями эфира, промывалась водой /400 мл/ и солевым раствором /400 мл/, сушилась /сульфатом натрия/ и концентрировалась до жидкости. Жидкость хроматографировалась на силикагеле /элюирование 20% ацетат/гексаном/, давая жидкость.

b. 3-/4-1-[1H-индазол-3-ил] -4-пиперазинил/бутил/-1-тиа-3-азаспиро [4.5] декан-4-он.

Смесь 3-/4-бромбутил/-1-тиа-3-азаспиро[4,5] декан-4-она /4,06г/, 3-/1-пиперазинил/-1H-/индазола /2.95 г/, карбоната калия /5,50 г/ и ацетонитрила / 250 мл/ нагревалась при 80^oC в атмосфере азота. Через 20 ч. анализ ТСХ (силикагель, 50% эфир/гексан) показал только следы исходного бромида. Смесь охлаждалась до температуры окружающей среды, добавлялся этилацетат /150 мл/, неорганические вещества отфильтровывались, и фильтрат концентрировался при пониженном давлении. Остаток брался в дихлорметан /220 мл/, промывался водой /110 мл/, солевым раствором /130 мл/, сушился /сульфатом натрия/ и концентрировался до пены. Пена хроматографировалась на силикагеле при элюировании 10% метанолом в дихлорметане, давая 4,83 г пены, которая затвердевала при добавлении этилацетата. Твердое вещество перекристаллизовывалась из смеси этилацетат/гексаны, давая 2,76 г 3-/4-1-[1H-индазол-3-ил]-4-пиперазинил/бутил/-1-тиа-3-азаспиро[4.5]декан- 4-она, т.пл. 159-161^oC.

C₂₃H₃₃N₅OS
Вычислено, C 64,60; H 7,78; N 16,38
Найдено, C 64,50; H 7,86; N 16,49
Пример 4. 3-/4-/4-1[1H-индазол-3-ил]пиперазинил)бутил/-5-метил-тиазолидинон.

Смесь 3-/4-бромбутил/-5-метил-4-тиазолидинона /3,9 г/, 3-/1-пиперазинил/-1H-индазола /3,0 г/, карбоната калия 4,1 г/ и иодистого натрия /200 г/ в 150 мл сухого ацетонитрила нагревалась до 80^oC при перемешивании в атмосфере азота. Спустя 18 ч. не оставалось никакого исходного пиперазина, о чем можно было судить по данным ТСХ. Смесь охлаждалась до комнатной температуре и фильтровалась, и фильтрат концентрировался в вакууме, Остаток хроматографировался на двуокиси кремния с использованием 5:95 смеси метанол:этилацетат в качестве элюента, давая твердое вещество. Данный продукт перекристализовывался из смеси эфир/гексан, давая 2,593 г 2-/4-(1-[1H-индазол-3-ил]-пиперазинил))-бутил/-5-метил-тиазолидинона, т.пл. 105-108^oC.

C₁₉H₂₇N₅OS
Вычислено, C 61,10; H 7,29; N 18,75
Найдено, C 61,13; H 7,21; N 18,67
Пример 5. a. 3-/4-бробутил/-1-тиа-3-азаспиро/4.4/нонан-4-он.

K -76^oC раствору 3-/4-бромбутил/-4-тиазолидинона /4,75 г/ и тетрагидрофурана /120 мл/ в атмосфере азота добавлялся бис/триметилсилил/амид лития /0,0203 моля/ в тетрагидрофуране /20,3 мл/ быстро, с последующим немедленным добавлением 1,4-дииодбутана /15,51 г/. Спустя 12 мин добавлялся раствор бис/триметилсилил/амид лития /0,0620 моля/ в тетрагидрофуране /62 мл/ на протяжении периода 30 мин. Получающаяся реакционная смесь оставлялась подогреваться до -45^oC, и при этой температуре добавлялась 1 н HCl /250 мл/. Получающаяся водная смесь экстрагировалась 4 раза 110 мл порциями эфира. Объединенные экстракты промывались солевым раствором /250 мл/, сушились /сульфатом натрия/ и концентрировались до жидкости. Жидкость хроматографировалась на силикагеле /элюирование 40% этилацетатом в гексанах/, давая 3,34 г жидкости. Данная жидкость перегонялась с использованием перегонного аппарата с коротким змеевиком при 0,20 мм.рт.ст. давая 2,35 г -3-/4-бромбутил/-1-тиа-3-азаспиро[4.4]нонан-4-она.

C₁₁H₁₈NOS
Вычислено, C45,21; H6,22; N4,79
Найдено, C45,33; H6,19 N4,18
b. 3-/4-1-[1H-индазол-3-ил] -4-пиперазинил/бутил/-1-тиа-3-азаспиро[4.4] нонан-4-он,
Смесь 3-/4-бромбутил/-1-тиа-3-азаспиро/4.4/нонан-4-она/4,00г/3-/1-пиперизинил/ -1H-индазола/3,05 г/, карбоната калия /6,63 г/, иодистого натрия /320 г/ и ацетонитрила/210 мл/ нагревались при 85^oC в атмосфере азота. Спустя 4 ч. анализ ТСХ/силикагель, 40% этилацетат в гексанах/ показал, что исходный бромид полностью потреблялся. Смесь охлаждалась до температуры окружающей среды, добавлялся этилацетат /100 мл/. неорганические вещества отфильтровывались, и фильтрат концентрировался при пониженном давлении. Остаток брался в дихлометан /210 мл/, промывался водой /100 мл/, соленым раствором /100 мл/, сушился /сульфатом натрия/ и концентрировался при пониженном давлении до жидкости. Жидкость очищалась с помощью хроматографии на силикагеле с элюированием 5% метанолом в дихлорметане, давая 4,75 г пены, которая затвердевала после добавления эфира. Твердое вещество перекристаллизовывалось из этилацетата, давая 3,51 г 3-/4-/1/[1H-индазол-3-ил]-4-пиперазинил/бутил/-1-тиа-3-азаспиро[4.4] нонан-4-она, т.пл.166,5-168^oC.

C₂₂H₃₁N₅OS.

Вычислено, C63,89; H7,56; N16,93
Найдено, C63,61; H7,61; N16,73
Пример 6 3-/4-/1-[1H-индазол-3-ил]-пиперазинил/бутил-2-метил-1-тиа-3-азаспиро [4.4]нонан-4-он.

Смесь 3-/4-бромбутил/-2-метил-1-3-азаспиро[4.4]нонан-4-она [4,20 г] 3-/1-пиперазинил/-1H-индазола/3,0 г/, карбоната калия /5,68 г/, NaI/310 мг/, и ацетонитрила /220 мл/ нагревалась при температуре между 60 и 80^oC в атмосфере азота. Спустя 18 ч. анализ ТСХ показал только следы исходного бромида. Смесь охлаждалась до температуры окружающей среды, добавлялся этилацетат /150 мл/, неорганические вещества отфильтровывались, и фильтрат концентрировался при пониженном давлении. Остаток брался в дихлометан /230 мл/, промывался водой /130 мл/, солевым раствором /130 мл/, сушился сульфатом натрия/, и концентрировался до пены. Пена хроматографировалась на силикагеле при элюировании 8% метанолом в дихлорметане, давая 5,04 г пены, которая затвердевала после добавления смеси эфир/гексаны. Твердое вещество перекристаллизовывалось из смеси этилацетат/гексаны, давая 3,72 г 3-/4-/1-[1H-индазол-3-ил]-4-пиперазинил/бутил/-2-метил-1-тиа-азаспиро [4.4]нонан-4-она, т. пл.113-115^oC.

Вычислено, C64,60; H7,78; N16,38
C₂₃H₃₃N₅OS
Найдено, С64,71; H8,08; N16,52
Пример 7. a. 6-Фтор-3-/1-пиперазинил/-1H-индазол-хлоргидрат.

К перемешиваемой смеси в атмосфере азота 4-/6-фтор-1-фенил-сульфонил-1H-индазол-3-ил/-1-пиперазинкарбонила /25ю4 г/ в тетрагидрофуране /400 мл/ добавляли по каплям алюмогидрид лития в тетрагидрофуране /130 мл 1M раствора/. Реакционная смесь перемешивалась и нагревалась с обратным холодильником в течение 3 ч. охлаждалась на ледяной бане, и по каплям добавлялась вода. Реакционная смесь фильтровалась, и осадок на фильтре промывался тетрагидрофураном и два раза метанолом. Концентрирование фильтрата давало смолу, которая при растирании с эфиром давала 14,6 г твердого вещества. Твердое вещество растворялось в метаноле, и добавлялся эфирный HCl к раствору до тех пор, пока не становился кислым. Затем эфир добавлялся к раствору, который сначала давал смолу. Плавающий сверху раствор декантировался со смолы, и после добавления к раствору еще эфира собиралось 5,4 г хлористогидратной соли. Растирание смолы при дефлегмировании этилацетата давало дополнительно3,2 г соли. Более обильный образец перекристаллизовывался два раза из смеси метанол/эфир, давая 2,2 г 6-фтор-3-/1-пиперазинил/-1H-индазол-хлоридрата, т.пл. 268-270^oC.

Вычислено, C51,47; H5,50; N21,82
C₁₁H₁₃FN₄HCL
Найдено, C51.38; H5,37; N21,61
b. 3-{4-[1-(6-Фтор-1H-индазол-3-ил)-4-пиперазинил]бутил} -1-тиа-3-азаспиро[4.5]декан-4-он.

Смесь 6-фтор-3-/1-пиперазинил/-1H-индазол-хлоргидрата /4.0 г/, карбоната калия /6.5 г/, 3-/4-бромбутил/-1-тиа-3-азаспиро[4.5] декан-4-она /5.2 г/, иодистого калия /200 мг/ и диметилформамида /100 мл/ перемешивалась при 75^oC в атмосфере азота в течение 17 ч. Охлажденная реакционная смесь выливалась в воду, и водная смесь экстрагировалась этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывался водой, сушился сульфатом магния и концентрировался, давая 10,3 г твердого вещества. Образец очищался с помощью препаративной жидкостной хроматографии высокой разрешающей способности /HPLC/ /силикагель, 6% метанол-дихлорметан в качестве элюента/, давая 4,1 г. Перекристаллизация соединения из изопропилового спирта давала 3.1 г 3-{4-[1-(6-фтор-1H-индазол-3-ил)-4-пиперазинил]бутил}-1-тиа-3-азаспиро [4.5]-декан-4-она, т.пл.163-165^oC.

Вычислено, C62,00; H7,24; N15,72
C₂₃H₃₂FH₅OS
Найдено, C61,81; H7,15; N15,62
Пример 8. 3-{4-[1-(6-фтор-1H-индазол-3-ил)-4-пиперазинил]бутил}-1-тиа-3-азаспиро [4.4]нонан-4-он.

Смесь хлоргидрата 6-фтор-3-/1-пиперазинил/-1H-индазола /4.0 г/, карбоната калия /6,5 г/, 3-/4-бромбутила/-1-тиа-3-азаспиро[4.4] нонан-4-она /5,0г/, диметилформамида /100 мл/ и иодистого калия /200 мл/ перемешивалась в течение 16 часов при 65^oC в атмосфере азота. Охлажденная реакционная смесь затем выливалась в воду, и водная смесь экстрагировалась этилацетатом. Этилацетатный экстракт сушился сульфатом магния и концентрировался, давая 6,8 г твердого вещества. Образец очищался с помощью преперативной HPLC /силикагель, 6% метанол/дихлорметан/, давая 3,0 г. Перекристаллизация из изопропилового спирта давала 2.1 г 3-{4-[1-(6-фтор-1H-индазол-3-ил)- 4-пиперазинил]бутил}-1-тиа-3-азаспиро[4.4]нонан-4-она, т.пл.132-134^oC.

Вычислено, C61,23; H7,01; N16,23
C₂₂H₃₀FN₅OS
Найдено, C61,37; H6,93; N16,21
Пример 9. 3-{4-[1-(6-Фтор-1H-индазол-3-ил)-пиперазинил]бутил}-5-метил-4-тиазолидинон.

Смесь 6-фтор-3-/1-пиперазинил/-1H-индазол-гидрохлорида /4.0 г/. карбоната калия /6,5 г/. 3-/4-бромбутил/5-метил-4-тиазолидинона /4,3 г/, иодистого калия /200 мг/ и диметилформамида /100 мл/ перемешивалась при 80^oC в атмосфере азота в течение 7,5 ч. а затем оставлялась стоять в течение 16 ч. при комнатной температуре. Реакционная смесь выливалась в воду, и водная смесь экстрагировалась этилацетатом. Этилацетатный экстракт сушился сульфатом магния и концентрировался, давая 8,0 г жидкости. Образец очищался с помощью препаративной HPLC /силикагель, 6% метано-дихлорметан/, давая 3,6 г. Перекристаллизация из изопропилового спирта давала 2,2 г 3-{4-4-[1-(6-фтор-1H-индазол-3-ил)-пиперазинил] бутил}-5-метил-4- тиазолидина, т.пл.119-120^oC.

Вычислено, C58,29; H6,69; N17,89
C₁₉H₂₆FN₅OS
Найдено, C58,24; H6,74; N17,80
Пример 10. 3-{4-(6-Фтор--1H-индазол-3-ил)-4-пиперазинил]бутил}-5,5-диметил- 4-тиазолидинон.

К перемешиваемой смеси 6-фтор-3-/1-пиперазинил/-1H-индазола /4,4 г/, карбоната калия /2,8 г/, 3-/4-ьромбутил/-5,5-диметил-4-тиазолидинона /6,6 г/ и диметилформамида /75 мл/ нагревалась при 75^oC в течение 4 ч. Реакционная смесь выливалась в воду, и водная смесь экстрагировалась этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывался /водой/, сушился /сульфатом магния/ и растворитель концентрировался, давая масло. После стояния масло кристаллизовалось, и, когда масса растиралась с эфиром, собиралось 3,3 г твердого вещества. Соединение перекристаллизовывалось из смеси толуол-гексан, давая 2,9 г 3-{ 4[1-(6-фтор-1H-индазол-3-ил)-4-пиперазинил] бутил}-5,5- диметил-4-тиазолидинона, т.пл.123-125^oC.

Вычислено, C59,24; H6,96; N17,27
C₂₀H₂₈FN₅OS
Найдено, C59,37; H6,99; N17,32
Пример 11. a) 3-/1-пиперазинил/-1H-индазол.

Смесь 4-/1H-индазол-3-ил/-1-пиперазинкарбонитрила /8,0 г/, и 25% серной кислоты /100 мл/ перемешивалось при температуре дефлегмации в течение 4,5 ч. Реакционная смесь охлаждалась на ледяной бане и подщелачивалась добавлением по каплям 50% гидроокиси натрия. Основной раствор экстрагировался этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывался водой, сушился сульфатом магния и концентрировался, давая 5,2 г требуемого соединения в виде твердого вещества. Образец перекристаллизовывался два раза из толуола, давая 3,0 г незамещенного индазола, т.пл.153-155^oC.

Вычислено, C65,32; H6,98; N27,70
C₁₁H₁₄N₄
Найдено, C 65,21; H6,99; N27,80
b. 3-/4/1-[1H-индазол-3-ил] -4-пиперазинил)бутил)-5,5-диметил-4-тиазолидинон.

Перемешиваемая смесь 3-/1-пиперазинил/-1H-индазола /5,0 г/, 3-/4-бромбутил/-5,5-диметил-4-тиазолидинона /6,6г/ и диметилформамида /120 мл/ нагревалась при 70-75^o в течение 1,25 ч. Реакционная смесь выливалась в воде, сушилась /сульфатом магния/, и растворитель концентрировался, давая твердое вещество. Твердое вещество растиралось с гексаном и собиралось, давая 7,2 г твердого вещества. Перекристаллизация из толуола давала 5,7 г 3-/4-/1-[1H-индазол-3-ил] -4-пиперазинил/бутил/-5,5-диметил- 4-тиазолидинона, т.пл.139-142^oC.

Вычислено, C61,98; H7,54; N18,07
C₂₀H₂₉N₅OS
Найдено, C62,12; H7,51; N17,85
Пример 12. 3-{ 4-[1-Метил-1H-индазол-3-ил)-4-пиперазинил] бутил} -5,5- диметил-4-тиазолидин.

К перемешиваемой смеси гидрата натрия /0,66 г/, в диметилформамиде /20 мл/ в атмосфере азота добавлялся4-[1-(1H-индазол-3-ил)-4-пиперазинил]бутил} -5,5-диметил-4-тиазолидин /4,4 г/, растворенный в горячем диметилформамиде /30 мл/. Смесь оставлялась перемешиваться при температуре окружающей среды в течение одного часа, а затем она охлаждалась до -1^oC на солеледяной бане. Добавлялся по каплям иодметан /1,78 г/, растворенный в диметилформамиде /10 мл/, так, чтобы температура не превышала 1^oC. После полного добавления ледяная баня удалялась, и реакционная смесь оставлялась перемешиваться в атмосфере азота при температуре окружающей среды в течение 3,5 ч. Реакционная смесь выливалась в воду, сушилась сульватом магния и концентрировалась, давая 5,0 г жидкости. Жидкость растиралась с гексаном, давая твердое вещество, которое собиралось и сушилось, давая 2,5 г. Соединение перекристаллизовывалось из гексана, давая 2,0 г 3-{4-[1-метил-1H-индазол-3-ил)-4-пиперазинил] бутил}-5,5- диметил-4-тиазолидин, т.пл.91-93^oC.

Вычислено, C62,81; H7.78; N17,44
C₂₁H₃₁N₅OS
Найдено, C62,97; H7,80; N17,423

Формула изобретения

1. 3-(1-Тиазолидинилбутил-4-пиперазинил)-1Н-индазолы общей формулы I

где R₁ и R₂ каждый независимо представляет водород или низший алкил или R₁ и R₂, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопентановое или циклогексановое кольцо;
R₃ и R₄ каждый независимо представляет водород или низший алкил или R₃ и R₄, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопентановое или циклогексановое кольцо;
R₅ водород или низший алкил;
Х галоген;
m целое число 0 или 1,
или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

2. Соединение по п. 1, в котором R₃, R₄ и R₅ каждый независимо представляет водород или низший алкил, Х галоген и m 0 или 1.

3. Соединение по п.2, в котором R₃ и R₄ каждый независимо представляет водород или метил, R₅ водород, Х фтор и m 0 или 1.

4. Соединение по п.3, в котором R₁ и R₂ каждый независимо представляет водород или метил или R₁ и R₂, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопентановое или циклогексановое кольцо.

5. Соединение по п.1, представляющее собой 3-(4-1-[1Н-индазол-3-ил]-4-пиперизинил)бутил)-1-тиа-3-азаспиро [4,5]декан-4-он.

6. Соединение по п.1, представляющее собой 3-(4-[1-(6-фтор-1Н-индазол-3-ил)-4-пиперазинил]бутил)-5-метил-4-тиазолидион.

7. Соединение по п.1, представляющее собой 3-(4-[1-(6-фтор-1Н-индазол-3-ил)-4-пиперазинил]бутил)-1-тиа-3-азаспиро[4,5]декан-4-он.

8. Соединение по п.1, представляющее собой 3-(4-(1-[1Н-индазол-3-ил]-4-пиперазинилбутил)-1-тиа-3-азаспиро[4,4]-нонан-4-он.

9. Соединение по п.1, представляющее собой 3-(4-(1-[1Н-индазол-3-ил]-4-пиперазинил)бутил)-5,5-диметил-4-тиазолидинон.

10. Соединение по п.1, обладающее антипсихотической активностью.