Способ получения 2-замещенных 5-хлоримидазол-4- карбальдегидов

 

Изобретение относится к способам получения 2-замещенных 5-хлоримидазол-4-карбальдегидов общей формулы 1 Эти соединения образуют ценные промежуточные продукты для изготовления лекарств, понижающих кровяное давление, и соединений, обладающих гербицидным действием. 3 з.п. ф-лы.

Изобретение касается нового способа получения 2-замещенных 5-хлоримидазол-4-карбальдегидов общей формулы 1 в которой R означает алкильную группу, циклоалкильную группу, бензилгруппу, фенильную группу или арильную группу. Под алкильной группой понимаются неразветвленные или разветвленные C₁-C₆-алкильные группы, такие как метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, втор.-бутил, трет.-бутил, пентил или гексил. Предпочтительной алкильной группой является н-бутил.

Как представителя циклоалкильных групп следует назвать циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

Как бензильная, так и фенильная группы могут содержать заместители, такие как названные алкильниые группы, атомы галогенов, нитрогруппы или аминогруппы.

2-Замещенные 5-хлоримидазол-4-карбальдегиды общей формулы I являются важными исходными продуктами для получения понижающих кровяное давление лекарств (патент США US-PS 4355040) и соединений, обладающих гербицидным действием (выложенная заявка ФРГ DE-OS 2804435).

Известны несколько способов получения названных соединений согласно общей формулы I.

Так, в патенте США US-PS 4355040 описан способ, согласно которому 2-амино-3,3-дихлоракрилнитрил подвергается реакции с альдегидом с образованием соответствующего азометинпромежуточного продукта и затем с галогенводородом и водой с образованием 2-замещенного 5-галогенимидазол-4-карбальдегида. Экспериментальные данные в названном патенте отсутствуют. Большой недостаток синтеза состоит, однако, в том, прежде всего, что используемый 2-амино-3,3-дихлоракрилнитрил должен быть приготовлен, исходя из дихлорацетонитрила, посредством его реакции с сильной кислотой/цианидом натрия. Крайне токсичные участники реакции и связанные с этим меры техники безопасности, которые необходимы уже при приготовлении исходных продуктов, делают весь метод промышленно непригодным.

Известен трехступенчатый метод, в котором на первой ступени амидингидрохлорид при высоком давлении NH₃ вступает в реакцию кольцеобразования с дигидроксиацетоном, имидазоловый спирт галогенируется и, в конце концов, окисляется в альдегид.

Показано, что для реакции кольцеобразования необходимо давление 20 бар.

Окисление спирта происходит согласно US-PS 4355040 в присутствии оксида хрома.

Очевидно, что окисление с использованием оксидов тяжелых металлов, которые, как правило, не могут быть рециркулированы, не отвечает более сегодняшним экологическим требованиям.

Следовательно стоит задача разработать метод, который не обладал бы названными недостатками.

Эта задача может решаться с помощью нового метода по I формулы изобретения.

Согласно изобретению 2-замещенный 3,5-дигидроимидазолин-4-он общей формулы II в которой R имеет названное значение, вступает в реакцию с фосфороксихлоридом в присутствии N,N-диметилформамида с образованием желаемого 2-замещенного 5-хлоримидазол-4-карбальдегида.

2-замещенные 3,5-дигидроимидазолин-4-оны общей формулы II могут быть получены, в целом, известным образом (R.Jacquier с comp., Bull.Soc.Chim.France 1971, S. 1040 f.) посредством реакции замещенных алкил-эфиров имида кислоты общей формулы III в которой R имеет названное значение, и R₁ означает низший алкил с 1-4 C-атомами, с низшим алкиловым эфиром глицина.

Особенно предпочтительно в рамках предлагаемого по изобретению способа посредством реакции глицинэтилового эфира с этиловым эфиром имида пентанкарбоновой кислоты (общая формула III с R = н-бутил и R₁ = этил) синтезируется 2-н-бутил-3,5-дигидроимидазолин-4-он (общая формула II с R = н-бутил). Это соединение не известно в литературе и поэтому также является частью изобретения.

Для превращения в желаемый 2-замещенный 5-хлоримидазол-4-карбальдегид общей формулы I целесообразно предусматривается, что прежде всего фосфороксихлорид и N,N-диметилформамид смешиваются в молярном соотношении 2 : 1 - 4 : 1.Соответствующий 2-замещенный 3,5-дигидроимидазолин-4-он после этого добавляется к реакционной смеси, после чего реакция осуществляется предпочтительно в температурном диапазоне 50 - 80 ^oC.

Обработка конечного продукта может осуществляться специальным образом.

Согласно предлагаемому по изобретению способу предпочтительно, исходя из 2-н-бутил-3,5-дигидроимидазолин-4-она, изготавливается 2-н-бутил-5-хлоримидазол-4-карбальдегид.

Пример 1. 2-н-Бутил-3,5-дигидроимидазилин-4-он.

Смесь глицинэтилового эфира (24,5 г, 221 мМ) и этилового эфира имида пентанкарбоновой кислоты (34,5 г, 254 мМ) выдерживалась 36 ч при -18^oC. Выпавший продукт отфильтровывался, промывался ледяным диэтиловым эфиром (70 мл) и высушивался.

Выход: 10,51 г (34%) Т. пл.: 79,5 - 80,5^oC.

¹H-ЯМР: (CDCl₃, 300 МГц) в ppm 9,3, 1H br; 4.1, 2H, m; 2,48, 2H, t; 1,68, 2H, m; 1,45, 2H, m; 0,95, 3H, t.

Пример 2. 2-н-Бутил-5-хлоримидазол-4-корбальдегид.

К POCl₃ (30,65 г, 200 мМ) при приблизительно 20^oC прикапывался N,N-диметилформамид (3,65 г, 50 мМ). Красноватая смесь перемешивалась 15 мин при 20^oC. Затем порционно добавлялся 2-н-бутил-3,5-дигидроимидазолин-4-он (1,40 г, 10 мМ) и смесь нагревалась 1 ч при 80^oC. Избыточный POCl₃ удалялся на вакуумном испарителе и маслянистый остаток выливался на лед. Посредством насыщенного раствора NaHCO₃ устанавливалось pH 7 и смесь трижды экстрагировалась этиловым эфиром уксусной кислоты (3х150 мл). Объединенные органические фазы высушивались (MgSO₄), фильтровались и упаривались. Очистка сырого продукта посредством колоночной хроматографии на силикагеле дала 2-н-бутил-5-хлоримидазол-4-карбальдегид.

Выход: 0,25 г, 14%, содержание около 95% (¹Н-ЯМР).

Формула изобретения

1. Способ получения 2-замещенных 5-хлоримидазол-4-карбальдегидов общей формулы I

где R алкильная группа, циклоалкильная группа, бензильная группа, фенильная группа или арильная группа,
отличающийся тем, что 2-замещенный 3,5-дигидроимидазолин-4-он общей формулы II

где R имеет указанное значение,
подвергают взаимодействию с оксихлоридом фосфора в присутствии N,N-диметилформамида.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве 2-замещенного 3,5-дигидроимидазолин-4-она общей формулы II используют 2-н-бутил-производное с R н-бутил.

3. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что реакцию с оксихлоридом фосфора и N, N-диметилформамидом осуществляют при мольном отношении оксихлорида фосфора к N,N-диметилформамиду от 2 1 до 4 1.

4. Способ по одному из пп. 1 3, отличающийся тем, что реакцию проводят при температуре 50 80^oС.