Способ получения карбаматов

2I8753

Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимый от М

1i,!, 12о, 17/01

12р, 9

Заявлено 06.V11.1966 (№ 1089654/23-4) с присоединением заявки ¹

Приоритет 07Х11.1965, М 470239 (CUIA)

Опубликовано 17Х.1968. Бюллетень ¹ 17

Дата опубликования описания 22Л1.19á8 1ПК С 07с

С 07d

УДК 547.495.1 785.07 (088,8) Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

Лв!оры изобретения

Иностранны

Джон Алан Карлсон и Деил Ричард Гофф (Соединенные Штаты Америки) Иностранная фирма

«Мерк энд Ко., Инк.» (Соединенные Штаты Америки) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАРБАМАТОВ гХН М ! ((! 1!

Яв

R! нкя,п., )Настоящее изобретение касается способа получения новы !, не опнсаннык в литературе, кар бам атов общей формулы где R — низший алкил или алкоксигруппа;

К, — водород нли метил; A и М вЂ” сера или кислород; К и R:, — водород, низший алкил, 1pHл, ари;!з!Лкил, алкоксигруппа, алкоксиалПриводимые ниже примеры даны для пояснения. Они ни в коей мере не ограничивают настоящее изобретение.

Пример 1. 1-метил-5-нитроимидазо !!!ë2-метилкарбамат. кнл. оксн- плн аминогруппа, нли R и Кз вместе с атомом азота образуют группу— (СН ) — R — (СН ), где R4 — кислород, сера, группа — СН, илн группа — N — R„-, где

5 R;, — водород или алкил, Полученные продукты могут быть применены как физиологически активные, обладающие антипа р!!Зита оно!! активностью.

Способ получения карбаматов. соответству10 ющн. . настоящему изобретению, заключается в p8i!!:, !!!! x,!o1!! é >ooH!!Ti! н чн x opT!!o!!! é >áoната 1-замещенного 2-окспалкил-(или 2-меркаптоалкнл) -5-ннтронмндазола с первичным нлн вторичным аз!нт!ом, согласно следующей

15 с.; ем е

3,12 г 1-метил-2-оксиметп !-5-нитроимидазо,IB растворяют в смеси 4,3 !тл дпметиланилина

i! 20,!! iт ексана. Затем 3TQT раствор добав IHют по каплям к 30 л!л фосгена прн действии

20 обратного холодильника. Образующуюся сус218753

65 пензию перемешивают 2 час при температуре

0 — 5 С, затем 2 час при комнатной температуре. После этого удаляют растворитель продуванием через суспензию сухого азота в течение 2 час. Маслообразный продукт, остающийся к этому времени, состоит преимущественно из сложного эфира: хлорформиата 1-метил-2оксиметил-5-питроимидазола. Указанный Ilpoдукт охлаждают без дополнительной очистки до 0 С и добавляют к нему 25 ял жидкого аммиака. Полученную смесь перемешивают

10 мин на холоду, затем дополнительно добавляют 25 мл жидкого аммиака. Смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают до испарения избыточного количества аммиака. Полученный остаток растворяют в 100 мл воды и водньш раствор трехкратно экстрагируют этилацетатом порциями по 100 мл.

Полученные экстракты объединяют, промывают 25 мл воды и высушивают над сульфатом натрия. Затем этилацетат удаляют отгонкой в вакууме. Полученный сухой остаток состоит пз 1-метил-5-нитро-2-имицазолилметилкарбамата. Продукт перекристаллизовывают из этилацетата, затем из воды. В итоге получают по существу чистый материал с т. пл.

172 †1 С.

Хлорформнат 1-метил-2-оксиметил-5-нитроимидазола очищают, если это желательно, растворением маслообразпого продукта, полученного, как указано выше, после удаления диоксана, в хлороформе и добавляют хлористый водород. Полученный хлоргидрат кристаллизуют упариванием раствора хлороформа и его охлаждением. Хлорформиат 1-метил2-окси-метил-5-нитроимидазола получают в виде его хлоргидрата.

П р им ер 2. 1-метил-5-нитроимидазолил-2метилкарбамат.

Раствор 10,5 г 1-метил-2-оксиметил-5-нитроимидазола в смеси 53 мл толуола, 175 мл диоксана и 10 мл диметиланилина добавляют к

5 ил фосгена, растворенных в 5 мл толуола, при температуре от 0 С до минус 10 С. Образующуюся смесь перемешивают 1 час при температуре 0 — 5 С, продувают азотом около

10 мин, добавляют 10 мл жидкого аммиака при температуре от Ос С до минус 10 С и полученную смесь перемешивают 1 час при температуре ниже 15 С. Затем выпаривают смесь досуха в вакууме и к остатку добавляют

100 мл воды. Полученный кристаллический продукт отделяют фильтрованием. В итоге получают 6,9 г 1-метил-5-,нитроимидазолил-2метилкарбамата; т. пл. 165 — 169 С. После перекристаллизации из этилацетата, т. пл. 166—

170 С.

Дополнительное количество продукта получают трехкратным экстрагированием водного маточного раствора хлороформом порциями по 100 мл и упариванием экстрактов досуха.

В случае повторения описанного выше процесса с тем отличием, что в качестве исходного материала берут 1-этил-2-оксиметил-5-нит5

60 ронмидазол, хлорформиат 1-этил-2-оксимстил5-нитроимндазола получают проведением .реакции с фосгеном, а 1-этил-5-ннтроимидазолил-2-метилкарбамат получают в результате реакции этого последнего вещества с аммиаком, причем следуют приведенной выше мето. дике. Если 2- (2-ацетоксиэтил) -2-оксиметил-5,нитроимидазол обрабатывать фосгеном согласно указанной выше методике и обеспечить проведение взаимодействия образующегося хлорформиата с избыточным количеством аммиака при комнатной температуре в растворе хлороформа, то образуется 1-(2-оксиэтил)-5нитроимидазолил-2-карбамат.

П р и м е.р 3. 1-метил-5-нитроимидазолил-2метилдиметилкарбамат.

A. Раствор 11,09 г 1-метил-2-оксиметил-5нитроимидазола и 10.1 г диметиланилина в

176 мл тетрагидрофурана добавляют по каплям к раствору 8,3 г фосгена в 172 мл тетрагидрофурана при температуре от — 5до+5 С в течение 80 мия. Затем смесь перемешивают при 0 С в гечение 1 час. Получают раствор, содержащий хлорформиат 1-метил-2-оксиметил-5-нитроимидазола.

Б. 7,8 г диметиламина добавляют к полученному, как указано выше, раствору хлорформиата 1-метил-2-оксиметил-5-нитроимидазола. Температура реакционной среды повышается приблизительно до 24 С. Смесь перемешивают при охлаждении в течение 1 час, затем упаривают досуха при пониженном давлении. К остатку добавляют 100 мл воды и

800 мл этилацетата. Этилацетатный слой отделяют, а водяной слой экстрагируют двумя порциями этилацетата по 200 мл. Экстракты объединяют и упаривают досуха. После добавления к остатку 10 м г свежего этилацетата кристаллизуется 1-метил-5-нитроимидазолил2-метилдиметилкарбамат. После отделения его фильтрованием получают 5,3 г продукта с т. пл, 91 — 94 С. Перекристаллизация из смеси бензола с гексаном дает почти чистый материал; т. пл. 92 — 94 .

Если в приведенном выше примере взять вместо диметиламина 10,3 г метилэтиламина, то получают 5-нитроимидазолнл-2-метилметилэтилкарбамат.

Пример 4. А. 1-метил-5-нитроимидазолил2-метилфенилкарбамат.

К .раствору хлорформиата 1-метил-2-оксиметил-5-нитроимидазола, полученного, как указано в примере ЗА, добавляют 16,3 г (0,175 моль) анилина. Температуре реакционной смеси повышается от 0 до 16 С. Смесь перемешивают 90 мин при охлаждении в ванне, заполненной льдом. Затем упаривают смесь при уменьшенном давлении до образования смолообразного остатка. Остаток промывают

100 мл воды, воду удаляют и к полученному остатку прибавляют около 100 мл этилацетата. Добавление этилацетата вызывает кристаллизацию 1-метил-5-нитроимидазолил-2-метилфенилкарбамата. Кристаллический продукт отделяют фильтрованием и высушивают. Вы218753

20 м и и

I з

25

Составитель В. Андреева

Редактор Н. Гайнутдинова Техред Л. К. Малова Корректор Н. С. Босняцкая

Заказ 3324/10 Тираж 530 П одп исное

ЦНИИПИ Комитета ио делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Центр, пр. Сеоова, д. 4

Типография, пр. Сапунова, 2 ход продукта 12,3 г; т. пл. 136 — 142 С. Перекристаллизация из хлористого метилена и затем из этилацетата дает почти совершенно чистый 1-метил-5-нитроимидазолил-2-метилфенилкарбамат, т. пл. 145,5 — 148 С.

Б. 1-метил-5 - нитроимидазолил — 2-метилметилфенилкарбамат.

Раствор хлорформиата 1-метил-2-оксиметил-5-нитроимидазола,получают, как указано выше в примере ЗА. E(этому раствору добавляют 10,7 г N-метиланилина и перемешивают полученную смесь при охлаждении льдом

1 час, смесь упаривают досуха в вакууме до тех пор, пока не останется смолообразная масса. Последнюю экстрагируют 200 мл воды и 600 мл этилацетата. Экстракты отделяют и упаривают до получения сухого смолообразного остатка. После кристаллизации последнего из смеси бензола с гексаном получают 3,7 г

1-метил-5-нитроимидазолил-2 - метилметилфенилкарбамата с т. пл. 93 — 95 С. Перекристаллизация из 50 мл смеси бензола с гексаном

1: 1 дает по существу чистый материал с т. пл.

94,5 — 98 С.

При повторении процесса, описанного в примере 4А с заменой анилина, как такового, 0,175 лаваль п-фтор-, n-хлор- и и-нитроанилина получают, соответственно, 1-метил-5-нитро-2имидазолил - 2 - метил-п-фторфенилкарбамат, 1-метил-5-нитроимидазолил-2 - метил — п-хлорфенилкарбамат и 1-метил-5-нитроимидазолил2-метил-п-нитрофенилкарбамат.

Пример 5. 1-метил-5-нитроимидазолил2- и е т и л -4- м о р ф ол и н о к а р б о кс ил а т.

Готовят, раствор хлорформиата 1-метил-2оксиметил-5-нитроимидазола, как указано в примере ЗА. E(этому раствору быстро добавляют при перемешивании 15,6 г морфолина.

Температура возрастает от 0 до 15 С. Реакционную смесь охлаждают в ванне со льдом и перемешивают 1 час. Тетрагидрофуран удаляют выпариванием при уменьшенном давлении и смолообразный остаток экстрагируют смесью 100 мл воды и 1 л этилацетата. Этилацетатный слой отделяют, промывают снова

100 мл воды и упаривают досуха. Полученный остаток растворяют в минимальном объеме бензола. Бензольный раствор упаривают до объема около 20 лл, добавляют равный объем диэтилового эфира. Осаждают 1-метил-5-нитроимидазолил-2-метил-4 - морфолинокарбоксилат. Получают 7,3 г сырого продукта. После трехкратной перекристаллизации из бензола получают по существу чистый продукт с т. пл.

108 †1 С.

При повторении описанного выше опытd 0 заменой морфолина 17,5 г тиоморфолина получают 1-мстил-5-нитроимидазолил - 2-метил-4тиоморфолинокарбоксплат. Если же вместо

5 морфолина применить 17,5 г N-метилпиперазина, то получают 1-метил-5-нитроимидазолил2-метил-N — метил-Х" - пиперазинкарбоксилат с т. ил. 101 — 103 С.

Если при проведении этого опыта заменить

10 морфолин 14,9 г пиперидина, то получают

1-метил-5-нитроимидазолпл — 2-метил - 1-пиперидинокар боксилат.

15 Предмет изобретения

Способ получения карбаматов общей формулы где R — низший алкил или алкоксигруппа;

К1 — водород или метил; А и М вЂ” сера или кислород; R> и Ка — водород, низший алкил, арил, арилалкил, алкоксигруппа, алкоксиалкил, окси- или аминогруппа, или R и R3 вместе с атомом азота образуют группу— (СНа) — К4 — (СН2), где Rq — кислород, сера, группа — СНв, илп группа — N — R5, где

R.- — водород или низший алкил, отличаюи1ийся тем, что, с целью получения продуктов, обладающих физиологически активными свой4, ствами, карбамоилхлориды общей формулы подвергают взаимодействию с амином общей

/Ко

50 формулы НИ

Rs нического растворителя при температуре от минус 35 до плюс 75 С с последующим выделением целевого продукта обычными спосо55 бами.