Средство для профилактики и лечения заболеваний полости рта и способ его получения

 

Изобретение относится к области медицины и касается средства для профилактики и лечения воспалительных заболеваний тканей пародонта и одновременно для профилактики кариеса, а также способа получения такого средства. Цель изобретения - создать препарат, который одновременно был бы эффективен при профилактике и лечении воспалительных заболеваний тканей пародонта и предотвращал развитие кариеса. Поставленная цель была достигнута в результате того, что предложено средство, содержащее наряду с эмульсией перфторуглеродов ионы фтора, отщепляющиеся в процессе эмульгирования перфторуглеродов от сопутствующих перфторуглеродам неполностью фторированных соединений и/или от перфторуглеродов с ненасыщенными двойными связями. Предлагаемый способ получения такого средства предусматривает необходимость осуществления процесса эмульгирования при энергетических нагрузках, достаточных для отщепления ионов фтора от сопутствующих перфторуглеродам не полностью фторированных соединений и/или от перфторуглеродов с ненасыщенными двойными связями. 2 c. и 12 з.п. ф-лы, 5 табл.

Изобретение относится к области медицины и касается профилактики и лечения заболеваний полости рта, в том числе кариеса и воспалительных заболеваний тканей пародонта.

Кариес, гингивиты, пародонтит и пародонтоз являются ведущими патологиями полости рта и имеют широкое распространение, а их профилактика и лечение - серьезная социальная задача.

Причины возникновения кариеса полностью не выяснены, хотя установлено, что большую роль в его развитии играют наследственность, режим питания, физико-химические особенности слюны, состав микроорганизмов полости рта, биогеохимические условия местности.

Лечение кариеса предполагает удаление нежизнеспособных тканей зуба и пломбирование образованной полости.

Давно было известно, что ионы фтора препятствуют развитию кариеса, но только в последнее время водорастворимые неорганические соли фтористоводородной кислоты стали активно использовать в составе гигиенических средств для ухода за полостью рта, придавая им, преимущественно зубным пастам, профилактическую активность против кариеса [1] Проявляя высокую профилактическую активность в отношении кариеса, ионы фтора лишены способности предотвращать развитие воспалительных заболеваний тканей пародонта, таких как гингивиты, пародонтит, пародонтоз и другие.

Причины патологических процессов в тканях пародонта многообразны и комплексны.

Так, причиной возникновения катарального гингивита наиболее распространенной формы гингивита могут служить зубные отложения, дефекты пломбирования и протезирования зубов, аномалии и деформации зубочелюстной системы, гормональные нарушения в организме, заболевания желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы, острые инфекционные заболевания, болезни кроветворной системы и др.

В числе причин локализованного пародонтита отсутствие контактного пункта, аномалии прикрепления мягких тканей в виде мелкого преддверия полости рта, патология прикуса, а в числе причин генерализованного пародонтита действие зубной бляшки, зубных отложений. К числу предрасполагающих факторов относятся нарушение барьерной функции пародонта и ослабление защитных сил организма, предшествовавший гингивит. При пародонтите всегда наблюдается симптоматический гингивит.

В связи с полиэтилогичностью заболеваний пародонта весьма разнообразны и используемые методы лечения. Они включают, в частности, общее лечение, симптоматическое лечение, оперативное лечение.

Общее лечение направлено на повышение общего тонуса организма и предусматривает витаминотерапию, диетотерапию, десенсибилизирующую терапию и др.

При оперативном лечении хирургическим методом иссекают гипертрофированные ткани, удаляют травмирующие десну зубные отложения и пр.

Симптоматическое лечение ставит целью устранение таких проявлений заболевания, как местное воспаление и абсцессы ткани пародонта, наличие гнойного экссудата из десневых карманов, кровоточивость десен и т.п.

Местное симптоматическое лечение заключается в топикальной обработке пораженных тканей растворами антисептиков (мефенамината натрия, биглюконата хлоргексидина, этония и др.) или мазями, содержащими соответствующие антисептические агенты (ацетилсалициловую кислоту, бутадион, масло шиповника, раствор цитраля и др.).

В равной мере как противовоспалительные средства применяют мази с антибиотиками, глюкокортикостероидами, нестероидными препаратами.

Находят практическое применение ингибиторы некоторых лизосомальных ферментов (пантрипин, контрикал и др.), влияющие на развитие воспалительного процесса; препараты, улучшающие тканевой обмен и способствующие усилению регенеративных процессов (метилурацил и др.).

Чтобы снизить чувствительность тканей пародонта к гипоксии, назначают препараты антиоксидантного действия, например токоферол, стероидные гормоны, витамины K и P, метацил, дибунол и др.

Для устранения кровоточивости используют, например, раствор галаскорбинина, аминокапроновой кислоты.

При наличии гнойного отделяемого применяют растворы протеолитических ферментов, антибиотики, раствор диоксидина.

Основная мера профилактики воспалительных заболеваний тканей пародонта - своевременный и правильный гигиенический уход за полостью рта, предусматривающий, в частности, антимикробные мероприятия.

Например, для борьбы с зубной бляшкой используют хлоргексидин, обладающий бляшкоингибирующими свойствами за счет длительного антимикробного действия.

Для предотвращения развития гингивита применяют ферментные препараты, расщепляющие углеводы и тормозящие развитие микрофлор мягких зубных отложений.

Более подробно общая стратегия и тактика профилактики и лечения воспалительных заболеваний тканей пародонта описана в специальной литературе [1] С течением времени некоторые средства специфической профилактики заболеваний тканей пародонта, в частности поверхностно-активные вещества и детергенты, обладающие антимикробной активностью, стали включать в состав таких гигиенических средств для ухода за полостью рта, как зубные пасты и эликсиры.

Предложен, например, гель для гигиенической обработки полости рта, включающий неионогенное поверхностно-активное вещество (в частности, сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена), нерастворимое в этом поверхностно-активном веществе покрывающее вещество (в частности, силиконы и полиалкилсилоксаны) и загуститель (в частности, карбоксиметилцеллюлоза и гидроксипропилцеллюлоза). Использование такого геля препятствует образованию на деснах бляшкоподобных отложений и, следовательно, развитию заболеваний тканей пародонта [2] Более близким к предложенному можно признать гель, предназначенный для гигиенической обработки полости рта, содержащий перекисное соединение, преимущественно перекись водорода, сополимер полиоксидэтилена и полиоксидпропилена, стабилизированный от потери вязкости при низких температурах присутствием глицерина. Использование этого геля приводит к подавлению развития анаэробных микроорганизмов, вызывающих заболевания тканей пародонта [3] Наиболее близким к предложенному по технической сущности следует признать способ профилактики заболеваний тканей пародонта, заключающийся в том, что полость рта обрабатывают составом с высокой концентрацией кислорода, что приводит к гибели анаэробных микроорганизмов, являющихся причиной периодонтальных заболеваний. В качестве соответствующего препарата используют состав, содержащий перфторуглероды, насыщенный кислородом. Такой состав представляет собою гигиеническое средство для ухода за полостью рта и может быть приготовлен в виде зубной пасты или полоскания для рта. Предпочтительно помещать такое гигиеническое средство в герметичную емкость под повышенным давлением для использования этого средства в виде аэрозоля.

Способ получения вышеописанного средства состоит в том, что готовят смесь требуемых компонентов, включая перфторуглероды, насыщают эту смесь кислородом при повышенном давлении и помещают ее в герметичную емкость, содержащую распыливающий агент (фреон) для возможности использования готового продукта в виде аэрозоля [4] Размер получаемых капель эмульсии перфторуглеродов не приводится, но из описания технологии получения этой эмульсии можно заключить, что диаметр частиц эмульсии составляют не менее 5000 нм.

Несмотря на наличие в описываемом средстве соединений фтора, это средство не обладает профилактической активностью в отношении кариеса, так как перфторуглероды не растворяются в воде и не образуют ионов фтора.

Известные способы лечения воспалительных заболеваний тканей пародонта, как следует из изложенного выше, требуют параллельного назначения лекарственных препаратов различной направленности действия, а выбор таких комбинаций лекарственных препаратов зависит от тяжести заболевания и индивидуальных особенностей его течения.

Применение известных лечебных препаратов в целях профилактики заболеваний тканей пародонта не является целесообразным.

В свою очередь, возможность применения известных профилактических медикаментозных средств для целей лечения заболеваний тканей пародонта не подтверждена и не доказана.

Цель изобретения повысить эффективность профилактики и лечения воспалительных заболеваний тканей пародонта за счет применения индивидуального лекарственного средства, сочетающего в себе способности благотворно воздействовать на различные звенья патологического процесса по разным механизмам действия, а также проявлять профилактическую активность и создать профилактический и лечебный препарат, одновременно проявляющий профилактическую активность в отношении кариеса и воспалительных заболеваний тканей пародонта, а также обладающий лечебным эффектом при воспалительных заболеваниях тканей пародонта.

Поставленная цель была достигнута в результате разработки средства для профилактики и лечения заболеваний полости рта, содержащего эмульсию перфторуглеродов, которое дополнительно содержит ионы фтора, освободившиеся в процессе приготовления эмульсии; разработки способа получения средства для профилактики и лечения заболеваний полости рта, состоящего в том, что приготовление эмульсии перфторуглеродов осуществляют при энергетическом воздействии, достаточном для отщепления ионов фтора от сопутствующих перфторуглеродам не полностью фторированных соединений и/или от перфторуглеродов с ненасыщенными связями; местного использования как средства для профилактики и лечения заболеваний полости рта тонкодисперсной эмульсии перфторуглеродов, содержащей ионы фтора.

Первоначально эмульсии перфторуглеродов были рекомендованы для применения в качестве заменителей крови и в качестве перфузионных жидкостей для сохранения подлежащих трансплантации внутренних органов за счет способности таких эмульсий являться переносчиками кислорода [5] Затем было запатентовано применение эмульсий перфторуглеродов как переносчиков кислорода в составе косметических средств [6, 7]
Сравнительно недавно было установлено, что эмульсии перфторуглеродов являются эффективным средством, стимулирующим процесс ранозаживления и улучшающим обмен веществ в покровных тканях [8]
Теперь же заявителем было показано, что эмульсии перфторуглеродов, содержащие ионы фтора, могут служить эффективным профилактическим и лечебным средством при воспалительных заболеваниях тканей пародонта, одновременно обладая профилактической активностью в отношении кариеса.

Настоящее изобретение создано на основе следующих предпосылок. Заявителем впервые было установлено, что тонкодисперсные эмульсии перфторуглеродов с размером частиц 50 3000 нм проявляют выраженный профилактический и лечебный эффект в отношении воспалительных заболеваний тканей пародонта, даже если перфторуглероды специально не насыщаются кислородом.

Такая эмульсия при стандартных условиях ее приготовления, однако, не обладает профилактической активностью в отношении кариеса, поскольку перфторуглероды в химическом отношении в обычных условиях стабильны и инертны, а, следовательно, не освобождают ионов фтора.

Однако было замечено, что при получении эмульсий перфторуглеродов под воздействием высоких энергетических нагрузок, в частности при воздействии поля ультразвука, в дисперсионной среде появляются ионы фтора, что объясняется в последнем случае эффектом кавитации [9]
В то же время известно, что при получении перфторуглеродов методом фторирования, исчерпывающе фторированным продуктам всегда сопутствуют неполностью фторированные соединения.

При получении эмульсий перфторуглеродов под воздействием высоких энергетических нагрузок сопутствующие перфторуглеродам неполностью фторированные соединения разрушаются, так как связь углерод-водород менее прочна, чем связь углерод-фтор, что и является причиной появления в водной фазе эмульсии ионов фтора.

Поскольку подавляющее большинство работ, посвященных исследованиям перфторуглеродов, касается их применения в качестве кровезаменителя с функцией транспорта кислорода, то появление в процессе эмульгирования в водной фазе ионов фтора рассматривалось как крайне нежелательное обстоятельство, ибо ионы фтора проявляют токсическое действие при введении в кровяное русло. В этой связи при получении эмульсий перфторуглеродов, предназначенных для использования в качестве кровезаменителей, рекомендовались режимы эмульгирования, сводящие к минимуму образование ионов фтора, а полученную эмульсию дополнительно очищали от этих ионов.

Подобная картина наблюдается и в том случае, когда перфторуглероды содержат перфторированные соединения с ненасыщенными связями: при их эмульгировании под влиянием высоких энергетических нагрузок ненасыщенная связь разрывается, соединение разрушается, и в водной фазе эмульсии появляются ионы фтора. В этой связи при получении эмульсий перфторуглеродов, содержащих ненасыщенные связи, следует соблюдать аналогичные предосторожности, ограничивая энергетические нагрузки в процессе эмульгирования.

Заявитель впервые использовал известные факты, неблагоприятные для получения эмульсий перфторуглеродов, предназначенных для использования как кровозаменителей, которые становятся достоинствами при использовании эмульсий перфторуглеродов для профилактики и лечения заболеваний полости рта.

Существо предлагаемого средства для профилактики и лечения заболеваний полости рта состоит в том, что оно содержит наряду с эмульсией перфторуглеродов ионы фтора, освободившиеся в процессе эмульгирования из сопутствующих перфторуглеродам неполностью фторированных соединений и/или из перфторуглеродов с ненасыщенными связями.

В составе средства могут быть использованы любые перфторуглероды, обладающие химической инертностью и стабильностью и способные служить переносчиками кислорода. Предлагаемое средство может включать индивидуальный перфторуглерод или смесь перфторуглеродов.

Предлагаемое средство должно содержать ионы фтора в концентрации 10^-5 10^-1 М/л, т. е. в такой концентрации, которая эффективна для профилактики кариеса.

Современные зубные пасты, обогащенные неорганическими фторидами, содержат, как правило, 0,1% соли фтористоводородной кислоты (10^-1 М/л), а питьевую воду для профилактики кариеса обогащают ионами фтора в концентрации 10^-5 М/л.

Поскольку в целях настоящего изобретения наиболее целесообразно включать эмульсию перфторуглеродов в состав гигиенических средств для ухода за полостью рта, в первую очередь в состав зубных паст, то концентрация ионов фтора в водной фазе эмульсии должна быть такова, чтобы обеспечить эффективную концентрацию ионов фтора в готовом продукте, учитывая, что в состав готового продукта входит обычно 1,0 30,0 вес. эмульсии или 0,5 15,0 об. эмульсии.

Кроме эмульсии перфторуглеродов, обогащенной ионами фтора, предлагаемое средство может содержать гигиенически приемлемую основу, другие биологически активные вещества, вспомогательные вещества, отдушки, красители и при необходимости другие компоненты.

Предпочтительная препаративная форма предлагаемого средства зубная паста, но оно может быть приготовлено в форме зубного порошка, геля для ухода за полостью рта, полоскания или в другой приемлемой форме.

Теоретически и практически в качестве предложенного средства можно использовать непосредственно концентрированную или разбавленную эмульсию перфторуглеродов, обогащенную ионами фтора.

Сущность предложенного способа получения средства для профилактики и лечения заболеваний полости рта состоит в том, что эмульсию перфторуглеродов готовят при энергетических воздействиях, достаточных для освобождения ионов фтора из сопутствующих перфторуглеродам неполностью фторированных соединений и/или из перфторуглеродов с ненасыщенными связями.

В качестве исходных перфторуглеродов могут быть использованы любые химически инертные и стабильные перфторуглероды, способные служить переносчиками кислорода, в том числе перфторуглероды с ненасыщенными связями. Могут быть использованы как индивидуальные перфторуглероды, так и их смеси.

Эмульгированию могут подвергаться как непосредственно перфторуглероды, так и продукты или полупродукты, содержащие перфторуглероды.

Концентрация перфторуглеродов в эмульсии может колебаться от 0,2 до 140 вес./об. или от 0,1 до 70 об. но наиболее оптимальная концентрация составляет 75 120 вес./об. или 40 60 об.

В конечном счете концентрация перфторуглеродов в эмульсии должна быть такова, чтобы обеспечить концентрацию перфторуглеродов в готовом лечебно-профилактическом препарате желательно на уровне от 1 до 30 вес/об. или от 0,5 до 15 об. хотя при необходимости эти концентрации могут быть и изменены.

В лечебном препарате содержание перфторуглеродов может находиться в пределах 0,1 30,0 вес./об. или 0,2 60,0 вес. а в профилактическом средстве достаточной концентрацией перфторуглеродов является 0,5 20,0 вес./об. или 1,0 40,0 вес.

Эмульсия перфторуглеродов должна быть стабилизирована, и для этого она должна содержать приемлемые эмульгаторы и/или стабилизаторы.

Стабилизировать эмульсию перфторуглеродов можно, например, при помощи фосфолипидов растительного и животного происхождения, неионогенных, а также анионо- и катионо-активных поверхностно-активных веществ.

В частности, хорошие результаты были получены при использовании сополимера полиоксидэтилена и полиоксидпропилена.

В качестве сополимера полиоксидэтилена и полиоксидпропилена наиболее целесообразно использовать, например, выпускаемый в России сополимер, который обладает молекулярной массой 3 25 кДа и соотношением оксидэтиленовой и оксидпропиленовой частей по массе (20 2): (80 2). Этот сополимер имеет торговое название Проксанол П-268. Однако могут быть использованы сополимеры и с другими характеристиками.

Желательно, чтобы размеры капель эмульсии находились в пределах от 50 до 3000 нм, но наиболее предпочтительные размеры капель лежат в области от 100 до 1000 нм.

При этих условиях в готовой форме перфторуглероды находятся в виде микрочастиц или липосом, что имеет принципиальное значение.

Энергетическими воздействиями при получении эмульсии могут быть воздействие поля ультразвука, избыточное давление, температура, механическое воздействие перемешивающего устройства и другие.

Эффективность воздействия некоторых энергетических факторов показана в табл. 1.

Представленные результаты показывают, что наиболее приемлемым воздействием являются избыточное давление и поле ультразвука, но практически могут быть использованы и другие факторы.

При этом диапазон возможных параметров энергетических воздействий достаточно широк, и в каждом конкретном случае он может быть подобран опытным путем без какого бы то ни было дополнительного изобретательского творчества, учитывая наличие имеющейся аппаратуры, объем получаемой эмульсии, качество используемого сырья и пр.

Например, при воздействии поля ультразвука хорошие результаты получаются при потребляемой мощности 100 700 Вт и частоте поля 20 кГц, если время воздействия составляет 1 30 мин. Однако это не означает, что требуемый результат не может быть получен при иных характеристиках поля.

Зависимость освобождения ионов фтора из неполностью фторированных соединений и из перфторуглеродов с ненасыщенной связью от интенсивности воздействия фактором избыточного давления приведена в табл. 2.

Из полученных данных следует, что величина давления выше 300 ати обеспечивает вполне удовлетворительные результаты. Тем не менее, и при меньшем давлении может быть достигнут желаемый результат, в частности, за счет уменьшения объема эмульсии или увеличения времени воздействия.

Несмотря на то, что разные партии перфторуглеродов могут содержать различные количества неполностью фторированных примесей и/или перфторуглеродов с ненасыщенной связью, в большинстве случаев удавалось в процессе эмульгирования добиться профилактически эффективной концентрации ионов фтора в получаемом средстве.

В табл. 3 приведены сведения по концентрации ионов фтора, достигаемой при использовании разных перфторуглеродов.

Из полученных результатов видно, что концентрации ионов фтора, освобождающихся в процессе эмульгирования, различаются. Однако все достигаемые концентрации ионов фтора в водной фазе эмульсии соответствуют их требуемой профилактической концентрации (10^-5 М 10^-1 М).

Для стандартизации готового продукта могут комбинироваться эмульсии перфторуглеродов с разным содержанием ионов фтора таким образом, чтобы суммарная концентрация ионов фтора в готовом средстве составляла 10^-5 - 10^-1 М, т.е. соответствовала бы требуемой эффективной концентрации.

Например, из наиболее "загрязненной" примесями неполностью фторированных соединений партии перфторуглеродов может быть получена эмульсия с высокой концентрацией ионов фтора, которую можно использовать для обогащения ионами фтора эмульсий с недостаточной концентрацией ионов фтора. Аналогичным образом может быть приготовлен концентрат с повышенным содержанием ионов фтора при эмульгировании предложенным способом перфторуглеродов с ненасыщенными связями, например перфторбензол.

Эффективность применения эмульсии перфторуглеродов для лечения некоторых воспалительных заболеваний полости рта подтверждается данными табл. 4 и табл. 5. При этом эффективность не зависит по предварительным сведениям от режима эмульгирования, т.е. использование умеренных энергетических нагрузок, приводящих к минимальному освобождению ионов фтора, и использование высоких энергетических нагрузок, приводящих к максимальному освобождению ионов фтора, достоверно не сказывается на эффективности лечения. Можно, тем не менее, полагать, что при более детальном изучении этого вопроса окажется, что более высокие энергетические нагрузки при эмульгировании перфторуглеродов, приводящие к получению более тонкой эмульсии, более предпочтительны.

Известные препараты назначались группам по 6 пациентов, предложенный препарат группам по 7 пациентов.

Испытуемый предложенный препарат имел следующий состав (на 100 мл препарата): перфтордекалин (35,0 мл), перфторполиметилизопропиловый эфир (5,0 мл), сополимер полиоксидэтилена и полиоксидпропилена (4,5 г), глицерин (0,8 т), консервант (1,0 г), дистиллированная вода (остальное).

Длительность аппликации каждого лекарственного препарата составляла 20 мин.

Результаты показывают, что активность предложенного препарата значительно выше, чем у известных препаратов, и эффект проявляется на более раннем этапе лечения.

Известные препараты назначались группам по 9 пациентов, предложенный препарат группам по 12 пациентов, страдающих пародонтитом легкой и средней степени тяжести вне периода обострения (без гноетечения).

Испытуемый предложенный препарат имел следующий состав (на 100 мл препарата): перфтордекалин (35,0 мл), перфторполиметилизопропиловый эфир (5,0 мл), лецитин (10,0 г), токоферола ацетат (0,09 г), глицерин (0,8 г), консервант (1,0 г), дистиллированная вода (остальное).

Длительность аппликации каждого лекарственного препарата составляла 20 мин.

Результаты показывают, что активность предложенного препарата значительно выше, чем у известных препаратов, предназначенных для лечения воспалительных заболеваний тканей пародонта, и эффект проявляется на более раннем этапе лечения.

Для осуществления профилактики и лечения воспалительных заболеваний тканей пародонта, а также для профилактики кариеса предложенным средством обрабатывают полость рта и особенно пораженные ткани.

Эмульсия перфторуглеродов может быть включена в состав различных приемлемых препаративных форм жидких, пастообразных, гелеобразных, мазевых и пр.

Такие препаративные формы могут использоваться в лечебных целях для местных аппликаций, орошений, полосканий и иным образом, зависящим от характера заболевания.

В профилактических целях предпочтительно использовать препаративные формы, обычно применяющиеся для гигиенической обработки полости рта.

В процессе лечения кратность использования и длительность экспозиции соответствующего средства зависят от тяжести заболевания. Обычно бывает достаточным двухкратное применение лекарственного препарата с временем экспозиции 20 30 мин. Тем не менее при остром или осложненном течении заболевания возможно применение более интенсивной схемы.

Как профилактическое средство соответствующий препарат применяют в обычном режиме ухода за полостью рта.

Предложенное средство может быть особо рекомендовано для лечения гингивитов, пародонтита, пародонтоза и для профилактики пародонтологических заболеваний и кариеса.

Более подробно сущность предложения поясняется следующими примерами.

Пример 1. Предварительно готовят смесь 40,0 мл перфтордекалина, 5,0 мл перфтортрибутиламина, 5,0 мл перфторполиэфира (П-216), 1,5 г лаурилсульфата натрия, 0,5 г лаурилсаркозината натрия, 0,8 г глицерина, 3,0 г сорбита, 0,2 г метилпарабена, 1,0 г аллантоина и доводят ее объем до 100 мл дистиллированной водой.

Смесь подвергают гомогенизации на гомогенизаторе высокого давления при 600 ати в течение 50 мин до получения среднего размера частиц эмульсии 200 нм.

После эмульгирования содержание в водной фазе эмульсии ионов фтора составило 1,210^-3 М.

В варочном котле с дистиллированной водой (67,0 г) и глицерином (100,0 г), нагретом до температуры 60^oC, диспергируют 15,0 г карбоксиметилцеллюлозы в течение 20 мин при интенсивном перемешивании.

К дисперсии добавляют 500,0 г сорбитола в виде 70%-ного водного раствора, а затем 0,5 г бензоата натрия и перемешивают до полного растворения солей.

При включенной планетарной мешалке добавляют 200,0 г гидратированной двуокиси кремния и тщательно перемешивают под вакуумом до полного смачивания частиц и перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре.

К системе прибавляют 0,5 г сангвиритрина и 50,0 г лаурилсульфата натрия в виде 28% -ного водного раствора и медленно перемешивают под вакуумом при температуре не выше 40^oC в течение 15 мин.

В полученную систему вносят 50,0 г эмульсии перфторуглеродов и 8,0 г отдушки и медленно перемешивают в течение 10 мин при температуре не выше 40^oC.

Содержание ионов фтора в готовом продукте составило 0,610^-4 М, что соответствует эффективной концентрации ионов фтора, необходимой для проявления противокариозного профилактического эффекта.

Полученный зубной гель предназначен для ухода за полостью рта и обладает лечебными и профилактическими свойствами в отношении заболеваний ткани пародонта, а также препятствует развитию кариеса.

Пример 2. Предварительно готовят смесь 15,0 мл перфтортетрагидрофурана, 20,0 мл перфтордекалина, 10,0 мл перфтортрибутиламина, 5,0 мл перфтордигексилового эфира, 5,0 г неионогенного поверхностно-активного вещества Проксанол П-268, 0,8 г глицерина, 3,0 г сорбита, 0,2 г метилпарабена, 0,1 г бензоата натрия и доводят объем до 100 мл водой.

Смесь подвергают гомогенизации на гомогенизаторе высокого давления при 700 ати в течение 40 мин до получения среднего размера частиц эмульсии 150 нм.

После эмульгирования содержание в водной фазе эмульсии ионов фтора составило 2,410^-2 М.

В варочном котле с дистиллированной водой (106,0 г), сорбитолом (250,0 г) и глицерином (100,0 г), нагретом до температуры 60^oC, диспергируют при интенсивном перемешивании 5,0 г карбоксиметилцеллюлозы и 8,0 г каррагенана в течение 20 мин.

К суспензии добавляют 2,0 г сахарината натрия, 3,2 г пирофосфата натрия, 10,0 г аллантоина, 3,0 г метилпарабена и интенсивно перемешивают в течение 15 мин.

При включенной планетарной мешалке вносят 350,0 г дигидрата дикальций фосфата и интенсивно перемешивают в течение 20 мин до получения однородной массы.

Затем вносят 50,0 г лаурилсульфата натрия в виде 28%-ного водного раствора при температуре не выше 40^oC в течение 10 мин.

К системе приливают 100,0 г эмульсии перфторуглеродов и 8,0 г отдушки, а затем перемешивают при небольшом вакууме и при температуре не выше 40^oC.

Содержание ионов фтора в готовом продукте составило 2,410^-3 М, что соответствует эффективной концентрации ионов фтора, необходимой для проявления противокариозного профилактического эффекта.

Полученная зубная паста предназначена для ухода за полостью рта и обладает лечебными и профилактическими свойствами в отношении заболеваний ткани пародонта, а также препятствует развитию кариеса.

Пример 3. Предварительно готовят смесь 30,0 мл перфтордекалина, 10,0 мл перфтороктилбромида, 5,0 мл перфторпараметилциклогексилпиперидина, 5,0 мл перфторполиэфира (П-216), 10,0 г соевого лецитина, 0,1 ацетата токоферола, 0,4 г глицерина, 3,0 г сорбита, 1,0 г гермабена-II и доводят ее объем до 100 мл дистиллированной водой.

Смесь подвергают гомогенизации на гомогенизаторе высокого давления при 500 ати в течение 30 мин до получения среднего размера частиц эмульсии 250 нм.

После эмульгирования содержание в водной фазе эмульсии ионов фтора составило 1,510^-4 М.

В варочном котле с дистиллированной водой (517,0 г), глицерином (30,0 г), ксилитом (50,0 г) и мочевиной (30,0 г), нагретом до температуры 60^oC, диспергируют 5,0 г натриевой соли гидроксипропилцеллюлозы в течение 20 мин при интенсивном перемешивании, затем охлаждают.

К дисперсии прибавляют 25,0 г проксанола П-268, 30,0 г иодовидона, 10,0 г экстракта шалфея и медленно перемешивают под вакуумом при комнатной температуре.

К системе приливают 300,0 г эмульсии перфторуглеродов и 2,0 г отдушки, а затем медленно перемешивают под небольшим вакуумом при комнатной температуре в течение 15 мин.

Содержание ионов фтора в готовом продукте составило 5,110^-5 М, что соответствует эффективной концентрации ионов фтора, необходимой для проявления противокариозного профилактического эффекта.

Полученный ополаскиватель для ухода за полостью рта обладает лечебно-профилактическими свойствами в отношении заболеваний пародонта и предотвращает развитие кариеса.

Пример 4. Предварительно готовят смесь 30,0 мл перфторбициклононана, 15,0 мл перфтордигексилового эфира, 5,0 г неионогенного поверхностно-активного вещества Проксанол П-305, 0,8 г глицерина, 3,0 г сорбита, 0,1 бензоата натрия и доводят объем дистиллированной водой до 100 мл. Смесь подвергают обработке ультразвуком мощностью 450 Вт при частоте поля 20 кГц в течение 15 мин до получения среднего размера частиц 100 нм.

После диспергирования содержание в водной фазе эмульсии ионов фтора составило 8,010^-1 М.

В варочном котле с дистиллированной водой (105,0 г), сорбитолом (250,0 г), глицерином (50,0 г), нагретыми до температуры 60^oC, диспергируют при интенсивном перемешивании 8,0 г натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы и 6,0 г каррагенана в течение 25 мин. К полученной суспензии добавляют 1,0 г сахарината натрия, 11, 0 г аллантоина, 3,2 г пирофосфата натрия и 3,0 г метилпарабена и интенсивно перемешивают в течение 20 мин.

При включенной планетарной мешалке вносят 350,0 г дигидрата дикальций фосфата и интенсивно перемешивают в течение 20 мин под вакуумом до получения однородной массы.

Затем вносят 50,0 лаурилсульфата натрия в виде 28%-ного водного раствора при температуре не выше 45^oC и в течение 10 мин перемешивают под вакуумом.

К системе приливают 150,0 г эмульсии перфторуглеродов и 8,0 г отдушки, а затем перемешивают при температуре не выше 40^oC при небольшом вакууме.

Содержание ионов фтора в готовом продукте составило 1,110^-1 М.

Полученная зубная паста предназначена для ухода за полостью рта и обладает лечебными и профилактическими свойствами в отношении заболеваний тканей пародонта, а также препятствует развитию кариеса.

Принципиальное отличие предложенного средства от аналогичных известных средств для профилактики кариеса состоит в том, что оно содержит ионы фтора, отщепленные от органического соединения, в то время как источником ионов фтора в известных средствах являются исключительно неорганические соединения.

По сравнению с такими известными средствами предложенное имеет то преимущество, что одновременно обладает способностью препятствовать развитию кариеса и воспалительных заболеваний тканей пародонта, а также проявляет лечебные свойства по отношению к воспалительным заболеваниям тканей пародонта, чего лишены известные средства.

По сравнению с наиболее близким к предложенному препаратом для профилактики воспалительных заболеваний тканей пародонта по упомянутому патенту Японии предложенный препарат отличается тем, что
предложенный препарат содержит ионы фтора без введения дополнительного субстрата, являющегося их источником, а освобождающихся в процессе эмульгирования перфторуглеродов, в то время как известный препарат ионов фтора не содержит;
в известном препарате перфторуглероды присутствуют в виде грубодисперсных капель жидкости, т.е. в виде грубодисперсной эмульсии, в то время как в предложенном препарате перфторуглероды присутствуют в виде тонкодисперсной эмульсии;
в известном препарате перфторуглероды намеренно насыщены избытком кислорода, в то время как в предложенном препарате содержание кислорода соответствует его нормальному парциальному давлению в атмосфере;
известный препарат хранят в условиях повышенного давления кислорода и используют в аэрозольном состоянии, в то время как предложенный препарат хранят в обычных условиях и используют традиционным образом.

Перечисленные отличия носят принципиальный характер, поскольку они обеспечивают иной механизм физиологического действия сравниваемых препаратов, а именно
известный препарат проявляет биологическую активность за счет подавления жизнедеятельности анаэробных микроорганизмов, а перфторуглероды, содержащиеся в препарате, выполняют исключительно роль переносчиков кислорода, в то время как предложенный препарат наряду со снабжением живых тканей кислородом стимулирует процессы микроциркуляции крови в слизистой оболочке и прилежащих тканях, повышает проницаемость покровных тканей и способствует лучшей резорбции лекарственных веществ, оказывает непосредственное противовоспалительное действие, а перфторуглероды, содержащиеся в препарате, являются биологически активным началом;
известный препарат предназначен исключительно для профилактики заболеваний пародонта, вызываемых анаэробными микроорганизмами, в то время как предложенный препарат показал высокую лечебную активность в тех случаях, когда анаэробная инфекция не является ведущим этиологическим фактором, а также предназначен для профилактики воспалительных заболеваний тканей пародонта и для профилактики кариеса;
известный препарат проявляет кратковременное действие, поскольку его практическое применение сопровождается энергичным освобождением и потерей кислорода, в то время как предложенный препарат оказывает более длительное местное воздействие, поскольку характер его активности не связан с необходимостью присутствия избыточных концентраций кислорода.

Таким образом, предложенный препарат существенно отличается от известного как по своим физико-химическим характеристикам, так и по биологической активности, характеру, области и эффективности применения.

Принципиальным отличием предложенного способа получения средства для профилактики и лечения заболеваний полости рта от способов получения аналогичных продуктов является то, что предложенный способ позволяет использовать с достижением полезного результата примеси к основному продукту, которые ранее считались вредными.

По сравнению с ближайшим аналогом и другими способами получения аналогичных продуктов предложенный способ фактически без дополнительных усилий позволяет расширить функциональные возможности получаемого с его помощью продукта за счет придания последнему дополнительного свойства способности предотвращать развитие кариеса, что достигается в процессе эмульгирования перфторуглеродов при воздействии определенных энергетических нагрузок.

Заявитель не располагает информацией об известности противовоспалительной активности собственно у перфторуглеродов и об их практическом использовании в этом качестве, равно как и информацией о возможности направленного использования сопутствующих перфторуглеродам неполностью фторированных соединений и перфторсоединений с ненасыщенными связями как источников ионов фтора, придающих основному перфторсоединению новое качество профилактические свойства в отношении кариеса.

Ранее отличительные признаки предложенного средства и отличительные приемы предложенного способа для достижения решаемых заявленными техническими решениями задач ранее не использовались и не представлялись очевидными. В этой связи заявитель полагает, что его предложение соответствует изобретательскому уровню.

Источники информации
1. Яковлева В.И. Трофимова Е.К. Давидович Т.П. Просверяк Г.П. Диагностика, лечение и профилактика стоматологических заболеваний. Минск: Высшая школа, 1995, с. 219 259.

2. Патент США N 5057306, кл. A 61 K 7/16, 1991.

3. Патент США N 5059417, кл. A 61 K 7/20, 1991.

4. Выложенная заявка Японии N 63-132819, кл. A 61 K 7/18, 1988.

5. Патент СССР N 797546, кл. A 61 K 9/10, 1981.

6. Патент Германии N 4221255, кл. A 61 K 7/48, 1994.

7. Заявка Германии N 4236607, кл. A 61 K 7/48, 1994.

8. Патент РФ N 2033163, кл. A 61 K 33/16, 1995.

9. Капцов В. В. Гомогенизатор высокого давления при приготовлении дисперсных систем медико-биологического назначения. Автореферат дисс. канд. Санкт-Петербург, 1996, с. 4.

Формула изобретения

1. Средство для профилактики и лечения заболеваний полости рта, включающее эмульсию перфторуглеродов, отличающееся тем, что эмульсия перфторуглеродов содержит ионы фтора, отщепившиеся в процессе получения эмульсии от сопутствующих перфторуглеродам не полностью фторированных соединений и/или от перфторуглеродов с ненасыщенными связями.

2. Средство по п.1, отличающееся тем, что оно приготовлено в форме зубной пасты.

3. Средство по п.1, отличающееся тем, что оно приготовлено в форме геля для ухода за полостью рта.

4. Средство по п.1, отличающееся тем, что оно приготовлено в форме раствора для полосканий.

5. Средство по пп.1 4, отличающееся тем, что концентрация в нем эмульсии перфторуглерода составляет 0,1 100,0
6. Средство по пп.1 5, отличающееся тем, что концентрация в нем ионов фтора составляет 10^-5 10^-1 М.

7. Средство по пп. 1 6, отличающееся тем, что размеры капель эмульсии перфторуглеродов в нем составляют 50 3000 нм.

8. Способ получения средства для профилактики и лечения заболеваний полости рта, предусматривающий приготовление эмульсии перфторуглеродов, отличающийся тем, что приготовление эмульсии перфторуглеродов осуществляют при энергетических воздействиях, достаточных для отщепления ионов фтора от сопутствующих перфторуглеродам не полностью фторированных соединений и/или от перфторуглеродов с ненасыщенными связями.

9. Способ по п.8, отличающийся тем, что приготовление эмульсии перфторуглеродов осуществляют при воздействии давления от 300 до 1500 ати в течение 1 60 мин.

10. Способ по п.8, отличающийся тем, что приготовление эмульсии перфторуглеродов осуществляют при воздействии ультразвукового поля мощностью 100 700 Вт при частоте 20 кГц в течение 1 30 мин.

11. Способ по пп.8 10, отличающийся тем, что в качестве перфторуглеродов используют индивидуальный перфторуглерод.

12. Способ по пп.8 10, отличающийся тем, что в качестве перфторуглеродов используют смесь перфторуглеродов.

13. Способ по п.12, отличающийся тем, что в качестве перфторуглеродов используют смесь перфторуглеродов с разным содержанием отщепившихся ионов фтора.

14. Способ по пп.8 13, отличающийся тем, что энергетическое воздействие осуществляют до получения капель эмульсии перфторуглеродов размером 50 3000 нм.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5

PC4A - Регистрация договора об уступке патента Российской Федерации на изобретение

Номер и год публикации бюллетеня: 35-2000

(73) Патентообладатель:
ОАО "Русская линия" (RU)

Договор № 10852 зарегистрирован 14.07.2000

Извещение опубликовано: 20.12.2000