Композиция для получения пленки на поверхности глаза и способ получения пленки на поверхности глаза

 

Использование: в медицине, а именно в офтальмологии. Сущность изобретения: предложены способ и композиция для уменьшения испарения водного слоя с поверхности глаза. Способ заключается в нанесении смеси заряженного фосфолипида и неполярного масла на поверхность глаза, предпочтительно в виде метастабильной эмульсии типа "масло в воде" в дозировке, не превышающей 100 мкл. Композиция включает, мас.%: фосфолипид - 0,05 - 1,0; углеводород нормального или изо-строения с числом атомов углерода от 14 до 26 или минеральное масло - 0,1 - 1,0 и воду. 2 с. и 3 з.п. ф-лы, 8 табл.

Изобретение относится к увлажнению поверхности глаза и/или глазного протеза, обеспечивающему их механическое смазывание, уменьшающему испарение жидкости с поверхности глаза и по желанию доставку лекарства к поверхности глаза. Более конкретно изобретение относится к композиции, способной к увеличению и сохранению стабильной пленки слезной жидкости на поверхности глаза и/или доставке лекарственного препарата к названной поверхности, не вызывающей значительного затуманивания зрения. В предпочтительном воплощении изобретение относится к офтальмической композиции для лечения недостаточного увлажнения глаза. Изобретение особенно полезно для лечения пациентов, носящих глазные протезы, такие как контактные линзы, так как композиция изобретения увлажняет и обеспечивает смазывание как поверхности глаза, так и поверхности протеза, находящейся в контакте с поверхностями глаза.

Специалистам известно, что водная пленка слезной жидкости покрывает глазные поверхности и сохраняет поверхность глаза увлажненной и смазанной. Известно также, что обезвоживание глаза может вызвать дискомфорт. Далее известно, что выпускаются композиции, предназначенные для лечения недостаточного увлажнения глаза. Эти композиции представляют собой главным образом водные растворы, которые дополняют пленку слезной жидкости.

Ощущение дискомфорта, возникающее при состоянии недостаточного увлажнения глаза, может включать сухость, ощущение песка в глазах, чувство жжения, болезненности или зуда, что зависит от пациента и его состояния. Предполагаемые причины недостаточного увлажнения глаза описываются в руководстве под редакцией Holly. "Глазные пленки слезной жидкости в норме, при патологии и ношении контактных линз". Изд. The Dry Eye Jnstitute, Lubbock, Texas, 1986, приведенном здесь в качестве ссылки.

Наиболее распространенное лечение недостаточного увлажнения глаза заключается во временном облегчении симптомов недостаточного увлажнения глаза путем местного применения заменителя слезной жидкости, что добавляет большой объем жидкости к передней поверхности глазного яблока и связанные с ним смежные органы. Типичные композиции, заменяющие слезную жидкость, включают растворы водорастворимых полимеров. Примеры таких растворов включают солевые растворы поливинилового спирта, гидроксипропилметилцеллюлозы или карбоксиметилцеллюлозы. Известна композиция искусственной слезной жидкости, включающая водный гипотонический раствор лецитина и агент, корректирующий вязкость, такой как раствор растворимой целлюлозы [1] Методы, использованные для количественного определения эффективности заменителей слезной жидкости для раствора, используемых при лечении недостаточного увлажнения глаза, не были стандартизированы, и результаты, полученные при использовании многих методов количественного определения, часто не точны. По этой причине известно, что описанное ослабление симптомов недостаточного увлажнения глаза при использовании известных заменителей слезной жидкости значительно отличаются от пациента к пациенту и независимо от метода, использованного для количественной оценки ослабления симптомов при применении заменителей слезной жидкости, улучшение часто не превышает нескольких минут.

Симптомы, связанные с недостаточным увлажнением глаза, часто обостряются у пациентов, применяющих глазные протезы, такие как контактные линзы. В некоторых случаях непереносимость к контактным линзам вызывается частично или полностью состоянием недостаточного увлажнения глаза и его симптомами. Далее скорость испарения из глаза увеличивается благодаря природе поверхности контактной линзы и физическое присутствие контактной линзы приводит к образованию мениска с добавочными физическими и испаряющими воздействиями даже у пациентов с достаточной пленкой слезной жидкости. У многих пациентов при местном применении заменителей слезной жидкости не удается преодолеть непереносимость к контактным линзам. Поэтому существует необходимость создания улучшенных композиций и способов лечения состояния недостаточного увлажнения глаза и для улучшения переносимости глазных протезов.

Улучшенная композиция для лечения недостаточного увлажнения глаза является предметом патента США N4914088, включенного здесь в качестве ссылки. Этот патент описывает использование заряженных фосфолипидов для лечения симптомов недостаточного увлажнения глаза. Введение заряженного фосфолипида в глаз помогает в воспроизведении пленки слезной жидкости, которая обычно присутствует в глазу. В соответствии с патентом фосфолипидная композиция, предпочтительно в форме водной эмульсии, вводится в глаз, где, как полагают, распределяется по поверхности глаза и образует пленку, воспроизводящую липидный слой, который обычно образуется путем распределения имеющегося природного липида, выделенного главным образом из "Meibomian" железы во время мигания. Так как фосфолипид, введенный в глаз, несет суммарный заряд, полагают, что вытянутые молекулы отталкивают друг друга, предотвращая образование комплексных агрегатов и тем самым способствуя образованию стабильной фосфолипидной пленки. В патенте делается предположение, что пленка, образованная из заряженного фосфолипида, помогает в образовании барьерной пленки, уменьшающей испарение водного слоя и тем самым сохраняющей пленку слезной жидкости.

В совместной заявке на патент США N07/529657, поданной 29 мая 1990 г. описывается дальнейшее улучшение в лечении недостаточного увлажнения глаза. В соответствии с описанием названной заявки композиция для лечения недостаточного увлажнения глаза, изложенная в патенте США N4914088, улучшается путем добавления в основном неполярного масла к композиции для глазного лечения. Масло добавляется для того, чтобы улучшить воздействие композиции для лечения сухости глаза за счет увеличения долговечности пленки слезной жидкости, образованной на поверхности глаза, после введения раствора для лечения недостаточного увлажнения глаза, по-видимому, за счет обеспечения и/или утолщения дегидратационного барьера /масляного слоя/ пленки слезной жидкости на наружной поверхности глаза. Таким образом, масло повышает эффективность раствора для лечения недостаточного увлажнения глаза и снижает непостоянство клинического эффекта от пациента к пациенту.

Применение лечения недостаточного увлажнения глаза из упомянутой заявки помогает в преодолении симптомов, как сообщается в заявке. Однако при использовании способов и композиции заявки некоторые пациенты испытывают затуманивание зрения после введения композиции, содержащей масло. Время, необходимое для прояснения зрения, часто непредсказуемо. Кроме того, было найдено, что ослабление симптомов недостаточного увлажнения глаза изменяется от пациента к пациенту.

Изобретение является дальнейшим улучшением изобретений, описанных в патенте США N 4914088 и совместной заявке N 07/529 657. В соответствии с изобретением еще более улучшаются композиции и способы лечения недостаточного увлажнения глаза путем обеспечения контролированных способов введения композиции для лечения недостаточного увлажнения глаза, при которых уменьшается или устраняется затуманивание зрения и удлиняется время пребывания пленки слезной жидкости на поверхности глаза.

Изобретение является результатом нескольких открытий. Во-первых, было установлено, что общее количество масла, используемого для образования пленки на поверхности глаза, необходимо четко контролировать. Во- вторых, и в противоположность имеющимся представлениям найдено, что если композиция для лечения недостаточного увлажнения глаза находится в форме эмульсии, эмульсия вводится в глаз предпочтительно в виде метастабильной эмульсии, но не в виде тонко диспергированной стабильной эмульсии. Наконец, было обнаружено, что поверхностно-активное вещество, использованное в приготовлении предпочтительной лечебной композиции, представляет собой такое поверхностно-активное вещество, которое дает возможность контролировать количество масла, включенного в эмульсию, и дает возможность быстрого образования масляной пленки на глазной поверхности. Чтобы понять, как действуют композиции изобретения и базис для описанных здесь улучшений, желательно понять механизм, по которому барьерная пленка, покрывающая глаз, способна ослаблять симптомы недостаточного увлажнения глаза. Нижеследующее описание основывается на собственных данных и результатах, описанных в литературе.

Сообщается, что естественно присутствие пленки слезной жидкости включает в себя комплексный покровный слой с тремя раздельными слоями. Полагают, что внутренний слой, находящийся в контакте с поверхностью глаза, состоит главным образом из слизистой и превращает гидрофобную эпителиальную клеточную поверхность в гидрофильную. Средний слой пленки слезной жидкости является водным слоем. Этот слой наиболее утолщенная часть пленки слезной жидкости - является источником влаги и смазки для глаза и действует как слой оптической плоскости. Внешний слой пленки слезной жидкости, находящейся на поверхности раздела с атмосферой, является неполярным масляным естественно присутствующим липидным слоем. Этот масляный липидный слой действует как барьер, который предотвращает испарение водного слоя /Mishima и Maurice: Масляный слой пленки слезной жидкости и испарение с роговичной поверхности, Exp.Eye Res. 1961; 1:39-45/. Наконец, масляный слой связывается с водным слоем через полярный пограничный фосфолипидный слой.

Полагают, что полярные фосфолипидные и неполярные масляные липидные компоненты пленки слезной жидкости являются главным образом продуктами выделения Meibomian-желез. Масляный слой пленки слезной жидкости образуется из этих продуктов секреции и постоянно пополняется во время мигания путем выдавливания продуктов секреции из Meibomian желез и затем распределения этих продуктов по поверхности глаза веками. При помощи постоянного распределения полярных и неполярных липидов по поверхности глаза во время мигания пленка слезной жидкости сохраняется и испарение среднего водного слоя пленки слезной жидкости становится минимальным.

Полагают, что причиной недостаточного увлажнения глаза является количественная или качественная недостаточность продуктов секреции Meibomian-желез. В данной заявке постулируется, что причиной недостаточного увлажнения глаза является дефицит в полярном липидном слое пленки слезной жидкости, неполярного маслянного или в обоих слоях. Независимо от причины дефицита подвергаемый воздействию липидный слой не действует как достаточный барьер против испарения водной части пленки слезной жидкости, что приводит в результате к одной из форм состояния недостаточного увлажнения глаза.

В соответствии с изобретением, изложенным в патенте США N 4914088, заряженные фосфолипиды вводятся в глаз предпочтительно в виде эмульсии "масло в воде". Полагали, что при контакте эмульсии с глазом фосфолипид распределялся по глазной поверхности, образуя пленку, воспроизводящую липидный слой, образованный путем распространения естественного липида, который выделяется из Meibomian- желез во время мигания. Полагают, что в том случае, когда фосфолипид, введенный в глаз, предпочтительно несет суммарный заряд, вытянутые молекулы отталкивают друг друга так, что предотвращается образование комплексных агрегатов и сохраняется целостность фосфолипидной пленки. Полагали, что пленка, образованная из фосфолипидного слоя, действовала как барьер, уменьшающий испарение водного слоя, тем самым сохраняя пленку слезной жидкости.

На практике было показано, что лечение симптомов недостаточного увлажнения глаза фосфолипидными композициями, описанными в патенте США N 4914088, приводило к существенному улучшению относительно результатов лечения известными ранее специалистам композициями. Было показано, что пленки, образованные при введении фосфолипида в глаз, сохраняются в течение длительного времени и введение лечебной композиции не вызывало затуманивания зрения более серьезного, чем затуманивание, вызванное введением известных ранее композиций для лечения недостаточного увлажнения глаза и даже физиологического раствора.

Хотя применение композиций для лечения недостаточного увлажнения глаза по патенту США N 4914088 обеспечивало ослабление симптомов недостаточного увлажнения глаза у большинства пациентов, леченных способом, как заявляется в названном патенте, было показано, что при тестировании в соответствии с улучшенными методиками, разработанными после подачи заявки, приведшей к выдаче указанного патента, имелись различия в эффективности лечения от пациента к пациенту.

В совместной заявке на патент США серийный N 07/529 657 раскрывается улучшенная композиция для лечения недостаточного увлажнения глаза. Результатом изобретения по данной заявке явилось обнаружение желательности введения масла в глаз для лечения состояния недостаточного увлажнения глаза. Таким образом, изобретение совместной заявки включало дополнительное лечение недостаточного увлажнения глаза путем введения в основном неполярного масла в глаз. В предпочтительном воплощении изобретения лечение недостаточного увлажнения глаза включало введение комбинации заряженного фосфолипида и в основном неполярного масла в глаз. В соответствии с названной заявкой, хотя заряженный фосфолипид и неполярное масло можно вводить в глаз раздельно, предпочтительным было объединение обоих компонентов в единую лечебную композицию наиболее предпочтительно в виде тонко диспергированной стабильной эмульсии типа "масло в воде". Было желательно, чтобы стабильная эмульсия в течение долгого времени сохранялась в упаковке. Постулировали, что при введении фосфолипида и масла в глаз, или в виде отдельных введений, или в виде единой терапевтической композиции отрицательно заряженный фосфолипидный слой образовывал выровненный слой поверх водной пленки слезной жидкости с заряженными концами, растворенными в водном слое и гидрофобными концами, дальше всего удаленными из водного слоя и способными связываться с неполярным масляным слоем. Это заставляло масляный слой распределяться по максимальной поверхности глаза в виде тонкого, непрерывного и стабильного слоя, который функционировал как барьер, препятствующий испарению.

Учитывая, что пленка слезной жидкости, естественно присутствующая в глазу, может содержать фосфолипидный компонент масляный компонент или оба компонента в недостатке, предпочтительное воплощение терапевтической композиции названной заявки пополняло оба компонента пленки слезной жидкости, тем самым уменьшая разницу в эффективности лечения от пациента к пациенту.

Применение терапевтических композиций совместной заявки к образованию пленки слезной жидкости на поверхности глаза, что облегчает симптомы недостаточного увлажнения глаза и повышает переносимость пациента к окулярным протезам, как описано в указанной заявке. Однако вследствие лечения раствором некоторые пациенты испытывали затуманивание зрения как непосредственно при введении терапевтической композиции в глаз, так и в некоторых случаях в течение длительного времени. В соответствии с описанным здесь изобретением композиции для лечения недостаточного увлажнения глаза ослабляют симптомы недостаточного увлажнения глаза по крайней мере настолько, насколько они облегчаются при применении композиции совместной заявки, на которую авторы ссылаются выше, повышают переносимость пациента к глазным протезам и обеспечивают дальнейшее усовершенствование композиции, заключающееся в устранении по существу длительного затуманивания зрения. Кроме того, в соответствии с предметом изобретения время сохранения пленки увеличивается.

В соответствии с изобретением было найдено, что описанные выше улучшения реализуются, если осуществляется любой один или более следующих пунктов: 1) общее количество масла, включающее пленку на поверхности глаза, контролируется; 2) лечебная композиция вводится в глаз в виде метастабильной эмульсии; 3) лечебная композиция в виде эмульсии содержит поверхностно-активное вещество, которое дает возможность повышения содержания масла в эмульсии с пониженным содержанием фосфолипида и способствует быстрому образованию пленки эффективных компонентов лечебной композиции на поверхности глаза.

Что касается контроля количества масла, включающего пленку на поверхности глаза, следует признать, что масляный слой представляет собой тонкую пленку и общий объем масла, требуемый для образования этой тонкой пленки чрезвычайно мал. Если масляный компонент пленки слезной жидкости является чрезмерно толстым неравномерным (зернистым), пациент будет испытывать длительное затуманивание зрения. Проблема обостряется, когда масло является полярным маслом, чем когда применяется предпочтительное неполярное масло.

Процесс образования пленки слезной жидкости, следующий за введением терапевтической композиции в глаз, является динамическим процессом, включающим в себя много стадий. Если лечебная композиция находится в виде эмульсии, непосредственно после введения в эмульсии в глаз начинает одновременно осуществляться несколько процессов. Эмульсия начинает видоизменяться, так как диспергированная масляная фаза распределяется по поверхности глаза. Кроме того, количество введенной жидкости, удерживаемой глазом, составляет примерно до 10 микролитров (мкл). Полагают, что если объем введенной жидкости увеличивается выше примерно 10 мкл, избыток жидкости перемещается к углу и быстро проникает в слезный проток или выжимается из глаза в виде слез. Это может происходить в пределах четырех пяти миганий после введения терапевтической композиции в глаз. Вытекание избытка жидкости приведет к вытеканию лечебных компонентов жидкости из глаза, делая их неспособными образовывать и поддерживать пленку слезной жидкости. Эта проблема обостряется, если жидкость находится в виде эмульсии, которая быстро не разрушается, высвобождая при этом лечебные компоненты. Следовательно, концентрация лечебных компонентов должна быть достаточной для того, чтобы вылечить глаз и для этого компенсировать потерю вытекании из глаза, но не должна быть избыточной и вызывать затуманивание зрения.

В соответствии с изобретением признавая, что образование пленки слезной жидкости является динамическим процессом, как описано выше, общее количество масла, взятого для образования пленки, предпочтительно не превышает 25 мкл, более предпочтительные количества составляют примерно 1 10 мкл и наиболее предпочтительные количества примерно 1 5 мкл. Из этого количества только небольшая часть будет участвовать в образовании масляного слоя на глазной поверхности. Если количество масла, используемого для образования пленки, превышает примерно 10 мкл, масляная пленка, образованная на глазу, становится чрезмерно толстой, иначе на поверхности глаза могут образовываться масляные глобулы и масло не распределяется равномерно по поверхности глаза. В том или другом случае пациент весьма вероятно должен испытывать затуманивание зрения из-за избытка масла. Количество масла, за которым будет происходить затуманивание зрения, отличается от пациента к пациенту и зависит конкретно от масла, которое используется.

Лечебные композиции изобретения желательно изготавливать в такой форме, которая позволяет пациенту самому вводить лекарство. Самому пациенту трудно осуществлять введение низких объемов лечебной композиции, например, количество 1 10 мкл. Поэтому, чтобы сделать лечебные композиции пригодными для самовведения, желательно растворить активные соединения композиции в подходящем растворе, что позволяет пациенту вводить большие объемы.

Чтобы контролировать объем масла, используемого для образования пленки слезной жидкости без вытекания избытка лечебной композиции из глаза и обеспечить воду для увеличения водной части пленки слезной жидкости общее количество жидкой лечебной композиции, введенный в глаз, предпочтительно не превышает 100 мкл на одно введение на глаз (примерно 2 капли) и более предпочтительное количество составляет примерно 25 и 50 мкл. Так как желательно ограничивать общий объем лечебной композиции, введенной в глаз, поскольку известно, что избыток выливается из глаза при мигании и что общий объем масла нужно контролировать. Очевидно, что концентрация масла в лечебном растворе должна быть отрегулирована так, чтобы обеспечить желаемую малую дозировку масла в глазу и компенсировать потерю из-за вытекания избытка лечебной композиции.

По установленным выше причинам желательно быстрое образование масляной пленки на роговичной поверхности. Если пленка быстро не образуется, масло, входящее в лечебную композицию, может вытекать из глаза до того, как оно сможет образовать удовлетворительную пленку. Когда масло вводится в виде эмульсии, эмульсия должна быстро разрушаться после введения в глаз, чтобы обеспечить масло для образования пленки до того, как избыточное масло вытекает из глаза с избытком лечебной композиции. Желательно использование поверхностно-активного вещества в лечебной композиции, способствующего образованию масляной пленки, которое помогает в распределении масляной пленки по поверхности глаза. Поверхностно-активное вещество должно быть веществом, которое дает возможность быстрого фазового разделения и далее должно быть совместимым с компонентами композиции и физиологически совместимым с глазом, т. е. оно и должно быть токсичным и вызывать чувство жжения. Следовательно, нежелательно давать лечебную композицию в виде чрезмерно стабильной эмульсии по нескольким причинам. Эмульсия часто является оптически непрозрачной из-за присутствия разных диспергированных фаз. Поэтому, как полагают, эмульсия на поверхности глаза вызывает затуманивание зрения. Продолжительность затуманивания зависит от времени, необходимого для того, чтобы разрушить эмульсию и образовать раздельные слои, воспроизводящие пленку слезной жидкости. Следовательно, затуманивание должно наблюдаться до момента разрушения эмульсии. Кроме того, как следует из приведенного выше обсуждения, если эмульсия слишком стабильна, избыток эмульсии будет вытекать из глаза. Вытекание эмульсии из глаза приведет к удалению эффективных компонентов лечебного раствора из глаза до того, как пленка слезной жидкости может образоваться и эти компоненты не будут использоваться для образования пленки слезной жидкости. Поэтому в соответствии с данным изобретением предпочтительным является стабильность эмульсии в течение длительного времени хранения, но быстрое разрушение ее в глазу. Это трудно осуществить, применяя существующие технологии, и для целей, изложенных здесь, желательно, чтобы эмульсия была метастабильной, где метастабильная эмульсия определяется как композиция, которая достаточна стабильна, чтобы обеспечить однородность дозы при введении в глаз, но относительно нестабильна и быстро разрушается при контакте с глазом, предпочтительным является разрушение эмульсии примерно в пределах 5 миганий, следующих за введением композиции в глаз, более предпочтительно, за время, меньшее, чем примерно 30 с. Затуманивание может наблюдаться в течение времени, требуемого для перемещения объема избыточной жидкости в угол глаза и вытекания его из глаза.

В соответствии с совместной заявкой для лечения недостаточного увлажнения глазного яблока предпочтительно использовались неполярные масла, для ослабления симптомов недостаточного увлажнения глазного яблока без значительного затуманивания зрения можно применять полярные масла, если их объем, используемый для образования пленки тщательно контролируется в пределах диапазона наиболее предпочтительных концентраций от 1 до 5 мкл, более предпочтительно 1 3 мкл, или если полярное масло разбавляется неполярным маслом.

Основанное на вышеизложенном изобретение включает лечение глаз или заряженным фосфолипидом, маслом, предпочтительно, что существенно, наполярным маслом, или обоими компонентами в количествах и в виде лечебного раствора, которые уменьшают или устраняют затуманивание и удлиняют время устойчивости искусственно образованной воспроизведенной пленки слезной жидкости на поверхности глаза.

Лечебные композиции изобретения включают заряженный фосфолипид и масло. Они применяются путем местного введения в глаз. Местное применение осуществляется путем введения каждого компонента отдельно или предпочтительно единой лечебной композицией, содержащей два компонента в одном растворителе, таком как эмульсия. Более предпочтительно эмульсия представляет собой водную метастабильную эмульсию масло в воде, где масло заключает в себя диспергированную (органическую) фазу эмульсии.

Фосфолипиды, подходящие для целей изобретения, как известно специалистам, в условиях их применения являются комплексами и несут суммарный положительный или отрицательный заряд. Предпочтительными материалами являются материалы, несущие суммарный отрицательный заряд, так как отрицательный заряд, заряженный материал будет отталкиваться отрицательно заряженный поверхностью глазного яблока, тем самым способствуя сохранению относительно плотного водного слоя. Положительно заряженный фосфолипид будет притягиваться к отрицательно заряженной поверхности глазного яблока, таким образом сдавливая пленку слезной жидкости. Поскольку положительно заряженные фосфолипиды действуют другим образом, чем отрицательно заряженные фосфолипиды, они являются менее предпочтительными.

Известно, что комплексные фосфолипиды содержат полярную группу на одном конце их молекулярной структуры и неполярную группу на противоположном конце молекулярной структуры. О рассмотрении вопроса о фосфолипидах можно ознакомиться в Leninger, Biochemustru, 2ed Worth Publishers, N-Y.рр 279 - 306, представленное здесь в качестве ссылки.

Специалистам известно много комплексных фосфолипидов. Они различаются по размерам, форме, и электрическому заряду головных групп. Фосфоглицериды представляют собой соединения, у которых одна первичная гидроксильная группа глицерина этерифицирована фосфорной кислотой, а другая две гидроксильные группы этерифицируются жирными кислотами. Таким образом, исходное соединение ряда эфир фосфорной кислоты и глицерина. Это соединение имеет асимметрический атом углерода и поэтому термин фосфоглицерид включает стереоизомеры.

Все фосфоглицериды имеют отрицательный заряд на фосфатной группе при pH 7, и pK_a этой группы находится в области от 1 до 2. Головные группы фосфатидилинозита, фосфатидилглицерина, включая дифосфатидилглицерины (имеющие общее название кардиолипины) и фосфатидилсахаров, не имеют отрицательного заряда, и все являются полярными из-за высокого содержания в них гидроксильных групп. Из-за отрицательного заряда фосфатной группы и отсутствия заряда в головной группе суммарный заряд каждого из этих материалов является отрицательным, и эти материалы находятся в пределах сферы изобретения. Аналогично головная группа фосфагидилсерина содержит альфа-аминогруппу (pK_a 10) и карбоксильную группу (pk_a 3) и поэтому молекула содержит два отрицательных заряда и один положительный заряд при pH 7,0 что дает суммарный отрицательный заряд, в результате чего это соединение также находится в пределах сферы изобретения.

Комплексные фосфолипиды, имеющие суммарный отрицательный заряд, также входят в сферу данного изобретения, но являются менее предпочтительными по причинам, указанным выше, и из-за высокой цены и трудной доступности этих соединений. Примерами положительного заряженных комплексных фосфолипидов, входящих в сферу данного изобретения, являются фосфолипиды, содержащие основные ациламино кислотные группы. Такие соединения являются подгруппой в пределах ряда о-аминоацилфосфатидилглицеринов.

В противоположность заряженным фосфолипидам головные группы фосфатидилэтаноламина и фосфатидилхолина (лецитина) имеют положительный заряд при pH 7 и таким образом при этом pH эти два фосфоглицирида являются диполярными цвиттерионами, не имеющими суммарного электрического заряда, если только в результате химического взаимодействия материалу не придается отрицательный заряд.

Из представленного выше обсуждения фосфолипидов предпочтительными являются суммарно отрицательно заряженные фосфоглицериды. Более предпочтительный класс фосфоглицеридов представляются следующей формулой: R и R₁ каждый является жирнокислотными фрагментами, предпочтительно имеющими от 8 до 24 атомов углерода; X- водород, полиспирт или 3'-0-аминоацилфосфатидилглицерин; один эквивалент противокатиона. R и R₁ обычно природные жирные кислоты, имеющие четное или нечетное число атомов углерода, могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, и они могут быть насыщенными, мононенасыщенными и полиненасыщенными. Примеры жирнокислотных фрагментов включают лаурат, миристат, пальмитат, стеарат, линолеат, октаноат, додекат, и т.д.

Фосфолипиды доступны из различных источников, таких как яичный желток, соевые бобы, и т.п. что хорошо известно специалистам. Эти источники обычно содержат смесь компонентов, включая природные липиды, как например глицериды, холестерин и сложные эфиры холестерина; фосфолипиды, имеющие суммарный нулевой заряд, как например, фосфатидилхолин, фосфатидилэтаноламин, различные ненасыщенные и насыщенные жирные кислоты и заряженные фосфолипиды, такие как фосфотидилглицерин и фосфатидилинозит. Заряженные фосфолипиды обычно содержатся в этих имеющихся в природе продуктах в незначительных концентрациях, колеблющихся от ниже одного процента до 10-15 процентов от общего состава.

Исходя из этого, концентрация заряженного фосфолипида из такого природного источника была бы, вероятно, недостаточна для лечебных целей в соответствии с изобретением и комплексный фосфолипид, имеющий суммарный заряд, предпочтительно суммарный отрицательный заряд, был бы добавлен к такому фосфолипидному источнику, чтобы повысить общую концентрацию комплексных заряженных фосфолипидов до концентрации, требуемой для лечения в соответствии с изобретением. Очевидно, если фосфолипид из природного сырья является отрицательно заряженным, добавлялся отрицательно заряженный фосфолипид, чтобы пополнить концентрацию фосфолипида, тем самым общий суммарный заряд остается отрицательным.

Наиболее предпочтительным фосфолипидом для целей этого изобретения является полиспирт с суммарным отрицательным зарядом. Наиболее предпочтительными полиспиртовыми фосфолипидами являются фосфатидилглицерины, включая кардиолипины и фосфатидилинозиты. Не желая ограничиваться теорией, полагают, что гидроксильные группы головных групп этих фосфолипидов участвуют в водородной связи в водной частью пленки слезной жидкости таким образом стабилизируя пленку, образованную на поверхности глаза в течение продолжительного времени.

В соответствии с изобретением масло также вводится в глаз как лечебное вещество. Как известно специалистам, масла могут извлекаться из животных, растений, орехов, нефти и т.д. Масла, извлеченные из животных, семян растений и орехов аналогичны жирам и являются первичными глицеридами или жирными кислотами и, следовательно, содержат значительное число кислотных и/или сложноэфирных групп, воспроизводящих такую же полярность, и менее предпочтительны для целей изобретения. Напротив масла, извлеченные из нефти, являются обычно алифатическими или ароматическими углеводородами, которые в основном свободны от полярных заместителей и поэтому являются подходящими для целей изобретения при условии, что масло очищается так, чтобы быть совместимым с тканью человеческого организма, такой как поверхность глаза. Предпочтительно, масло представляет собой углеводородное масло, имеющее от 10 до 50 углеродных атомов, и более предпочтительно масло представляет собой насыщенный н-алкановый или изоалкановый углеводород, имеющий от 14 до 26 углеродных атомов. Могут быть использованы ненасыщенные алкеновые углеводороды, но они являются химически менее стабильными, так как двойные связи проявляют тенденцию к окислению. Ароматические масла менее предпочтительны, так как известно, что ароматические соединения большей частью непригодны для использования их на поверхности глаза.

Заряженный фосфолипид и неполярное масло могут вводиться локально к поверхности глаза раздельным путем с последовательностью введения, предпочтительно заключающейся в, во-первых, введении фосфолипида и затем масла. Каждый компонент можно вводить в глаз путем диспергирования каждого компонента в жидком носителе, таком как вода, чтобы контролировать концентрацию фосфолипида или масла и путем местного введения диспергированного вещества в глаз. Иначе каждое вещество может вводиться в глаз в виде неразбавленных веществ, хотя при использовании этого метода трудно контролировать дозировку. Масляный компонент более пригоден для введения в неразбавленном виде, чем фосфолипид.

Для осуществления самовведения предпочтительно, когда масло и заряженный фосфолипид подводятся к глазной поверхности в виде комбинированной лечебной композиции, диспергированной в жидком носителе, таком как вода. Наиболее предпочтительной композицией является метастабильная эмульсия масло в воде, где масло является диспергированной фазой и водная фаза является непрерывной фазой эмульсии. Метастабильная эмульсия может быть образована путем встряхивания смеси двух веществ с водой перед введением в глаз. Концентрационные пределы для лечебной композиции, введенной в глаз, являются также подходящими для применения этих композиций непосредственно к протезам, т.е. лечебного раствора в виде эмульсии.

Когда лечебные компоненты диспергируются в носителе, желательно, чтобы общий объем лечебной композиции не превышал 100 мкл, примерно 2 стандартных капли, и более предпочтительно, когда общее количество колеблется примерно между 25 и 50 мкл. Количество может проконтролировано при использовании капельного устройства, которое позволяет ввести одну каплю лечебного материала в глаз.

Если лечебные компоненты вводятся в неразбавленном виде, подходящий метод введения заключается в помещении полной капли компонента на сферический конец стеклянной палочки капельного устройства. Желательно, чтобы капля встряхивалась, оставляя тонкую поверхностную пленку на стеклянной палочке. Конец стеклянной палочки затем помещается к внутренней стороне нижнего века (коньюктиве) и вращается. Полагают, что количество компонента, введенное в глаз таким способом составляет между 1 3 мкл.

Другие методы введения лечебной композиции, такие как аэрозоли, инжекторы, шприцы и т.д. были бы очевидными для специалистов в этой области.

Общее количество масла, введенного в глаз, вводится ли оно в виде неразбавленной композиции или в виде эмульсии, предпочтительно не превышает 25 мкл, более предпочтительно колеблется между примерно 1 и 25 мкл. Если количество масла, введенного в глаз, превышает 25 мкл, масляный слой на поверхности глаза будет слишком толстым с образованием масляных глобул на поверхности глаза. Вероятно это явление должно приводить к затуманиванию зрения в течение длительного времени. Поскольку самовведение малых объемов масла в глаз представляет собой трудную задачу, предпочтительно введение масла в глаз в виде эмульсии.

В единой лечебной композиции обоих масляного и фосфолипидного компонентов масляный компонент колеблется в приемлемых пределах при условии, что количество масла, удержанного на поверхности глазного яблока, находится в пределах контролируемых объемом, указанных выше. Лечебная композиция, содержащая масло в концентрации по крайней мере 0,1 мас. от общей композиции, дает некоторые преимущества. Предпочтительная концентрация масла составляет по крайней мере 1,0 от веса лечебной композиции. Предпочтительно концентрация масла в лечебном растворе колеблется между примерно 2,5 и 12,5% от веса композиции.

В предпочтительном воплощении изобретения, когда лечебная композиция вводится в глаз в виде эмульсии, желательно контролировать общее количество эмульсии, введенной в глаз так, чтобы оно составляло менее, чем 100 мкл, и более предпочтительно поддерживать его настолько низким, настолько это целесообразно для самовведения. Очевидно, что если масляный и фосфолипидный компоненты вводятся в виде эмульсии, объемная концентрация масла в эмульсии должна быть проконтролирована, чтобы обеспечить ограниченную дозировку масла, описанную выше, (10 мкл или меньше), учитывая количество, потерянное при вытекании из глаза. Например, если количество эмульсии, введенной в глаз, составляет 50 мкл (стандартная капля), содержание масла в эмульсии предпочтительно составляет примерно 10 об. или 5 мкл, так как большая порция масла, вероятно, должна вытечь из глаза в течение первых нескольких миганий, следующих за введением эмульсии в глаз.

Концентрация заряженного фосфолипида лечебной композиции может также колебаться в широких пределах. Лечебная композиция, содержащая заряженный фосфолипид в таком же низком количестве, как 0,01 мас. от общего состава композиции, дает некоторое преимущество. Концентрация заряженного фосфолипида, колеблющаяся между 0,5 и 0,7 от общего состава композиции, является подходящей концентрированной областью в клинической практике для целей изобретения. Следует отметить, что наиболее желательной концентрацией заряженного фосфолипида в композиции будет колебаться от пациента к пациенту, хотя в общих чертах предпочтительная концентрация заряженного фосфолипида для пациента с фосфолипидной недостаточностью колеблется между примерно 0,05 и 1,0 мас. от общего состава композиции, но будут отличаться от пациента к пациенту и известны другие факторы, которые влияют на состояние недостаточного увлажнения глазного яблока. Предпочтительно отношение масла к фосфолипиду составляет по крайней мере, 100 к 1.

В лечебной композиции могут присутствовать другие добавки, включая вещества, найденные в фосфолипидах, извлеченных из природного сырья такого как яичный желток и соевые бобы. Такие вещества включают незначительные количества нейтральных липидов и масел, таких как один или более триглицеридов, сложные эфиры холестерина, природные воски и холестерин; изопреноиды высокого молекулярного веса; стабилизаторы, поверхностно-активные вещества; консерванты; вещества, регулирующие pH, чтобы обеспечить композицию, имеющую предпочтительное pH между примерно 5,0 и 8,5 и более предпочтительно между примерно 6,4 и 7,2; соль, глицерин или сахар в концентрации, достаточной для того, чтобы образовать изотоническую или слабо гипотоническую композицию, и так далее, как очевидно известно специалистам в данной области.

Из названных выше добавок являются желательными определенные поверхностно-активные вещества для повышения концентрации масла, которое может содержаться в метастабильной эмульсии; уменьшая содержание дорогого фосфолипидного компонента и для увеличения скорости распределения масляной пленки на поверхности глаза. Выбранное поверхностно-активное вещество должно совмещаться с компонентами лечебной композиции, совмещаться с глазом, предпочтительно обеспечивать метастабильную эмульсию и не затуманивать зрения. Предпочтительными поверхностно-активными веществами являются сложные эфиры полиоксиэтилена и жирных кислот и простые эфиры. Поверхностно-активное вещество добавляется в композицию в незначительном количестве, предпочтительно в количестве менее чем один весовой процент и предпочтительно в пределах области 0,05 -0,25 мас. Другим полезным классом добавок являются лекарства, так как длительная устойчивость пленки, образованной на поверхности глаза, при использовании композиции изобретения приводит к улучшенной доставке лекарства к глазу из-за повышенного времени контакта лекарства с глазом. Лекарства, подходящие для доставки в глаз с использованием пленкообразующих композиций, являются лекарствами, растворимыми либо в водной, либо в масляной фазе композиции. Лекарства для иллюстрации включают антибиотики, противовирусные агенты, противовоспалительные препараты и противоглаукомные препараты, такие как представленные отчасти в опубликованной заявке на Европейский патент N 0092453, включенной здесь в качестве ссылки.

Если лечебная композиция находится в виде эмульсии, другие добавки добавляются к лечебной композиции до образования эмульсии, используя простую технику смешивания. Концентрация добавки зависит от конкретной добавки и предпочтительно общее содержание добавки в дополнение к заряженному фосфолипиду и маслу находятся на максимальном концентрационном уровне, вследствие чего общий вес органических веществ масляной фазе не превышает 15% общего веса эмульсии.

Лечебные композиции изобретения желательно также использовать пациентам, которым требуются глазные протезы. В этом случае лечебная композиция увеличивает слой пленки слезной жидкости и смазывает границу между протезом и поверхностью глаза. При использовании глазного протеза лечебная композиция может накладываться на внутреннюю или на обе, внешнюю и внутреннюю, поверхности протеза перед помещением протеза в глаз. Независимо от того, как накладывается композиция, количество композиции, необходимое для образования, должно поддерживаться в пределах, установленных выше. Для лучшего понимания изобретения авторы иллюстрируют его представленными ниже примерами. Во всех примерах пленка слезной жидкости, образованная на глазной поверхности, оценивалась путем проектирования источника света на поверхности глаза и рассмотрение отраженных изображений на видеоэкране. Источник света и его расположением являются таковыми, что освещается область глазной поверхности примерно 10 мм². Образуются интерференционные картины, цвета которых определяются толщиной масляного слоя. Цвета волн коррелируют с таблицей известных толщин пленок. Таким путем пленку слезной жидкости можно оценить в реальный период времени и определить категорию в соответствии со следующей шкалой (см. табл.1) В дополнение к представленным выше оценкам можно использовать численный критерий для выражения изменения в толщине липидного слоя. Численный критерий 1,0 показывает, что происходит изменение на одну буквенную категорию. Если категория C является исходной, наблюдающейся до введения капли лечебного раствора, которая улучшала пленку слезной жидкости до категории B, численный критерий давался бы как 1,0. Численный критерий 2 показал бы улучшение на две буквенные категории и численный критерий 3,0 показал бы улучшение на три буквенные категории. Для многих примеров, представленных ниже, численная категория 3,0 соответствует улучшению от D к A, что является максимальным улучшением, возможным в соответствии с использованным методом тестирования, так как пациенты с установленной степенью F были исключены из тестирования.

В некоторых примерах указано (+) или (-), следующее за буквой, означает незначительное отклонение от данного стандарта. Во всех примерах перед введением и после введения в глаза лечебной композиции глаз оценивался и определялась категория.

В представлении экспериментальных данных изложенных ниже примеров используются различные критерии, так как значения собранных данных и их анализ становится более понятным по мере того, как исследования развивались. Для примеров 1 3 выбор пациентов для создания контрольной группы проводился произвольно без проверки. По этой причине наблюдается разброс данных и данные так не согласуются, как данные других примеров.

Пример 1. Этот пример иллюстрирует композицию для лечения недостаточного увлажнения глазного яблока в виде эмульсии, приготовленной путем перемешивания фосфолипида и масла, где применимо в физиологической водной среде при нагревании композиции до температуры, превышающей точку плавления фосфолипидного компонента. Перемешивание продолжается при повышенной температуре, вплоть до достижения гомогенной дисперсии. Эмульсии, полученные таким способом, имеют частицы относительно большого размера и являются умеренно стабильными. Различные тестируемые растворы характеризуются как установлено на всем протяжении примера. Лечебные композиции вводились в глаз из стандартного 3 мл пузырька-капельницы. Использованный фосфотидилхолин представлял собой чистый синтезированный материал. Все пленки оценивались через 2 мин после введения лечебной композиции в глаз. Первый тестируемый раствор, подвергнутый оценке, имел следующую рецептуру: Рецептура 1 Компонент Количество, мас.

Фосфатидилхолин 0,05
Фосфатидилглицерин 0,05
Сорбиновая кислота 0,100
Этилендиаминтетрауксусная кислота 0,100
Глицерин до достижения осмотического давления примерно 230
Вода до 1 л
Полученные результаты представлены в табл.2.

В основном во всех тестах наблюдались некоторые улучшения, хотя улучшения колебались от пациента к пациенту за исключением тех пациентов, у которых изначально имелась хорошая-прекрасная пленка слезной жидкости и было трудно наблюдать степень улучшения.

Процедура повторялась с использованием лечебного раствора, состоящего из фосфолипида в комбинации с неполярным маслом. Тестируемая композиция имеет следующую рецептуру:
Рецептура 2
Компонент Количество, мас.

Фосфатидилхолин 0,05
Фосфатидилглицерин 0,05
Сорбиновая кислота 0,100
Этилендиаминтетрауксусная кислота 0,100
Глицерин до достижения осмотического давления примерно 230
Алкановое масло 1,00
Вода До 1 л
Алкановое масло минеральное масло, имеющееся в продаже под торговым наименованием 21.

Были получены следующие результаты (см. табл.3).

Процедура повторялась с использованием лечебных растворов фосфолипида в комбинации с полярным маслом. Оценивались два различных полярных масла. Рецептура 3 лечебных растворов следующая:
Компонент Количество, мас.

Фосфатидилхолин 0,05
Фосфатидилглицерин 0,05
Этилендиаминтетрауксусная кислота 0,100
Сорбиновая кислота 0,100
Пальмитиловый эфир олеиновой кислоты 0,300
Глицерин примерно 230
Вода До 1 л
Рецептура 4
Компонент Количество, мас.

Фосфатидилхолин 0,05
Фосфотидилглицерин 0,05
Этилендиаминтетрауксусная кислота 0,100
Сорбиновая кислота 0,100
Этиловый эфир миристиновой кислоты 0,300
Глицерин до достижения осмотического давления примерно 230
Вода До 1 л
Были получены следующие результаты (см. табл.4).

Из представленных данных можно видеть, что лечение композицией с заряженным фосфолипидом без масла улучшало пленку слезной жидкости в большинстве случаев. Комбинация фосфолипид с неполярным маслом улучшало пленку слезной жидкости практически во всех случаях и хотя не показано в этих примерах пленка слезной жидкости удерживалась дольше при использовании масла по сравнению с лечебной композицией без масла. Большие концентрации масла в соответствии с концентрационными пределами, изложенными здесь, обеспечивают даже большее улучшение. Улучшения наблюдались также при использовании полярного масла, но большинство пациентов испытывали затуманивание зрения.

Пример 2. Лечебные композиции, описанные в этом примере, и способы их введения были аналогичны лечебным композициям и способам примера 1 за исключением того, что эмульсию получали, используя методы, описанные в патенте США N 4533254, причем образуется очень стабильная эмульсия с тонко диспергированной масляной фазой. Эмульсия примера 2 была значительно более стабильна, чем эмульсия примера 1. Композиции, исследованные в этом примере, аналогичны рецептурам 1 и 2 примера 1 за исключением способа получения эмульсии и снижения концентрации каждого из фосфолипидных компонентов до 0,05 Результаты, полученные при использовании рецептуры 1', аналогичной рецептуре 1 примера 1 и рецептуры 2', аналогичной рецептуре 2, представлены в табл. 5.

В этом примере применение заряженного фосфолипида улучшало результаты во всех случаях, кроме двух, хотя результаты значительно колебались от пациента к пациенту. Полагают, что этот разброс полученных результатов происходит из-за присутствия в глазу некоторых природных масел, способствующих образованию с заряженными фосфолипидами измеряемой масляной пленки на поверхности глаза. Результаты, показанные в этом примере, не воспроизводились с последующими партиями эмульсий, полученных с использованием методик этого примера.

2. Хотя во всех последующих партиях наблюдались улучшения, результаты не были столь эффективными и у большинства пациентов наблюдалось затуманивание зрения. Следовательно, хотя микроэмульсии рассматривались когда-то как предпочтительное воплощение изобретения, теперь как предпочтительное воплощение изобретения рассматривается метастабильная эмульсия.

Пример 3. Следующий пример иллюстрирует введение одного масла в качестве добавки для образования пленки слезной жидкости. Рецептуры 5 и 6 представляли собой истинные растворы сафлорового масла /полярное масло/ и минерального масла/неполярное масло/ соответственно. Минеральное масло представляет собой то же самое масло, как использованная в примере 1 рецептура 2. Эмульсия вводилась путем помещения полной капли лечебного раствора непосредственно на глазное яблоко /примерно 50 мкл/. Результаты, полученные спустя 1 ч после введения раствора в глаз, представлены в табл. 6.

Использование одного полярного масла для лечения недостаточного увлажнения глазного яблока приводило к образованию чрезмерно толстой пленки на поверхности глаза и значительному затуманиванию зрения. Использование неполярного масла в соответствии с изобретением обеспечивало в большинстве случаев превосходную пленку, но зрение затуманивалось. Полагают, что затуманивание возникало из-за образования чрезмерной толстой пленки на глазной поверхности вследствие введения избыточного количества масла как результат способа введения масла в глаз. Со временем, обычно свыше 2 ч, пленка становилась тонкой и функционировала в течение более длительного времени без затуманивания зрения.

Пример 4. Следующий пример иллюстрирует введение определенной дозы чистого /неразбавленного/ неполярного масла в глаз. Были протестированы три дозировки, Дозировка 1 составлялась в количествах, колеблющихся между 1 и 3 мкл, дозировка 2 в количествах, колеблющихся между примерно 5 и 10 мкл, и дозировка 3 в количестве примерно 50 мкл. Наименьшая дозировка вводилась в глаз путем помещения капли лечебной композиции на сферический конец стеклянной палочки капельного устройства. Палочка затем встряхивалась три раза, причем палочке оставалась тонкая поверхностная пленка лечебной композиции, т. е. примерно 1-3 мкл. Конец палочки помещался затем к внутренней стороне границы нижнего века и поворачивался на 360^o. Сфера палочки примерно 2-3 мм вступает в контакт с конъюктивой, распределяя в глазу 1 3 мкл. Доза от 5 до 10 мкл вводилась путем дозировки микрошприцом полной капли на стеклянную палочку со сферическим концом, сконструированную таким образом, что они может удержать только объем примерно 10 мкл. Сферический конец стеклянной палочки затем контактирует с глазом. Наибольшая доза вводилась путем введения капли масла в глаз.

После введения масла в глаз пленка слезной жидкости периодически исследовалась для того, чтобы определить продолжительность времени, в течение которого пленка оставалась на поверхности глаза. Для этого тестирования исследуют несколько пациентов и данные результаты являются усредненными для обследованной группы пациентов. Полученные результаты представлены в табл.7, где время выражается в минутах, дозировка в микролитрах, и "Число" соответствует числу обследованных пациентов.

Пример 5. Процедура, описанная в примере 4, повторялась с целью сравнения, причем алкеновый или полярные масла заменялись на алкановые неполярные. Результаты представлены ниже. (см. табл.7). Изложенные выше данные показывают, что применение полярных масел обеспечивает улучшение, но меньшее улучшение, чем полученное при использовании неполярного углеводородного или алканового масел.

Пример 6. Этот пример сравнивает различные поверхностно-активные вещества, использованные для образования эмульсионной лечебной композиции и дают возможность уменьшить количества масла с композиции. Лечебные композиции, приготовленные путем гомогенизации, имели следующий состав: мас.

Фосфатидилглицерин 0,10
Этилендиаминтетрауксусная кислота 0,10
Глицерин 2,00
Алкановое масло ^/1/ 10,00
Поверхностно-активное вещество ^/2/ 0,15
Вода До 1 л
^/1/ Использовалось углеводородное масло, определенное выше как Drakeol-35.

^/2/ Как определено выше.

Тестированы следующие поверхностно-активные вещества:
Рецептура 1. Стеариловый эфир полиэтоксиэтилена, выпускаемый под торговой маркой Brij 76 by IcI chemicals.

Рецептура 2. Полиэтиленоксид, выпускаемый под торговым наименованием WSR- N 750 компанией Юнион Карбайд
Рецептура 3. Полисорбат, выпускаемый под торговым наименованием Span 60 ICI компанией in Wilmington, Dalaware
Рецептура 4. Полиэтоксиэтиленстеарт, выпускаемый под торговым наименованием Myrj 52 компанией TCT Chemicals.

Рецептура 5. Стеариловый эфир полисорбата выпускаемый под торговым наименованием Tween 80 компанией ICI in Wilmington, Dalaware
Характеристика пленки слезной жидкости измерялась при использовании тех же самых процедур, как в примере 1, при различных временных интервалах. Во всех случаях в глаз вводилось примерно 25 мкл лечебной эмульсии. Полученные данные представляют собой усредненные результаты многих испытаний. Получены следующие результаты (см. табл.8).

Указанные выше эксперименты повторялись с поверхностно-активными веществами в различной концентрации от 0,02 до 0,3% включительно. Более низкие концентрации приводили к образованию удовлетворительной или плохой пленки слезной жидкости, вплоть до примерно 0,05% содержания поверхностно-активного вещества. Наилучшие результаты были получены в пределах области от 0,05 до 0,15% поверхностно-активного вещества. Дополнительное поверхностно-активное вещество давало небольшое улучшение и при более высоких концентрациях наблюдалось затуманивание зрения.

Рецептуры 1 и 4 представляют предпочтительные воплощения изобретения.

Формула изобретения

1. Композиция для получения пленки на поверхности глаза, содержащая фосфолипид и воду, отличающаяся тем, что она дополнительно включает в себя углеводород нормального или изо-строения с числом углеродных атомов 14 26 или минеральное масло при следующем соотношении компонентов, мас.

Фосфолипид 0,05 1,0
Углеводород или минеральное масло 0,1 1,0
Вода Остальное
2. Способ получения пленки на поверхности глаза, включающий нанесение лечебного раствора, отличающийся тем, что наносят 1 25 мкл углеводорода нормального или изо-строения с числом атомов углерода 14 26 или минеральное масло.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что дополнительно наносят фосфолипид.

4. Способ по п.2, отличающийся тем, что фосфолипид и масляный компонент наносят в виде метастабильной эмульсии типа масло в воде.

5. Способ по пп.2 и 3, отличающийся тем, что в эмульсию дополнительно вводят поверхностно-активное вещество, выбранное из группы простых и сложных эфиров полиоксиэтилена и жирных кислот, в количестве 0,05 0,25 мас.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7