Способ получения производных гиперидона-4(варианты) и производные низших алкиловых эфиров 3-[n-низший алкил-n-[3- (2-карбнизший алкокси низший алкил)]амино]-2,3-еновых кислот
В изобретении предложены способы получения производных пиперидона-4 путем восстановительной циклизации соединений формулы (II), с последующим гидролизом и декарбоксилированием в кислой среде, а также путем гидрирования соединений формулы (II) с последующей циклизацией и обработкой в кислой среде, кроме того предложены новые производные алкиловых эфиров 3-(N-низший алкил-N(3-(карбонизший алкокси низший алкил))амино)-2,3 непредельных карбоновых кислот общей формулы (II): 
где R1-R7 каждый независимо обозначают водород, фенил, низший алкокси, или низший алкил, возможно замещенный фенилом или низшим алкокси. R8 и R9 - низший алкил. 3 з.п. ф-лы, 2 табл.
Изобретение относится к общей органической химии, конкретно, к способам получения производных пиперидона-4 (I), содержащих заместители в различных положениях [1-6] а также к новым производным алкиловых эфиров три-(N-алкил-N(3-(2-карбоалкоксиалкил)-2,3-непредельных карбоновых кислот (II), которые могут быть использованы для синтеза производных пиперидона-4. Производные пиперидона-4 широко используются для синтеза лекарственных препаратов в промышленности [1,3,4] 
где R1-R7 представляют собой водород, фенил, низший алкокси, или низший алкил, возможно замещенный финилом или низшим алкокси, R8, R9 низший алкил.
где R, R1, R2 и R6 представляют собой H, алкил, арил и др. Недостатком этого способа является возможность получать только 1,2,6-замещенные пиперидоны-4. 2. Взаимодействием дивинилкетонов и первичных аминов [1,4,5,6] 
Недостатком этого способа является сложность синтеза исходных дивенилкетонов и их нестойкость (большое количество отходов, использование взрывоопасных производных ацетилена). Наиболее близким является способ получения присоединением первичных аминов к эфирам 
, 
-ненасыщенных карбоновых кислот с последующей циклизацией по Дикману [8] по следующей схеме:
где R, R' представляет собой H, алкил, арил и др. Циклизация (IIIa) осуществляется под действием алконолята щелочного металла, последующий гидролиз и декарбоксилирование осуществляются путем нагревания (IVa) в кислой среде. Этот способ выбран в качестве прототипа. Недостатком способа является возможность получения с хорошим выходом только 1-замещенных производных пиперидона-4, а структуры с заместителями в кольце получаются с очень низким выходом до 10%
Целью изобретения является разработка простого и технологичного способа получения производных пиперидона-4 с высоким выходом, которые могут содержать различные заместители в кольце. Способ заключается в восстановительной циклизации производных алкиловых эфиров 3-(N-алкил-N(3-(2-карбоалкоксиалкил))амино)-2,3-непредельных карбоновых кислот (II) с последующей обработкой полученного соединения (V) в кислой среде. Процесс протекает по следующей схеме:
где R1-R7 представляет собой водород, фенил, низший алкокси, или низший алкил, возможно замещенный фенилом или низшим алкокси; R8, R9 низший алкил. Процесс восстановительной циклизации осуществляется при обработке соединений формулы (II) щелочным металлом в среде растворителя, являющегося донором протона реакции, например, низшего спирта или его смеси с инертным в данной реакции растворителем. Выход на данной стадии составляет 80-90% Гидролиз и декарбоксилирование проводят при нагревании в кислой среде (выход 90-95% ). Общая методика синтеза (I) по вариантам восстановительной циклизации приведена в примере 1. Соединения формулы (I) в соответствии с изобретением могут быть получены и двухстадийным способом путем гидрирования соединений формулы (II), циклизацией полученных гидрированных производных III с последующей обработкой полученных соединений (IV) в кислой среде по следующей схеме:
где R1-R7 представляют собой водород, фенил, низший алкокси, или низший алкил, возможно замещенный фенилом или низшим алкокси; R8, R9 низший алкил. Процесс гидрирования осуществляется методом каталитического гидрирования, например, водородом в присутствии палладиевого катализатора. Могут быть использованы и другие катализаторы гидрирования. Общая методика синтеза (I) по варианту постадийного восстановления и циклизации приведена в примере 2. Исходные соединения общей формулы (II) для получения производных пиперидона по способу, варианты которого описаны выше, являются новыми соединениями и легко могут быть получены известными методами. Пример 1. (+)-1,2,5-триметилпиперидин-4-он. К смеси 122 г (0,5 моль) этилового эфира 3-(N-метил-N(3-(2-карбометоксипропил))амино) кротоновой кислоты и 400 мл этилового спирта при перемешивании прибавляют 25,3 г (1,1 моль) металлического натрия, отгоняют спирт, после чего к реакционной смеси прибавляют 450 мл 20%-ного раствора соляной кислоты и кипятят до отрицательной реакции на кетоэфир (IV) c хлоридом железа. Реакционную смесь охлаждают, нейтрализуют раствором щелочи и многократно экстрагируют эфиром. После перегонки получают 110 г (+)-1,2,5-триметилпиперидин-4-она с Tкип.=80-83oC при 11 мм рт.ст. Выход 86%
ИК спектр (CHCl3,
, см-1); 1720(C=0), 2800(CH3-N). Спектр ПМР (ГМДС, d, м.д.): 2,93 кВ (1H, C2-C1H3, J 6 Гц), 2,46 кВ(1H-C5-CH3, J 6 Гц), 2616 C(3H, CH3-N), 2,06 м (4H, CH2), 1,00 д (3H, -C2H= J 6 Гц), 0,80 д (3H, -C5H= J 6 Гц). Найдено,C 68.65; H 10.02; N 9.97. C8H15NO. Вычислено,C 68.09; H 10,83; N 9.93. n2D01,4590. d240 0,9437. ГЖХ: 1' 30'' (Инертон 5% E301, T=220oC, l=2 м, d= 2 мм, 25 мл/мин, гелий). Пример 2. (+)-1,2,5-триметилпиперидин-4-он. К смеси 122 г (0,5 моль) этилового эфира 3-(N-метил-N(3-(2-карбометоксипропил))амино) кротоновой кислоты и 400 мл этилового спирта добавляют 30 г палладия на активированном угле, полученного из 25 г хлористого палладия. Далее через реакционную массу в течение нескольких часов барботируют водород при интенсивном перемешивании фильтруют. К фильтру прибавляют 12.68 г (0,55 моль) металлического натрия. Далее обработку реакционной массы ведут аналогично примеру 1. Получают 103,5 г (+)-1,2,5-триметилпиперидин-4-она. Выход 81% n2D01,4593. Найдено,C 68.50; H 10.10; N 9.87. C8H15NO. Вычислено,C 68.09; H 10.63; N 9.93. ГЖХ: 1' 30'' (условия хроматографирования см. в примере 1). Совместный вкол продуктов, полученных в примерах 1 и 2, показал их идентичность. Аналогично примерам 1 и 2 получены соединения, приведенные в табл. 1. Чистота и строение веществ, приведенных в табл. 1, подтверждены данными элементного анализа, ГЖХ, ПМР-спектроскопии и масс-спектрометрии. Пример 12. Этиловый эфир 3-(N-метил-N(3-(2-карбометоксипропил))амино) кротоновой кислоты. Смесь 35,2 г (0,2 моль) этилового эфира 3,3-диметоксибутановой кислоты и 28,8 г (0,2 моль) этилового эфира 3-(N-метил)-2-метилпропановой кислоты, 5 мл эфирата трехфтористого бора и 200 мл абсолютного метанола кипятят в течение 10 ч. Отгоняют метиловый спирт и перегоняют при 1 мм рт.ст. собирая фракцию 90-95oC. Выход 47.47 г (92,0% от теории), n2D01,4372, d2400,8763. Tплав.57-58oC. ИК спектр (CHCT3, , см-1): 1720, 1730(C=0):1570Б 2900Б 3445 (CH3N); 1670, 3010(C=C). Спектр ПМР (ГМДС, d, м.д.): 4.30 c(1H,CH-), 3,82 д(2H, CH2-, J 7 Гц), 3.71 c(3H, CH3-C= ). 3.30 кВ(2H. -CH2-CH3), 2,73 c(3H, CH3O), 2.31 c(3H, CH3-N), 1.10 d(3H, CH3-CH2-, J 6 Гц), 1.10 кВ (3H, CH3-CH, J 7 Гц). Найдено, C 55.70; H 8.70; N 6.39; C12H2NO4. Вычислено, C 55.50; H 8.72; N 6.42. ГЖХ: 6' 15'' (Инертон 5% E301, E 220oC, l=2 м, d=2 мм, 25 мл/мин, гелий). Аналогично получены соединения, приведенные в табл. 2. Чистота и строение веществ, приведенных в табл. 1 и 2, подтверждены данными элементного анализа, ГЖХ и ПМР-спектроскопии. Пример 21. Получение метилового эфира 3(-N-метил-N-(3-(2-этоксикарбонил-1-метилэтил))амино-2-метилпропионовой кислоты. Раствор 24,30 г (0,1 моль) этилового эфира 3-(N-метил-N(3-(2-карбометоксипропил))амино) кротоновой кислоты в 100 мл метилового спирта гидрируют водородом при 50 ати и комнатной температуре в течение 4 ч. Раствор фильтруют, жидкую фазу отделяют, отгоняют метанол и перегоняют при 1 мм рт.ст. собирая фракцию 110-125oC. Повторная перегонка дает продукт с Tкип.=115-117oC/1 мм рт.ст. в количестве 22,81 г. Выход 93,1%Спектр ПМР (ГМДС, d, м. д. ): 3.98 кВ(2H, -OCH2-, 15 Гц), 3.53 c(3H, CH3N), 3.00 м (1H, -CH-), 2.2 м (5H, N-CH''-, -CH''-C), 2.10 c(3H, CH3O-), 1.0 м (9H, -CH3-C). Найдено, C 58,92; H 9,15; N 5,85; C12H23NO4. Вычислено, C 58,78; H 9,32; N 5,7. n2D0 1,4435, d2401,0831. ГЖХ: 4'45'' (Инертон 5%E301, T=220oC, l=2 м, d=2 мм, 25 мл/мин, гелий). Источники информации
1. М. В. Рубцов, А.Г. Бейчиков "Синтетические химико-теравпевтические препараты", М. Медицина, 1971, с.195-198. 2. Robinson r. Soc. v.111/112, p.762 (1917). 3. Hall H.K. J. Am. Chem. v.79, N 20, p.5444 (1957). 4. И. Н. Назаров, Н.С. Простаков, Н.И. Швецов ЖОХ, т.26, N 10, с. 2798 (1956). 5. И.Н. Назаров, В.А. Руденко, Изв. АН СССР ОХН, 1948, N 6, с.610. 6. И.Н. Назаров и др. Изв. АН СССР ОХН, 1949, N 2, с.493. 7. Ziering A. Berger L. J.Org.Chem. v.12, p.895 (1947). 8. Mc Elvain S.M. Roring K. J.Am.Chem.Soc. v.70, Nj 5, p.1820 (1948).
Формула изобретения
где R1 R7 каждый независимо обозначает водород, фенил, низший алкокси или низший алкил, возможно замещенный фенилом или низшим алкокси,
включающий циклизацию производных эфиров аминокарбоновых кислот в присутствии алкоголятов щелочных металлов с последующей обработкой продуктов циклизации нагреванием в кислой среде, отличающийся тем, что в качестве производных эфиров аминокарбоновых кислот используют производные низших алкиловых эфиров 3-[N-низший алкил-N-[3-(2 карбонизший алкокси низший алкил)]амино]-2,3-еновых кислот общей формулы II
где R1 R7 каждый независимо обозначает водород, фенил, низший алкокси или низший алкил, возможно замещенный фенилом или низшим алкокси;
R8 и R9 обозначают низший алкил. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что процесс проводят в присутствии инертного растворителя. 3. Способ получения производных пиперидона-4 общей формулы I
где R1 R7 каждый независимо обозначает водород, фенил, низший алкокси или низший алкил, возможно замещенный фенилом или низшим алкокси,
включающий циклизацию производных эфиров монокарбоновых кислот в присутствии алкоголятов щелочных металлов с последующей обработкой продуктов циклизации нагреванием в кислой среде, отличающийся тем, что в качестве производных эфиров аминокарбоновых кислот используют производные низших алкиловых эфиров 3-[N-низший алкил-N-[3-(2 карбонизший алкокси низший алкил)]амино] карбоновых кислот общей формулы III
где R1 R7 каждый независимо обозначает водород, фенил, низший алкокси или низший алкил, возможно замещенный фенилом или низшим алкокси;
R8 и R9 обозначает низший алкил, полученные гидрированием производных низших алкиловых эфиров 3-[N-низший алкил-N-[3-(2-карбонизший алкоксинизший алкил)]амино]-2, 3-еновых кислот общей формулы II
4. Производные низших алкиловых эфиров 3-[N-низший алкил-N-3-(2 карбнизший алкоксинизший алкил)]амино]-2,3-еновых кислот общей формулы II
где R1 R7 каждый независимо обозначает водород, фенил, низший алкокси или низший алкил, возможно замещенный фенилом или низшим алкокси;
R8 и R9 обозначают низший алкил.
РИСУНКИ
Рисунок 1
Похожие патенты:
Изобретение относится к новым производным арилалкиламинов, а также к содержащей их фармкомпозиции, которая может найти применение при патологиях, в которых задействована система нейрокининов
Изобретение относится к химии гетероциклических соединений, а именно к новым химическим соединениям гидрохлориду или цитрату (1,2,5-триметилпиперидил-4)дифенилацетата общей формулы обладающим местноанестезирующим и антиаритмическим действием
Изобретение относится к способу получения производных бензоксазина
Изобретение относится к способу получения соединения формулы включающему взаимодействие бут-2-еновой кислоты с хлортриметилсиланом, бромирование полученного триметилсилилкротоната N-бромсукцинимидом, взаимодействие полученного триметилсилил-4-бромкротоната либо метил или этил 4-бромкротоната с диметиламином для получения 4-диметиламинокротоновой кислоты, вьщеление его в виде хлористоводородной соли и хлорирование оксалилхлоридом
Изобретение относится к способу получения энантиомерного избытка асимметрически алкинилированных сложных -аминоэфиров формулы в которой R1 и R2 независимо обозначают C1-7-алкил, необязательно замещенный фенилом или триметилсилилом, или С3-5-циклоалкил; Y обозначает Н или защитную группу атома азота
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения фторсодержащего производного ацилуксусной кислоты Формулы (3), включающему получение смеси, содержащей основание, соединение Формулы (1) и соединение Формулы (2), и добавление галогенирующего агента к смеси, где Rf представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, которая замещена по меньшей мере одним атомом фтора; где каждый из R1 и R2 независимо представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода; R3 представляет собой атом водорода; и R4 представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода; где Rf, R1, R2, R3 и R4 имеют те же самые обозначения, как указано выше
Изобретение относится к новому способу получения N,N-диаллиламиноэтановой кислоты, используемой для синтеза водорастворимых полиэлектролитов
Изобретение относится к области химии, конкретно к N,N-диаллиласпарагиновой кислоте формулы которая может найти применение в качестве исходного соединения (мономера) для получения новых полиэлектролитов с регулируемым кислотно-основным и гидрофильно-гидрофобным балансом, используемых в качестве флокулянтов, коагулянтов и т.д
Изобретение относится к новым омега-3 липидным соединениям общей формулы (I) или к их любой фармацевтически приемлемой соли, где в формуле (I): R1 и R2 являются одинаковыми или разными и могут быть выбраны из группы заместителей, состоящей из атома водорода, гидроксигруппы, С1-С7алкильной группы, атома галогена, C1-С7алкоксигруппы, С1-С7алкилтиогруппы, С1-С7алкоксикарбонильной группы, карбоксигруппы, аминогруппы и С1-С7алкиламиногруппы; Х представляет собой карбоновую кислоту или ее карбоксилат, выбранный из этилкарбоксилата, метилкарбоксилата, н-пропилкарбоксилата, изопропилкарбоксилата, н-бутилкарбоксилата, втор-бутилкарбоксилата или н-гексилкарбоксилата, карбоновую кислоту в форме триглицерида, диглицерида, 1-моноглицерида или 2-моноглицерида, или карбоксамид, выбранный из первичного карбоксамида, N-метилкарбоксамида, N,N-диметилкарбоксамида, N-этилкарбоксамида или N,N-диэтилкарбоксамида; и Y является С16-С22 алкеном с двумя или более двойными связями, имеющими Е- и/или Z-конфигурацию. Также описаны фармацевтические и липидные композиции, содержащие такие соединения, для применения в качестве лекарственных средств, в частности для лечения и/или предотвращения периферической инсулинорезистентности и/или состояния диабета, например диабета 2 типа, повышенных уровней триглицеридов и/или уровней не-HDL холестерина, LDL холестерина и VLDL холестерина, гиперлипидемического состояния, например, гипертриглицеридемии (НТО), ожирения или состояния избыточной массы тела, заболевания жировой инфильтрации печени, например неалкогольной жировой инфильтрации печени (NAFLD) или воспалительного заболевания или состояния.
10 н. и 50 з.п. ф-лы, 3 табл., 65 пр.
