Замещенные тиазолильные и замещенные пиридинильные производные или их фармацевтически приемлемые кислотно- аддитивные соли, способ их получения и композиция, обладающая антиаллергической активностью

 

Использование: синтез лекарственных препаратов, обладающих антиаллергической активностью. Сущность изобретения: тиазолильные и пиридинильные производные бензимидазола. Реагент 1: 2-[[(1-(фенилметил)-4-пиперидинил]метил] -1Н-бензимидазола. Реагент 2: 2-(хлорметил)-6-метилпиридинмоногидрохлорида. Условия реакции: в растворе диметилформамида в присутствии дисперсии гидрида натрия в минеральном масле при комнатной температуре. 5 табл.

В патентах США NN 4556660, 4634704, 4695695, 4588722, 4835161, 4897401 и в Европатентах EP-A-О206415 и 0297661 раскрываются бензимидазол- и имидазопиридинзамещенные пиперидиновые производные как антигистаминные средства и ингибиторы серотонина.

Настоящее изобретение относится к новым замещенным тиазолиловым и замещенным пиридиниловым производным формулы к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и стереохимически изомерным формам, где A¹ A² A³ A⁴ представляет собой двухвалентный радикал, имеющий формулы -CH=CH-CH=CH- (a-1), -N=CH-CH=CH- (a-2), -CH=N-CH=CH- (a-3), -CH=CH-N=CH- (a-4), -CH=CH-CH=N- (a-5), -N=CH-N=CH- (a-6) или
-CH=N-CH=N- (a-7),
где один или два атома водорода в указанных радикалах (а-1) (а-7) могут быть независимо замещенными атомом галогена, С_1-6-алкилом, С_1-6-алкилокси, гидрокси или трифторметилом;
B представляет собой NR¹, СН₂, O, S, SO или SO₂, где R¹ является водородом или C_1-4-алкилом;
R представляет собой радикал формулы

где D является С_1-4-алкандиилом;
R² представляет собой C_1-6-алкил;
n 0, 1 или 2;
L представляет собой водород, С_1-12-алкил, С_3-6-циклоалкил, С_3-6-алкенил, необязательно замещенный арилом, С_1-6-алкилкарбонил, С_1-6-алкоксикарбонил, арилкарбонил, арил С_1-6-алкоксикарбонил или радикал формулы
-AIк-R³ (c-1),
-AIк-y-R⁴ (c-2),
-AIк-Z¹-C(=X)-Z²-R⁵ (c-3) или
-СН₂-CHOH-CH₂-O-R⁶ (c-4),
где R³ представляет собой циано, арил или Нet;
R⁴ представляет собой водород, арил, Неt или С_1-6-алкил, необязательно замещенный арилом или Неt;
R⁵ представляет собой водород, арил, Het или С_1-6-алкил, необязательно замещенный арилом или Неt;
R⁶ представляет собой арил или нафталинил;
y представляет собой O, S, NR⁷, где R⁷ является водородом, С_1-6-алкилом или С_1-6-алкилкарбонилом;
Z¹ и Z² каждый независимо представляет собой O, S, NR⁸ или простую связь, где R⁸ является водородом или С_1-6-алкилом;
X представляет собой О, S или NR⁹, где R⁹ является водородом, С_1-6-алкилом или циано;
AIк каждый независимо является С_1-6-алкандиилом;
Неt каждый представляет собой
(i) необязательно замещенное гетероциклическое кольцо с 5 или 6 членами, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота при условии, что присутствует не более чем 2 атома кислорода и/или серы;
(ii) необязательно замещенное гетероциклическое кольцо с 5 или 6 членами, которое содержит 1 или 2 гетероатома, выбранные из атомов кислорода, серы и азота и связанные с необязательно замещенным пяти- или шестичленным кольцом посредством 2 атомов углерода или 1 атома углерода и 1 атома азота, и которое в остальной части конденсированного кольца содержит только атомы углерода;
(iii) необязательно замещенное гетероциклическое кольцо с 5 или 6 членами, которое содержит 1 или 2 гетероатома, выбранные из атомов кислорода, серы и азота и связанные с необязательно замещенными пяти- или шестичленным кольцом посредством 2 атомов углерода или 1 атома углерода и 1 атома азота, и которое в остальной части конденсированного кольца содержит 1 или 2 гетероатома, выбранные из атомов кислорода, серы и азота;
причем, если Het является моноциклической кольцевой системой, то она может необязательно иметь до 4 заместителей, а если Het является бициклической кольцевой системой, то она может необязательно иметь до 6 заместителей, которые выбирают из галогена, амино, моно- и ди(C_1-6-алкил)амино, арилС_1-6-амино, нитро, циано, аминокарбонила, С_1-6-алкила, С_1-6-алкилокси, С_1-6-алкилтио, С_1-6-алкилоксикарбонила, С_1-6-алкилокси-С_1-6-алкила, С_1-6-алкилоксикарбонилС_1-6-алкила, гидрокси, меркапто, гидроксиC_1-6-алкила, С_1-6-алкилкарбонилокси, арила, арилС_1-6-алкиламинокарбониламино, ариламинокарбониламино, оксо или тио;
каждый арил является необязательно замещенным 1, 2 или 3 заместителями, каждого из которых независимо выбирают из галогена, гидрокси, нитро, циано, трифторметила, С_1-6-алкила, С_1-6-алкилокси, С_1-6-алкилтио, меркапто, амино, моно- и ди-(С_1-6-алкил)амино, карбоксила, С_1-6-алкилоксикарбонила и C_1-6-алкилкарбонила.

В соединениях формулы (I), где R³, R⁴ или R⁵ является Het, указанное Het может быть частично или полностью насыщенным или ненасыщенным. Соединение формулы (I), где Het является ненасыщенным или частично насыщенным и замещенным гидрокси, меркапто или амино, может также существовать в таутомерных формах. Хотя такие формы точно не указаны выше, однако они также входят в объем настоящего изобретения.

В вышеуказанных определениях галоген означает фтор, хлор, бром или йод; С_1-4-алкил относится к прямым и разветвленным насыщенным углеводородным радикалам, имеющим от 1 до 4 атомов углерода, таким как метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, 1,1-диметилэтил, 1-метилпропил, 2-метилпропил; термин С_1-4-алкил определяет вышеуказанные С_1-4-алкиловые радикалы и их высшие гомологи, имеющие 5 или 6 атомов углерода; термин С_1-12-алкил определяет С_1-4-алкиловые радикалы, указанные выше, и их высшие гомологи, имеющие от 5 до 12 атомов углерода; термин С_3-6-циклоалкил относится к циклопропилу, циклобутилу, циклопентилу и циклогексилу; термин С_3-6-алкенил определяет прямые и разветвленные углеводородные радикалы, содержащие одну двойную связь и имеющие от 3 до 6 атомов углерода, например, такие, как 2-пропенил, 3-бутенил, 2-бутенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 3-метил-2-бутенил и т.п. и если С_3-6-алкенил является замещенным на гетероатом, то атом углерода указанного С_3-6-алкенила, связанного с указанным гетероатомом, является предпочтительно насыщенным; термин С_1-4-алкандиил определяет двухвалентные прямые или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, например, такие, как метилен, 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил, 1,4-бутандиил и их разветвленные изомеры; термин С_4-6-алкандиил определяет С_1-4-алкандииловые радикалы, определенные выше, и их высшие гомологи, имеющие 5 или 6 атомов углерода, например, такие, как 1,5-пентадиил, 1,6-гександиил и их разветвленные изомеры.

Упомянутыми выше фармацевтически приемлемыми аддитивными солями являются терапевтически активные нетоксичные кислые аддитивные соли, которые могут образовывать соединения формулы (I). Указанные формы соли могут быть в основном получены путем обработки основной формы соединений формулы (I) соответствующей кислотой, такой как неорганическая кислота, например галоидводородная кислота, такая как соляная кислота, бромистоводородная кислота и т.п. серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п. или органическая кислота, например, такая, как уксусная, гидроксиуксусная, 2-гидроксипропановая, 2-оксопропановая, этандионовая, пропандионовая, бутандионовая, (Z)-2-бутандионовая, (E)-2-бутандионовая, 2-гидроксибутандионовая, 2,3-дигидроксибутандионовая, 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновая, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, 4-метилбензолсульфоновая, циклогесансульфаминовая, 2-гидроксибензойная, 4-амино-2-гидроксибензойная кислота и т.п. И наоборот, солевая форма может быть превращена в форму свободного основания путем обработки щелочью.

Термин кислая аддитивная соль также относится к гидратам и сольвентным добавкам, которые способны образовывать соединение формулы (I). Примерами таких форм соединения являются, например, гидраты, алкоголяты и т.п.

Соединения настоящего изобретения могут иметь несколько асимметрических атомов углерода в своей структуре. Каждый из этих хиральных центров может быть идентифицирован с помощью стереохимических дескрипторов R и S.

Стереохимически чистые изомерные формы соединений формулы (I) могут быть получены с помощью хорошо известных процедур. Диастереомеры могут быть разделены физическими методами, такими как селективная кристаллизация и хроматографическая техника и т.п. и энантиомеры могут быть отделены друг от друга с помощью известной техники разрешения, например путем селективной кристаллизации их диастереомерных солей с использованием хиральных кислот. Чистые стереохимически изомерные формы могут быть также получены из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм соответствующих исходных материалов при условии, что реакции протекают стереоспецифически. Если необходимо получить специфический стереоизомер, то такое соединение предпочтительно синтезировать стереоселективными методами. Эти методы предусматривают использование преимущественно энантиометрически чистых исходных материалов. Стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) также входят в объем настоящего изобретения.

В частности, определенный выше радикал Het может быть выбран из пиридинила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбирают из галогена, амино, моно- и ди(С_1-6-алкил)амино, арил С_1-6-алкиламино, нитро, циано, аминокарбонила, С_1-6-алкила, С_1-6-алкилокси, С_1-6-алкилтио, С_1-6-алкилоксикарбонила, гидрокси, С_1-6-алкилкарбонилокси, арилC_1-6-алкила и карбоксила, пиридинилоксида, необязательно замещенного нитро, пиридидинила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбирают из галогена, амино, С_1-6-алкиламино, арилC_1-6-алкиламино, гидрокси, С_1-6-алкила, С_1-6-алкилокси, С_1-6-алкилтио и арилС_1-6-алкила; пирадинизила, необязательно замещенного С_1-6-алкилом или галогеном; пиризинила, необязательно замещенного галогеном, амино или С_1-6-алкилом; тиенила, необязательно замещенного галогеном или С_1-6-алкилом; фуранила, необязательно замещенного С_1-6-алкилом или галогеном; пирролила, необязательно замещенного С_1-6-алкилом; тиазолила, необязательно замещенного С_1-6-алкилом, С_1-6-алкилоксикарбонилом, арилом или арилС_1-6-алкилом; имидазолила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, каждый из которых выбирают из С_1-6-алкила, арилС_1-6-алкила и нитро; тетразолила, необязательно замещенного С_1-6-алкилом; 1,3,4-тиадиазозила, необязательно замещенного С_1-6-алкилом или амино; 5,6-дигидро--1,3-тиазин-2-ила, необязательно замещенного С_1-6-алкилом; 4,5-дигидротиазолила, необязательно замещенного С_1-6-алкилом; оксаоолила, необязательно замещенного С_1-6-алкилом; 4,5-дигидро-5-оксо-1Н-тетразолила, необязательно замещенного С_1-6-алкилом; 1,4-дигидро-2,4-диоксо--пиримидинила, необязательно замещенного С_1-6-алкилом; 3,4-дигидро-4-оксопиримидинила или 4,5-дигидро-4-оксопиримидинила, причем оба из указанных радикалов необязательно имеют до 3 заместителей, которых выбирают из С_1-6-алкила, амино, С_1-6-алкиламинокарбониламино, ариламинокарбониламино, арил С_1-6-алкиламино и С_1-6-алкиламино; 2,3-дигидро-3-оксопиридазинила; 2-оксо-3-оксазолидинила; пирролидинила; пиперидинила; морфолинила; тиоморфолинила; диоксанила, необязательно замещенного С_1-6-алкилом, индолила, необязательно замещенного гидрокси или С_1-6-алкилом; хинолинила, необязательно замещенного гидрокси или С_1-6-алкилом; хиназолинила, необязательно замещенного гидрокси или C_1-6-алкилом; хиноксалинила, необязательно замещенного С_1-6-алкилом; фталазинила, необязательно замещенного галогеном; 1,3-диоксо--изоиндол-2(3Н)-ила; 2,3-дигидро-3-оксо--бензоксазинила и 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинила, оба из которых могут быть замещенными С_1-6-алкилом или галогеном; 2-оксо--1-бензопиранила и 4-оксо--1-бензопиранила, оба из которых могут быть замещенными С_1-6-алкилом; 3,7-дигидро-1,3-диметил-2,6-диоксо--пурин-7-ила, необязательно замещенного С_1-6-алкилом; 6-пуринила и бициклического гетероциклического радикала формулы

где X¹ и X² каждый независимо является О или S;
каждый из R¹⁰ независимо представляет собой водород, С_1-6-алкил, арилС_1-6-алкил, С_1-6-алкилоксиС_1-6-алкил, гидроксиС_1-6-алкил или С_1-6-алкилоксикарбонил;
каждый из R¹¹ независимо представляет собой водород, С_1-6-алкил, гидрокси, меркапто, С_1-6-алкилокси, С_1-6-алкилтио, галоген или С_1-6-алкилоксикарбонилС_1-6-алкил;
G¹ является -СН=СН-СН=СН-, -S-СН=СН- или -N=СН-NH-;
G² является -CН-СН-СН=СН-, -(СН₂)₄-, -S-(CH₂)₂-, -S-(CH₂)₃-, -S-CH=CH-, -CH=CH-O, -NH-(CH₂)₂-, -NH-(CH₂)₃-, -NH-CH=CH-, -NH-N=CH-CH₂-, -NH-CH=N- или -NH-N=CH-;
G³ является -CH= CH-CH=CH-, -CH₂-NH(CH₂)₂-, -S-CH=CH-, -S-(CH₂)₃-, -N= CH-CH= CH-, -CH= N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH- или -CH= N-CH=N-;
G⁴ является -CH=CH-CH=CH-, -CH₂NH-(CH₂)₂-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CHN-, -N=CH-N=CH- или -CH=N-CH=N-;
G⁵ является -CH= CH-CH= CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH- или -CH=N-CH=N-;
G⁶ является -CH= CH-CH= CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH- или -CH=N-CH=N-,
где один или два атома водорода в бензольной части радикалов формул (d-2) или (d-3) или один или два атома водорода в вышеуказанных радикалах G¹, G², G³, G⁴, G⁵ или G⁶ могут быть замещенными С_1-6-алкилом, С_1-6-алкилтио, С_1-6-алкилокси или галогеном в случае, если они связаны с атомом углерода; или С_1-6-алкилом, С_1-6-алкилоксикарбонилом или арил С_1-6-алкилом в случае, если они связаны с атомом азота; а арил является таким, как он был определен выше.

В частности, арил в определениях R³, R⁴ и R⁵ представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном, С_1-6-алкилом, гидрокси или С_1-6-алкилокси; а арил в определении R⁶ представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном.

Характерной подгруппой соединений формулы (I) являются соединения формулы (I), где -A¹ A²-A³ A⁴ представляет собой двухвалентный радикал формулы (а-1) или (а-2); другой характерной подгруппой соединений формулы (I) являются соединения формулы (1) являются соединения формулы (I), где -A¹ A²-A³ A⁴ представляет собой двухвалентный радикал, имеющий формулу (а-3) (а-5), причем один или два атома водорода в указанных радикалах (а-1) (а-5) каждый может быть независимо замещенным С_1-6-алкилокси или гидрокси.

Особый интерес представляют любые соединения из вышеуказанных групп или подгрупп, в которых B является NR², O или CH₂; и/или L является водородом, C_1-6-алкилом, С_1-6-алкилкарбонилом, С_1-6-алкилоксикарбонилом или радикалом формулы (с-1), (с-2), (с-3) или (с-4).

Из соединений, представляющий особый интерес, более интересными являются соединения формулы (I), где B является NH или СН₂; и/или n 1 или 2; и/или R является радикалом формулы

Предпочтительными соединениями являются любые соединения из вышеуказанных групп, в которых -А¹ A²-A³ A⁴- является двухвалентным радикалом формулы -СН=CH-CH=CH- (a-1) или -N=CH-CH=CH- (a-2), где один или два атома водорода в указанных радикалах (а-1) или (а-2) могут быть независимо замещенными С_1-6-алкилокси или гидрокси; D является СН₂; или/и L является водородом, С_1-6-алкилом, радикалом формулы (с-1), где R³ представляет собой арил или Het; радикалом формулы (с-2), где y представляет собой NH или О, a R⁴ представляет собой арил или Het; или радикалом формулы -AIк-NH-CO-Het (с-3-а), где каждый Het представляет собой пиридинил, необязательно замещенный амино или С_1-6-алкилом; пиримидинил, необязательно замещенный амино или C_1-6-алкилом; пиразинил, необязательно замещенный амино; тиенил; фуранил; тиазолил, необязательно замещенный С_1-6-алкилом; имидазолил, необязательно замещенный С_1-6-алкилом; тетразолил, необязательно замещенный С_1-6-алкилом; 1,3,4-тиадиазолил, необязательно замещенный С_1-6-алкилом или амино; оксазолил, необязательно замещенный С_1-6-алкилом; 4,5-дигидро-5-оксо--тетразолил, необязательно замещенный С_1-6-алкилом; 1,4-дигидро-2,4-диоксо--пиримидинил; 3,4-дигидро-4-оксопиримидинил, который может иметь до 3 заместителей, выбранных из C_1-6-алкила, амино и С_1-6-алкиламино; 2-оксо-3-оксазолидинил; индолил, необязательно замещенный С_1-6-алкилом; фталазинил; 2-оксо--1-бензопиранил; 3,7-дигидро-1,3-диметил-2,6-диоксо--пурин-7-ил, необязательно замещенный С_1-6-алкилом; 6-пуринил, или бициклический гетероциклический радикал формулы (d-1) (d-8), определенных выше, где R¹⁰ и R¹¹ каждый независимо является водородом или С_1-6-алкилом, а в радикалах (d-2) и (d-3) X¹ является О; и
каждый арил представляет собой незамещенный фенил; фенил, замещенный 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбирают из галогена, гидрокси, нитро, циано, трифторметила, С_1-6-алкила и С_1-6-алкилокси, и, кроме того, необязательно замещенный третьим заместителем, который выбирают из галогена, С_1-6-алкила или С_1-6-алкилокси.

Более предпочтительными соединениями являются те предпочтительные соединения, в которых L является водородом или С_1-3-алкилом.

Еще более предпочтительными соединениями являются те предпочтительные соединения, в которых L является радикалом формулы -АIк-R³ (с-1), где R³ представляет собой 4-метоксифенил; 4-гидроксифенил; тиенил; тиазолил, необязательно замещенный С_1-6-алкилом; оксазолил; 4,5-дигидро--тетразолил, необязательно замещенный С_1-6-алкилом; 2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил; 1,4-дигидро-2,4-диоксо--пиримидинил; тиенил; 2-оксо--1-бензопиранил либо R³ представляет собой радикал формулы

где G¹, G² и R¹⁰ являются такими, как они были определены выше.

Другими еще более предпочтительными соединениями являются те предпочтительные соединения, в которых L является радикалом формулы -AIк-y-R⁴ (c-2), где y представляет собой NH или О, а R⁴ представляет собой тиазолил; пиридинил; 1,3,4-тиадиазолил, необязательно замещенный С_1-6-алкилом или амино; пиримидинил, необязательно замещенный амино; 6-пуринил; 3,4-дигидро-4-оксопиримидинил; фтализинил или -имидазо[4,5-c]-пиридин-2-ил.

Из соединений настоящего изобретения интерес представляют те соединения формулы (I), в которых -A¹ A²-A³ A⁴- является двухвалентным радикалом формулы -CH= CH-CH=CH- (a-1) или -N-CH-CH=CH- (a=2); B является NH, CH₂ или O; R является радикалом формулы

где R² является С_1-4-алкилом; N 1; L представляет собой водород, C_1-4-алкил, С_1-4-алкилоксикарбонил или радикал формулы -AIк-R³ (с-1), -AIк-y-R⁴ (с-2) или -AIк-Z¹-C(=X)-Z²-R⁵ (с-3), где AIк является С_1-4-алкандиилом; R³ является фенилом, С_1-4-алкилоксифенилом или радикалом формулы

где G² представляет собой -CH=CH-CH=CH-, -S(CH₂)₃)-, -S-(CH₂)₂)- или -S-CH= CH-; y представляет собой О или NH; R⁴ представляет собой водород, C_1-4-алкил или пиримидинил; R⁵ представляет собой С_1-4-алкил; Z¹ представляет собой NH; Z² представляет собой О; а X представляет собой О.

Из вышеуказанных представляющих интерес соединений особый интерес представляют соединения, в которых B является NH или СН₂; R² является метилом; L является С_1-4-алкилом или радикалом формулы -АIк-R³ (с-1), -АIк-y-R⁴ (с-2) или -АIк-Z¹-C(= X)-Z²-R⁵ (с-3); АIк является С_2-4-алкандиилом; R³ является 4-метоксифенилом или радикалом формулы

где G² является -CH=CH-CH=CH-, -S-(CH₂)₃-, -S-(CH₂)₂- или -S-CH=CH-; y является О или NH; а R⁴ является C_1-4-алкилом или 2-пиримидинилом.

Из вышеуказанных представляющих интерес соединений другими особо интересными соединениями являются соединения, в которых B представляет собой NH или СH₂; R² представляет собой метил; L представляет собой водород, С_1-4-алкилоксикарбонил, фенилметил, гидроксиэтил или аминоэтил.

Из описанных выше особенно интересных соединений наиболее интересными являются соединения, в которых L является метилом или радикалом формулы -АIк-R³ (с-1), где АIк представляет собой 1,2-этандиил, а R³ представляет собой 4-метоксифенил или радикал формулы

где G² является -CH=CH-CH=CH-, -S-(CH₂)₃-, -S-(CH₂)₂- или -S-CH=CH-.

Для упрощения структурного представления некоторых соединений настоящего изобретения и промежуточных соединений в приведенном ниже описании получения этих соединений часть, содержащая имидазольную группу, сплавленную с бензольным, пиридиновым или пиримидиновым кольцом, будет далее обозначаться символом Q:

Соединения формулы (I) в основном могут быть получены с помощью реакции промежуточного соединения формулы (II) с соответствующим образом замещенным диамином формулы (III):

В этой и в последующих реакционных схемах W представляет собой соответствующую реактивную уходящую группу, например такую, как галогеновая группа, например хлоро-, бромо- или йодо-группа; С_1-6-алкилокси; С_1-6-алкилтио, арилокси или алкилти-группа, а X¹ является O, S или NH.

Производные формулы (II), где B является СН₂, а W является галогеновой группой, могут быть получены in situ, например, путем галогенирования соответствующей карбоновой кислоты с использованием тионилхлорида, трихлорида фосфора, фосфорилхлорида, полифосфорной кислоты и т.п. Реакция соединения (II) и (III) может быть проведена в соответствующем инертном по отношению к реакции растворителе, таком как углеводородный растворитель, например бензол, гексан и т.п. эфир, например 1,1'-оксибисэтан, тетрагидрофуран и т.п. кетон, например 2-пропанон, 2-бутанон и т.п. спирт, например метанол, этанол, 2-пропанол, 1-бутанол и т.п. галогенированный углеводород, например трихлорметан, дихлорометан и т.п. органическая кислота, например уксусная кислота, пропановая кислота и т.п. полярный апротонный растворитель, например N, N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и т.п. или смесь указанных растворителей. В зависимости от природы растворителя и W к реакционной смеси может быть добавлено основание такое, которое обычно используется при проведении реакций N-алкилирования, и/или йодидная соль, такая как йодид щелочного металла. Скорость реакции может быть повышена путем увеличения реакционной температуры и проведения реакции при размешивании.

В некоторых случаях в результате реакции (II) с (III) сначала получают промежуточное соединение формулы (II-а), которое затем может быть циклизовано до получения нужного соединения формулы (I), либо in situ, либо, если это необходимо, после выделения и очистки:

Соединения формулы (I) могут быть также получены с помощью реакции промежуточных соединений формулы (IV) с промежуточным соединением формулы (V) в соответствии с хорошо известными процедурами проведения реакций замещения. В (IV) и далее M является водородом, если B не является СН₂, или M является щелочным или щелочноземельным металлом, например таким, как литий или магний, если B является СН₂:

Аналогично соединения формулы (I) могут быть также получены путем реакции промежуточного соединения формулы (VI) с промежуточным соединением формулы (VII), где M имеет значения, определенные выше. В формуле (VI) и далее W¹ является соответствующей уходящей группой, например такой, как галогеновая группа хлоро, бромо и т.п. или сульфонилокси-группой, например такой, как метансульфонилокси-, 4-метилбензолсульфонилокси-группа, и т.п.

Соединения формулы (I), где B является -СН₂- (указанные соединения представлены формулой (1-а), могут быть получены путем реакции промежуточного соединения формулы (VIII) с промежуточным соединением формулы (IX) или альтернативно путем реакции промежуточного соединения формулы (X) с промежуточным соединением формулы (XI):

Реакции (IV), (VI), (VIII) и (X) с (V), (VII), (IX) и (XI) соответственно могут быть проведены в подходящем инертном растворителе, например таком, как ароматический углеводород, например бензол, метилбензол и т.п. эфир, например 1,4-диоксан, 1,1'-оксибисэтан, тетрагидрофуран и т.п. галогенированный угдеводород, например трихлорметан и т.п. N,N-диметилформамид; N, N-диметилацетамид; нитробензол; диметилсульфоксид; 1-метил-2-пирролидинон и т.п. и если M является водородом, то таким растворителем может быть также С_1-6-алканол, например метанол, этанол, 1-бутанол и т.п. кетон, например 2-пропанон, 4-метил-2-пентанон и т.п. В некоторых случаях, в частности когда B представляет собой гетероатом, к реакционной смеси может быть добавлено соответствующее основание, например такое, как карбонат или бикарбонат щелочного металла, например карбонат натрия, бикарбонат натрия и т.п. гидрид натрия; или органическое основание, например такое, как N,N-диэтилэтанамин или N-(1-метилэтил)-2-пропанамин, и/или может быть добавлена соль йодистоводородной кислоты, предпочтительно иодид щелочного металла. Скорость реакции может быть увеличена путем проведения реакции при повышенной температуре и при перемешивании. Альтернативный вариант проведения реакции промежуточного соединения формулы (IV), где B-M представляет собой -NH₂, с реагентом формулы (V) заключается в размешивании и нагревании реагентов в присутствии металлической меди в инертном по отношению к реакции растворителе, таком как растворители, указанные выше, а в частности в полярном апротонном растворителе, таком как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и т.п.

Соединения формулы (I), где B является -NR¹-, указанные соединения представлены формулой (1-b), могут быть также получены с помощью реакции промежуточного соединения формулы (XII) с промежуточным соединением формулы (VII), где B-M является радикалом -NR¹-H (указанное соединение представлено формулой (VII-а)), проводимой в соответствии с известными процедурами восстановительного N-алкилирования:

Реакцию (XII) с (VII-а) в основном проводят путем смешивания реагентов в соответствующем инертном растворителе с подходящим восстанавливающим агентом. Предпочтительно, если сначала кетон формулы (XII) подвергают реакции с промежуточным соединением формулы (VII-а), в результате которой получают енамин, который может быть (но необязательно) выделен и очищен, а затем проводят реакцию восстановления указанного енамина. Подходящими для этой реакции растворителями являются, например, вода, С_1-6-алканолы, такие как метанол, этанол, 2-пропанол и т.п. простые эфиры, такие как 1,4-диоксан и т. п. галогенированные углеводороды, такие как трихлорметан и т.п. полярные апротонные растворители, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид и т. п. или смеси указанных растворителей. Подходящими восстановителями являются, например, гидриды металлов или гидриды металлокомплексов, такие как борогидрид натрия, цианоборогидрид натрия, алюмогидрид лития и т.п. Альтернативно в качестве восстановителя может быть использован водород в присутствии соответствующего катализатора, например такого, как палладированный уголь, платинированный уголь и т.п. Во избежание нежелательной последующей гидрогенизации некоторых функциональных групп в реагентах и реакционных продуктах может оказаться предпочтительным добавление к реакционной смеси соответствующего катализаторного яда, например такого, как тиофен и т.п.

Соединения формулы (1-b), где R¹ является Н (указанные соединения представлены формулой (1-b-1)), могут быть также получены путем реакции циклодесульфуризации соответствующей тиомочевины формулы (II-a), где X¹ является S, указанная тиомочевина представлена формулой (II-a-1), которая может быть получена in situ путем конденсации изотиоцианата формулы (XIII) с диамином формулы (III).

Указанная реакция циклодесульфуризации может быть осуществлена с помощью реакции соединения (II-a-1) с соответствующим алкилгалидом, предпочтительно иодометаном, в соответствующем инертном по отношению к реакции растворителе, таком как С_1-6-алканол, например метанол, этанол, 2-пропанол и т.п. Альтернативно указанная реакция циклодесульфуризации может быть также осуществлена с помощью реакции взаимодействия соединения (II-a-1) с соответствующим оксидом металла или его солью, например окисью или солью Hg (II) или Pb (Ii), такими как HgO, HgCl₂, Hg(OAc)₂, PbO или Pb(OAc)₂, в подходящем растворителе и согласно хорошо известным процедурам. В некоторых случаях к реакционной смеси может быть добавлено небольшое количество серы. В качестве циклодесульфуризирующих агентов могут быть также использованы метандиимиды, а особенно дициклогексилкарбодиимиды.

Соединения формулы (I) могут быть также получены путем N-алкилирования промежуточного соединения формулы (XV) с использованием соответствующего алкилирующего агента формулы (XIV):

Указанную реакцию N-алкилирования проводят в основном в инертном растворителе, таком как вода; ароматические углеводороды, например бензол, метилбензол, диметилбензол и т.п. алканол, например метанол, этанол, 1-бутанол и т.п. кетон, например 2-пропанон, 4-метил-2-пентанон и т.п. простой эфир, например тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,1-оксибисэтан и т.п. полярный апротонный растворитель, например N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, нитробензол, 1-метил-2-пирролидинон и т.п. или смеси указанных растворителей. Для поглощения кислоты, высвобождающейся в процессе реакции, может быть добавлено соответствующее основание, такое как карбонат, бикарбонат, алкоксид, гидрид, амид, гидроксид или оксид щелочного или щелочноземельного металла, например карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия, метоксид натрия, этоксид натрия, т-бутоксид калия, гидрид натрия, амид натрия, гидроксид натрия, карбонат кальция, окись кальция т.п. или органическое основание, такое как амин, например N,N-диэтилэтанамин, N,-1-метилэтил-2-пропанамин, 4-этилморфолин, пиридин и т.п. В некоторых случаях предпочтительно добавлять соль иодистоводородной кислоты, особенно иодид щелочного металла. Скорость реакции может быть увеличена путем проведения реакции при несколько повышенной температуре и при перемешивании. Кроме того, может оказаться предпочтительным проводить указанную реакцию N-алкилирования в инертной атмосфере, например в атмосфере аргона или азота, не содержащей кислорода.

Альтернативно указанное N-алкилирование может быть проведено в условиях хорошо известных реакций с межфазным катализом. Указанные условия включают в себя размешивание реагентов с соответствующим основанием и необязательно в инертной атмосфере, как описано выше, в присутствии межфазного катализатора, например такого, как галид, гидроксид, бисульфат триалкилфенилметиламмония, тетраалкиламмония, тетраалкилфосфония, тетраарилфосфония и аналогичных катализаторов.

Соединения формулы (I), где L не является водородом (указанное L обозначено L¹, а указанные соединения обозначены формулой (1-d)), могут быть также получены путем N-алкилирования соединения формулы (I), где L является водородом (указанное соединение представлено формулой (1-е)), с использованием алкилирующего агента формулы (XVI):

Указанное N-алкилирование в основном проводят в соответствии с хорошо известными процедурами N-алкилирования, описанными выше для получения (I) из (XIV) и (XV).

Соединение формулы (1-d), где L является С_3-6-циклоалкилом, С_1-12-алкилом, радикалом формулы (c-1), (с-2) или (с-3) (указанные радикалы представлены радикалом L²H-, а указанные соединения представлены формулой (I-d-1)), могут быть также получены путем реакции восстановительного N-алкилирования соединения (1-е) с использованием соответствующего кетона или альдегида формулы L² 0 (XVII), где указанный L² 0 является промежуточным соединением формулы L²H₂, где два геминальных атома водорода являются замещенными O, а L² является геминальным двухвалентным радикалом, включающим в себя С_3-6-циклоалкилиден, С_1-12-алкилиден, R³-C_1-6-алкилиден, R⁴-y-С_1-6-алкилиден и R⁵-Z²-C(=X)-Z¹-C_1-6-алкилиден.

Указанное восстановительное в основном может быть проведено в соответствии с процедурами, описанными выше для получения соединений формулы (1-с) из (VII-а) и (XII), а в частности, в соответствии с процедурами каталитического гидрирования.

Соединения формулы (I), где L является радикалом формулы (с-2), а R⁴ является арилом или Het (указанный R⁴ обозначен R^4-a, а указанные соединения представлены формулой (I-d-2)), могут быть также получены путем алкилирования соединения формулы (I), где L является радикалом формулы (с-2), а R⁴ является водородом (указанные соединения представлены формулой (I-d-3) с использованием реагента формулы (XVIII)):

Аналогично соединения формулы (I-d-2) могут быть также получены путем обработки соединения формулы (I-d-4) реагентом формулы (XIX):

Реакции алкилирования соединения (I-d-3) с соединением (XVIII) и соединения (I-d-4) с соединением (XIX) в основном могут быть проведены в инертном органическом растворителе, таком как ароматический углеводород, например бензол, метилбензол, диметилбензол; кетон, например 2-пропанон, 4-метил-2-пентанон; простой эфир, например 1,4-диоксан, 1,1'-оксибисэтан, тетрагидрофуран; и полярный апротонный растворитель, например N,N-диметилформамид, N, N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, нитробензол, 1-метил-2-пирролидинон и т. п. Для поглощения кислоты, высвобождающейся в процессе реакции, может быть добавлено соответствующее основание, такое как карбонат или бикарбонат щелочного металла, гидрид натрия, или органическое основание, например N, N-диэтилэтанамин или N-(1-метилэтил)-2-пропанамин. Проведение реакции при несколько повышенных температурах может повысить скорость этой реакции.

Соединения формулы (I), где L является радикалом формулы (с-3), Z² является NH, Z² не является простой связью и X не является NR⁹ (указанные Z² и X обозначены Z^2-a и X², а указанные соединения представлены формулой (I-d-5)), могут быть получены путем реакции изоцианата (X² O) или изотиоцианата (X² S) формулы (XXI) с реагентом формулы (XX):

Соединение формулы (I), где L является радикалом формулы (с-3), Z² является NH, Z¹ не является прямой связью, а X не является NR⁹ (указанные Z¹ и X обозначены Z^1-a и X², а указанные соединения представлены формулой (I-d-6)), могут быть получены путем реакции изоцианата (X²=O) или изотиоцианата (X²=S) формулы (XXII) с соединением формулы (I-d-7):

Реакция соединения (XX) с соединением (XXI) или соединения (XXII) с соединением (I-d-7) в основном может быть проведена в подходящем инертном по отношению к реакции растворителе, таком как простой эфир, например тетрагидрофуран и т.п. галогенированный углеводород, например трихлорметан и т.п. Для увеличения скорости реакции могут быть использованы повышенные температуры.

Соединения формулы (I), где L является радикалом формулы (c-3), Z² является простой связью, а X не является NR⁹ (указанные Z¹ и X обозначены Z^1-a и X², а указанные соединения представлены формулой (I-d-8)), могут быть получены с помощью реакции реагента формулы (XXIII) или его реактивного функционального производного с соединением формулы (I-d-7):

Реакция соединения (XXIII) с соединением (I-d-7) может быть проведена в соответствии с известными процедурами реакции этерификации или амидирования. Например, карбоновая кислота может быть превращена в реактивное производное, например ангидрид или галид карбоновой кислоты, которое затем подвергают реакции с (I-d-7), либо может быть проведена реакция (XXIII) и (I-d-7) с соответствующим реагентом, способным к образованию амидов или сложных эфиров, например N,N-метантетраилбис(циклогексамин), 2-хлоро-1-метилпиридиния иодид и т. п. Указанные реакции главным образом проводят в соответствующем растворителе, таком как простой эфир, например тетрагидрофуран; галогенированный углеводород, например дихлорметан, трихлорметан; полярный апротонный растворитель и т.п. Может быть предпочтительным добавить к реакционной смеси основание, такое как, например, N,N-диэтилэтанамин и т.п.

Соединения формулы (I), где L является радикалом формулы L³-C_2-6-алкандиил, где L³ является арилом, Het или радикалом формулы R⁵-Z²-C(= X)- (указанные соединения представлены формулой (I-d-9)), могут быть также получены путем реакции присоединения, которой подвергают соединение формулы (1-е) с соответствующим алкеном формулы (XXIV):

Соединения формулы (I), где L является 2-гидрокси-С_2-6-алкилом или радикалом формулы (с-4) (указанные соединения представлены формулой (I-d-10)), могут быть получены путем реакции соединения формулы (1-е) с эпоксидом (XXV), где R¹² является водородом, С_1-4-алкилом или радикалом R⁶-O-CH₂:

Реакция соединения (1-е) с (XXIV) и (XXV) соответственно может быть проведена при размешивании и, если необходимо, при нагревании реагентов в инертном по отношению к реакции растворителе, таком как кетон, например 2-пропанон, 4-метил-2-пентанон; простой эфир, например тетрагидрофуран, 1,1-оксибисэтан; спирт, например метанол, этанол, 1-бутанол; полярный апротонный растворитель, например N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и т.п.

Соединения формулы (I), где R³, R⁴ или R⁵ являются Het, могут быть также получены в соответствии с известными процедурами, обычно используемыми для получения гетероциклических кольцевых систем, либо аналогичными способами. Некоторые из таких процедур, используемых для осуществления циклизации, описаны, например, в патенте США N 4695575 и в работах, на которые ссылаются в этом патенте, в частности в патентах США NN 4335127, 4342870 и 4443451.

Соединения формулы (I) могут быть также превращены друг в друга в соответствии с известными процедурами для трансформации функциональных групп. Некоторые примеры таких процедур приведены ниже. Соединение формулы (I), содержащее циано-заместитель, может быть превращено в соответствующие амины путем размешивания и, если необходимо, нагревания исходных циано-соединений в водородсодержащей среде в присутствии соответствующего катализатора, такого как платинированный уголь, никелевый катализатор Ренея и аналогичные катализаторы. Подходящими для этой цели растворителями являются, например, метанол, этанол и т.п. Амино-группы могут быть алкилированы или ацилированы в соответствии с известными процедурами, например путем N-алкилирования, N-ацилирования, восстановительного N-алкилирования и т.п. Соединения формулы (I), содержащие амино-группу, замещенную радикалом арилметилом, могут быть гидрогенолизированы путем обработки исходного соединения водородом в присутствии соответствующего катализатора, например палладированного угля, платинированного угля и т.п. предпочтительно в спиртовой среде. Соединения формулы (I), где L является метилом или фенилметилом, могут быть превращены в соединения формулы (I), где L является С_1-6-алкилоксикарбонильной группой, с помощью реакции метилового или фенилметилового производного с С_1-6-алкилоксикарбонилгалидами, например с этилхлороформатом, в соответствующем инертном по отношению к реакции растворителе и в присутствии основания, например N,N-диэтилэтанамина. Соединения формулы (I), где L является водородом, могут быть получены из соединений формулы (I), где L является фенилметилом или С_1-6-алкоксикарбонилом, в соответствии с известными процедурами, обычно используемыми для каталитического гидрирования или гидролиза, в кислотной или щелочной среде в зависимости от природы L.

Во всех выше- и нижеописанных способах получения соединений реакционные продукты могут быть выделены из реакционной смеси и, если необходимо, очищены стандартными способами.

Некоторые промежуточные и исходные материалы, используемые для получения вышеописанных соединений, являются известными соединениями и могут быть получены в соответствии с известной техникой получения указанных или аналогичных соединений. Но некоторые из промежуточных соединений являются новыми соединениями, и способы их получения будут подробнее описаны ниже.

Исходные материалы, такие как промежуточные соединения формул (II), (IV), (VI), (VIII), (X), (XII), (XIII) и (XV), в основном могут быть получены в соответствии с процедурами, аналогичными описанным, например, в патентах США NN 4219559, 4556660, 4634704, 4695569, 4695575, 4588722, 4835161 и 4897401 и в Европатентах EP-A-0206415, 0282133, 0297661 и 0307014.

Промежуточные соединения формулы (III) могут быть получены из ароматических исходных соединений со смежными галогеновыми и нитро-заместителями (XXVII) посредством реакции с соответствующим амином формулы (XXVI) в соответствии с известной реакцией восстановления нитро в амин:

Промежуточные соединения формул (V), (VII), (IX) и (XI) затем могут быть получены из промежуточных соединений формулы (III) в соответствии с известными процедурами превращения ароматических продуктов со смежными амино-группами в бензимидазолы, имидазопиридины и/или пурины.

Соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые кислые аддитивные соли и стереохимически изомерные формы обладают ценными фармакологическими свойствами. В частности, они являются активными антиаллергическими и антигистаминными средствами, активность которых может быть успешно продемонстрирована, например, результатами, полученными в экспериментах, например, Protection of Rats from Compaund 48/80 induced lethalty", "PCA (passive cutane anaphylaxis) test in Rats", описанных в Drug Dev. Res. 5, 137-145 (1985), "Histamine induced lethality test in Guinea Pigs" и The "Ascaris Allergy test in Dogs". Два последних эксперимента описаны в Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 251, 39-51 (1981).

Особенно привлекательной отличительной особенностью соединений настоящего изобретения является быстрое начало реагирование и благоприятный период действия.

Благодаря антиаллергическим свойствам соединений формулы (I) и их кислых аддитивных солей указанные соединения могут быть с успехом использованы для лечения аллергических заболеваний широкого ряда, например таких, как хронические риниты, аллергические конъюнктивиты, хроническая крапивница, аллергическая астма и т.п.

Благодаря своим ценным антиаллергическим свойствам указанные соединения могут входить в состав различных фармацевтических форм, предназначенных для введения пациентам. Для получения противоаллергических композиций настоящего изобретения эффективное количество конкретного соединения в виде его основной или кислой аддитивной соли в качестве активного ингредиента объединяют путем тщательного смешивания с фармацевтически приемлемым носителем, который может иметь различные формы в зависимости от формы нужного препарата. Эти фармацевтические композиции получают предпочтительно в виде одноразовых лекарственных форм, предназначенных для перорального, ректального, подкожного или парентерального введения. Например, при получении композиций для пероральных лекарственных форм могут быть использованы любые стандартные фармацевтические среды, такие как вода, гликоли, масла, спирты и т.п. в случае пероральных жидких препаратов, например суспензий, сиропов, эликсиров и растворов; и твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, замасливатели, связующие, дезинтегрирующие агенты и т.п. в случае твердых препаратов, таких как порошки, пилюли, капсулы и таблетки. Исходя из соображений простоты введения предпочтительными являются пероральные одноразовые лекарственные формы, в которых обычно используются твердые фармацевтические носители. В парентеральных композициях носитель или, по крайней мере, большая его часть состоит из стерильной воды, хотя может содержать и другие ингредиенты, например солюбилизирующие агенты. Например, могут быть получены инъецируемые растворы, в которых носитель состоит из солевого раствора, раствора глюкозы или из смеси указанных растворов. Могут быть также получены инъецируемые суспензии, содержащие подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и т. п. В композициях, предназначенных для чрескожного введения, носитель может содержать пропитывающие средство и/или подходящее смачивающее средство и может быть смешан с соответствующими добавками любой природы, взятыми в небольших количествах, при условии, что эти добавки не оказывают значительного неблагоприятного воздействия на кожу пациента. Указанные добавки могут облегчить введение препарата в кожу и/или могут быть полезными при получении нужных композиций. Вышеупомянутые композиции могут быть введены различными путями, например в виде трансдермальных пластырей, в виде точечного нанесения на кожу или в виде мази. Кислые аддитивные соли соединений (I) благодаря их повышенной водорастворимости по сравнению с соответствующими основными формами являются более предпочтительными для получения водных композиций.

Для облегчения введения и равномерности дозировки вышеуказанные фармацевтические композиции предпочтительно изготавливать в виде одноразовых лекарственных форм. Термин "одноразовая лекарственная форма", используемый в настоящем описании и формуле изобретения, означает физически дискретные формы в виде унифицированных доз, каждая из которых содержит заранее определенное количество активного ингредиента, рассчитанное на продуцирование желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с нужным фармацевтическим носителем. Примерами таких разовых лекарственных форм могут служить таблетки (включая таблетки с бороздками и таблетки с покрытием), капсулы, драже, порошковые упаковки, облатки, инъецируемые растворы или суспензии, растворы или суспензии, дозируемые в количестве чайной ложки или столовой ложки, и т. п. а также их разделенные кратные формы.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения теплокровных животных, страдающих аллергическими заболеваниями, путем введения этим животным эффективного количества противоаллергического средства в виде соединения (I) или его фармацевтически приемлемой кислой аддитивной соли.

Эффективное количество антиаллергического средства, необходимое для введения животным, может быть легко определено из результатов испытаний, представленных ниже. В основном эффективное количество антиаллергического средства составляет от около 0,001 мг/кг до около 20 мг/кг веса тела, а более предпочтительно от около 0,01 мг/кг до около 5 мг/кг веса тела.

Приведенные ниже примеры иллюстрируют настоящее изобретение, но не ограничивают его объема во всех представленных вариантах. Все указанные в примерах части даются по массе, если это не оговорено особо.

Экспериментальная часть.

A. Получение промежуточных соединений.

Пример 1. К смеси, состоящей из 15,5 частей 2-хлоро--бензимидазола и 235 частей N, N-диметилацетамида, добавляли 22 части 4-(хлорометил)-2-метилтиазол-моногидрохлорида и 25,4 части карбоната натрия. Полученную смесь целиком перемешивали 18 часов при 75^oC и затем выливали в воду. Продукт экстрагировали 4-метил-2-пентаноном и экстракт промывали водой, высушивали, фильтровали и выпаривали. Остаток кристаллизовали из 2,2'-оксибиспропана, в результате чего получали 11,3 части (42,8%) 2-хлоро-1-[(2-метил-4-тиазолил)метил] --бензимидазола (промеж. соед.1). Аналогичным образом были получены 2-хлоро-1-[(6-метил-2-пиридин)метил] --бензимидазол (промеж. соед. 2).

Пример 2.

а) К перемешанной и нагретой с обратным холодильником смеси, состоящей из 60 частей 4-фторобензолтиола, 93 частей 1-бромо-3-хлоропропана, 100 частей этанола и 45 частей воды, добавляли по капле раствор 19 частей гидроксида натрия в 80 частях воды. Перемешивание при температуре перегонки продолжали в течение 8 часов. После охлаждения органический слой отделяли и дистиллировали при пониженном давлении (1,710³ Па), в результате соответственно получали две фракции из 53 частей (т.кип. 136-140^oС) и 32 частей (т. кип. 140-152^oС) продукта. Полный выход: 85 частей 1-[(3-хлоропропил)тио] -4-фторобензол (промеж. соед.3).

b) Смесь, состоящую из 67,5 частей промеж. соед. 3, 42,9 частей 1,4-диокса-8-азаспиро [4,5]-декана, 47,7 частей карбоната натрия, нескольких кристаллов иодида калия и 2400 частей 4-метил-2-пентанона, перемешивали 70 часов при температуре перегонки. Горячую реакционную смесь фильтровали, фильтрат промывали 1,1'-оксибисэтаном и выпаривали. Остаток перетирали в 2,2'-оксибиспропане, охлаждая при -20^oС. Первую фракцию 4,4 частей продукта получали путем фильтрации. В результате выпаривания маточного раствора получали вторую фракцию 97 частей продукта. Полный выход: 101,4 части 1,4-диокса-8-[3-[(4-фторофенил)тио] -пропил] -8-азаспиро[4,5] декана; т. пл. 135,5-140^oС (промеж. соед. 4).

Пример 3.

а) Смесь, состоящую из 2,44 частей 6-метил-2-пиридинметанамина, 3,2 частей 2-хлоро-3-нитропиридина, 1,7 частей бикарбоната натрия и 120 частей этанола, перемешивали 3 часа при температуре перегонки. Горячую реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю. После охлаждения осадок, образовавшийся в фильтрате, отфильтровывали и высушивали, в результате чего получали 2,5 (51% ) 6-метил-N-(3-нитро-2-пиридинил)-2-пиридинметанамина; т.пл. 131,7 ^oС (промеж. соед.5).

b) Смесь, состоящую из 55 частей промеж. соед. 5, 2 частей раствора тиофена в 4%-ном метаноле и 480 частей метанола, гидрогенизировали при нормальном давлении и при 50^oС с использованием 3 частей 5% палладированного угля. После вычисления количества поглощенного водорода катализатор отфильтровывали через диатомовую землю и фильтр выпаривали, в результате чего получали 47 частей (99,7%) N²-[(6-метил-2-пиридинил)метил]-2,3-пиридиндиамина (промеж. соед.6).

с) Смесь, состоящую из 47 частей этил-4-изотиоцианато-1-пиперидинкарбоксилата, 47 частей промеж. соед. 6 и 900 частей тетрагидрофурана, перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Для усиления кристаллизации добавляли 2,2-окси-биспропан. Продукт отфильтровывали и высушивали, в результате чего получали 78,5 частей (83,5%) этил-4-[[[[2-[[(6-метил-2-пиридинил)метил] амино]-3-пиридинил] амино]тиоксометил]амино]-1-пиперидинкарбоксилата; т.пл. 176^oС (промеж. соед. 7).

B. Получение конечных соединений.

Пример 4. К перемешанной смеси, состоящей из 45 частей 2-[[(1-(фенилметил)-4-пиперидинил] метил]--бензимидазола и 376 частей N,N-диметилформамида, добавляли порциями 12,2 части дисперсии гидрида натрия в минеральном масле (60%) и после перемешивания 1/2 часа добавляли раствор 28 частей 2-(хлорометил)-6-метилпиридинмоногидрохлорида в некотором количестве N,N-диметилформамида. Перемешивание при комнатной температуре продолжали в течение ночи. После добавления этанола реакционную смесь выливали в воду. Продукт экстрагировали метиленбензолом и экстракт высушивали, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель; СН₂Cl₂/CH₃ОН 95:5). Элюент нужной фракции выпаривали, а остаток превращали в этандиоатовую соль (1:5/2) в ацетонитриле. Продукт отфильтровывали и высушивали, в результате чего получали 27,8 частей (29,2%) 1-[(6-метил-2-пиридинил)метил] -2-[[1-(фенилметил)-4-пиперидинил] метил]--бензимидазол-этандиоата (1:5/2); т.пл. 155,3^oС (соед. 48).

Пример 5. К перемешанной смеси, состоящей из 36,7 частей соединения 48 и 267 частей тетрагидрофурана, добавляли 15,68 частей этилхлороформата. Перемешивание продолжали 6 часов и затем добавляли 11,7 частей N,N-диэтилэтанамина. После перемешивания в течение периода времени с пятницы до понедельника реакционную смесь выпаривали и остаток растворяли в воде. Продукт экстрагировали дихлорметаном и экстракт высушивали, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель; СH₂Cl₂/CH₃OH 95: 5). Элюент нужной фракции выпаривали и остаток кристаллизовали из ацетонитрила. Продукт отфильтровывали и высушивали, в результате чего получали 16,6 частей (44,3% ) этил-4-[[1-[(6-метил-2-пиридинил)метил] --бензимидазол-2-ил]метил] -1-пиперидинкарбоксилата; т.пл. 159,7^oС (соед. 53).

Пример 6. Смесь, состоящую из 2,9 частей этил-4-[(-бензимидазол-2-ил)амино] -1-пиперидинкарбоксилата, 1,8 частей 4-(хлорометил)-2-метилтиазол-моногидрохлорида, 2,12 частей карбоната натрия и 45 частей N,N-диметилацетамида, перемешивали в течение ночи при 70^oС. Реакционную смесь выливали в воду, а продукт экстрагировали 4-метил-2-пентаноном. Экстракт высушивали, фильтровали и выпаривали, а остаток кристаллизовали из ацетонитрила. Продукт отфильтровывали и высушивали, в результате чего получали 1,5 частей (37,5%) этил-4-[[1-[(2-метил-4-тиазолил)-метил] --бензимидазол-2-ил] амино] -1-пиперидинкарбоксилата; т.пл. 160^oС (соед. 12).

Пример 7. Смесь, состоящую из 25 частей соединения 12, 34 частей гидроксида калия и 160 частей 2-пропанола, перемешивали в течение ночи при температуре перегонки. Реакционную смесь выпаривали и остаток растворяли в воде. Продукт экстрагировали дихлорметаном и экстракт высушивали, фильтровали и выпаривали. Остаток превращали в тригидрохлоридную соль в 2-пропаноле. Продукт отфильтровывали и высушивали, в результате чего получали 20 частей (71,2% ) 1-[(2-метил-4-тиазолил)метил] -N-(4-пиперидинил)--бензимидазол -2-аминтригидрохлорид-гемигидрата; т.пл. 206,4^oС (соед. 13).

Пример 8. Смесь, состоящую из 15 частей соединения 58 и 224 частей бромистоводородной кислоты (48%), нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь выпаривали и остаток растворяли в воде. После подщелачивания раствора гидроксидом натрия продукт экстрагировали дихлорметаном. Экстракт высушивали, фильтровали и выпаривали. Остаток кристаллизовали из ацетонитрила, в результате чего получали 5 частей (41,3%) 1-[(4-метил-2-тиазолил)метил]-N-(4-пиперидинил)--бензимидазол-2-амина (соед. 59).

Пример 9. Смесь, состоящую из 2,3 частей 6-(2-хлорэтил)-7-метил--тиазоло [3,2-a] пиримидин-5-она, 3,3 частей соединения 13, 1,6 частей карбоната натрия и 160 частей 4-метил-2-пентанона, перемешивали 48 часов при температуре перегонки. Реакционную смесь выпаривали и остаток растворяли в воде. Продукт экстрагировали дихлорметаном и экстракт высушивали, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель; СH₂Cl₂/CH₃OH(NH₃) 95: 5). Элюент нужной фракции выпаривали и остаток кристаллизовали из ацетонитрила. Продукт отфильтровывали и высушивали, в результате чего получали 1,64 части (31,6%) 7-метил-6-[2-[4-[[1-[(2-метил-4-тиазолил)метил]--бензимидазол-2 -ил]амино]-1-пиперидинил]этил] --тиазоло[3,2-a]пиримидин-5-она, т.пл. 129,8^oС (соед. 18).

Пример 10. Смесь, состоящую из 2,26 частей 3-(2-хлороэтил)-2-метил--пиридо[1,2-a] пиримидин-4-она, 3,2 частей соединения 2, 1,06 частей карбоната натрия и 45 частей N,N-диметилацетамида, перемешивали в течение ночи при 70^oС. Реакционную смесь выливали в воду. Осадок отфильтровывали и кипятили в метаноле. Горячий продукт отфильтровывали и получали 2,1 часть (41,5%) 2-метил-3-[2[-/4-[[3-[(6-метил-2-пиридинил)метил]--имидазо[4,5 -b] пиридин-2-ил]амино]-1-пиперидинил]этил]--пиридон[1,2-a]пиримидин-4-она; т. пл. 233,1^oC (соед.7).

Пример 11. Последующую реакцию проводили в атмосфере азота. К смеси, состоящей из 7,5 частей этил-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксилата и 94 частей N, N-диметилформамида, добавляли порциями 2,1 часть дисперсии гидрида натрия в минеральном масле (50%). После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре и 20 минут при 40^oС добавляли по капле раствор 11,3 частей промеж. соед. 1 в 94 частях N,N-диметилформамида. Затем продолжали перемешивание в течение ночи при комнатной температуре. После добавления некоторого количества этанола реакционную смесь выпаривали. Остаток выливали в ледяную воду и целиком экстрагировали дихлорметаном. Экстракт высушивали, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель; СH₂Cl₂/CH₃OH 90:10). Элюент нужной фракции выпаривали и получали 13 частей (75,5%) этил-4-[[1-[(2-метил-4-тиазолил)-метил]--бензимидазол-2 -ил]окси]-1-пиперидинкарбоксилата (соед. 20).

Пример 12. Смесь, состоящую из 4,5 частей соединения 13, 2 частей полиоксиметилена, 5 частей ацетата калия и 120 частей метанола, гидрогенизировали при нормальном давлении и при 50^oС с использованием 1 части 10% палладированного угля. После вычисления количества поглощенного водорода катализатор отфильтровывали через диатомовую землю. Фильтрат выпаривали и остаток растворяли в воде. После подщелачивания карбонатом натрия продукт экстрагировали трихлорметаном. Экстракт высушивали, фильтровали и выпаривали, а остаток превращали в этандиоатовую соль (1:2) в метаноле. Продукт отфильтровывали и высушивали, в результате чего получали 3,7 частей (70,9%) N-(1-метил-4-пиперидинил)-1-[(2-метил-4-тиазолил)метил] - -бензимидазол-2-аминэтандиоата (1:2); т.пл. 221,3^oС (соед. 16).

Пример 13. Смесь, состоящую из 78 частей промеж. соед. 7, 58,5 частей оксида ртути (II), 1 части серы и 800 частей этанола, перемешивали 2 часа при температуре перегонки. Реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю и фильтрат выпаривали, в результате чего получали 63,5 частей (88,5%) этил -4-[[3-[(6-метил-2-пиридинил)метил] --имидазо[4,5-b] пиридин-2 -ил] амино]-1-пиперидинкарбоксилата (соед. 1).

Пример 14. Через перемешанную смесь, состоящую из 3,23 частей соединения 2 и 80 частей метанола, барботировали 0,9 частей окиси этилена. Продолжали перемешивание в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель; СHCl₃/CH₃OH 96: 4). Элюент нужной фракции выпаривали и остаток кристаллизовали из ацетонитрила. Продукт отфильтровывали и высушивали, в результате чего получали 0,7 частей (19%) 4-[[3-[(6-метил-2-пиридинил)метил]--имидазо[4,5-b] -пиридин-2 -ил] амино] -1-пиперидинэтанола; т. пл. 152^oС (соед. 4).

Пример 15. Смесь, состоящую из 9 частей соединения 5, 11 частей гидроксида калия и 120 частей 2-пропанола, перемешивали 4 часа при температуре перегонки. Реакционную смесь выпаривали и остаток растворяли в воде. Продукт экстрагировали дихлорметаном (2х) и объединенные экстракты высушивали, фильтровали и выпаривали, в результате чего получали 7,5 частей (100%) N-[1-(2-аминоэтил)-4-пиперидинил] -3-[(6-метилпиридин)метил] --имидазо[4,5-b] пиридин-2-амина (соед. 8).

Пример 16. Смесь, состоящую из 1,2 частей 2-хлоропиримидина, 3,7 частей соединения 8, 0,9 частей бикарбоната натрия и 80 частей этанола, перемешивали в течение ночи при температуре перегонки. Реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю и фильтрат выпаривали. Остаток кристаллизовали из смеси ацетонитрила и метанола. Продукт отфильтровывали и высушивали в вакууме при 130^oC в течение ночи, в результате чего получали 1 часть (22,5%) 3-[(6-метил-2-пиридинил)метил-N-[1-[2-[(2-пиримидинил)амино]-этил] -4-пиперидинил]--имидазо[4,5-b]пиридин-2-амина; т.пл. 187,4^oC (соед. 9).

Все соединения, приведенные в таблицах 1, 2, 3, 4 и 5, были получены способами, описанными в примерах 4-16, как указано в колонке 2.

С. Фармакологический пример.

Пример 17. Ценные антиаллергические и антигистаминные свойства соединений формулы (I) могут быть продемонстрированы, например, в эксперименте "защита крыс от летального исхода, индуцированного соединением 48/80" ("Protection of rats brom compaund 48/80 induced lothality"), описанном в патенте США N 4556660. Соединения формулы (I) были введены крысам подкожно и/или перорально. Полученные ED₅₀-величины (мг/кг) для соединений 9, 16, 19, 23, 27, 28, 29, 55, 62, 69 и 70 составляли 0,04 мг/кг.

D. Примеры композиций.

Приводимые ниже примеры готовых препаративных форм иллюстрируют типичные фармацевтические композиции в форме единичных доз, подходящих для системного и местного или топического назначения теплокровным животным в соответствии с настоящим изобретением.

Термин "активный ингредиент" (а.и.), используемый в этих примерах, относится к соединению формулы (I), его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли или стереохимически изомерной форме.

Пример 18. Оральные капли.

50 г а.и. растворялось в 0,5 л 2-гидроксипропановой кислоты и 1,5 л полиэтиленгликоля в 60-80^oС. После охлаждения до 30-40^oС добавлялось 35 л полиэтиленгликоля и смесь хорошо перемешивалась. Затем добавлялся раствор 1750 г натрий-сахарина в 2,5 л очищенной воды и при перемешивании добавлялось 2,5 л ароматизирующей добавки какао и полиэтиленгликоль в количестве, необходимом для доведения объема до 50 л, давая раствор оральных капель, включающий 10 мг/мл а.и. Получающимся раствором заполнялись подходящие контейнеры.

Пример 19. Капсулы.

20 г а.и. 6 г лаурилсульфата натрия, 56 г крахмала, 56 г лактозы, 0,8 г коллоидной двуокиси кремния и 1,2 г стеарата магния энергично перемешиваются вместе. Получающейся смесью впоследствии заполняются 1000 подходящих отвержденных желатиновых капсул, причем каждая содержит 20 мг а.и.

Пример 20. Инъецируемый раствор.

1,8 г метил-4-гидроксибензоата и 0,2 г пропил -4-гидроксибензоата растворялись примерно в 0,5 л кипящей воды для инъекций. После охлаждения примерно до 50^oС добавлялись при перемешивании 4 г молочной кислоты, 0,05 г пропиленгликоля и 4 г а.и. Раствор охлаждался до комнатной температуры и к нему добавлялась вода для инъекций в количестве, необходимом для достижения 1 л, давая раствор, включающий 4 мг/мл а.и. Раствор стерилизовался фильтрованием и заполнялся в стерильные контейнеры.

Пример 21. Медицинские свечи.

3 г а.и. растворяются в растворе 3 г 2,3-дигидроксибутандионовой кислоты в 25 мл полиэтиленгликоля 400. Расплавляются вместе 12 г поверхностно-активного агента и триглицериды в количестве, необходимом для достижения 300 г. Данная смесь тщательно смешивается с первым раствором. Полученная таким образом смесь выливается в формы при температуре 37-38^oС для образования 100 медицинских свечей, каждая из которых содержит 30 мг активного ингредиента. ТТТ1 ТТТ2 ТТТ3 ТТТ4 ТТТ5

Формула изобретения

1. Замещенные тиазолильные и замещенные пиридинильные производные общей формулы

где -A₁=A₂-A₃=A₄ двухвалентный радикал формулы -СH=СН-СН=СН- и -N=СН-СН= СН-;
B NH, СН₂, О;
R₁ радикал общей формулы

или

где D С₁ C₄-алкандиил;
R₂ С₁ C₄-алкил;
L водород, С₁ C₆-алкил, С₁ - C₆-алкилоксикарбонил или радикал общей формулы -Alk-R₃; -Alk Y - R₄ или Alk Z₁ C(=O) Z₂ R₅,
где Alk C₁ C₄-алкандиил;
R₃ фенил, С₁ C₄-алкоксифенил или радикал общей формулы

или

где G представляет собой -СН=СН-СН=СН-, -S-(CH₂)₃-, -S-(CH₂)₂- или S-СН= СH-;
Y кислород или NН;
R₄ водород, С₁ C₄-алкил или пиримидинил; R₅ - C₁ C₄-алкил;
Z₁ и Z₂ каждый независимо кислород или NH,
или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

2. Способ получения соединения общей формулы I по п.1, отличающийся тем, что соединение общей формулы

где A₁ A₄, B и R₁ принимают указанные в п.1 значения,
N-алкилируют агентом общей формулы L₁ W, где L₁ С₁ C₆-алкил, C₁ C₆-алкилоксикарбонил или радикал формулы -Alk R₃, -Alk Y R₄ или

где Alk C₁ C₄-алкандиил;
R₃ R₅, Y, Z₁ и Z₂ имеют значения, указанные в п.1;
W реакционноспособная уходящая группа,
в инертном по отношению к реакции растворителе в присутствии основания с получением целевого соединения в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.

3. Композиция, обладающая антиаллергической активностью, включающая активный ингредиент и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента она содержит соединение формулы I по п. 1 в терапевтически эффективном количестве.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7