Способ получения 2',3'-дидезоксинуклеозидов
Использование: в качестве препарата, активного по отношению к вирусу СПИДа. Сущность изобретения: 21,31-дидезоксинуклеозид. Выход 20-22 проц. Реагент 1: 51-O-защищенный рибонуклеозид. Peaгент 2: тиофосген. Реагент 3: фенилсилан в кипящем апротонном растворителе в присутствии инициатора. Полученную смесь 51-O- защищенных 21 и 31-монодезоксинуклеозитов обрабатывают тиофосгеном в дихлорметане в присутствии 4-диметиламинопиридина.
Предполагаемое изобретение относится к новому способу получения 21, 31-дидезоксинуклеозидов. Ряд 21, 31-дидезоксинуклеозидов и аналогов, полученных на их основе, обладают антиретровирусной активностью, в т.ч. в отношении вируса СПИД, что делает возможным их использование в медицине и иммунологии [1,2] В настоящее время разрешены к применению в качестве антиретровирусных препаратов 31-азидо-31-дезокситимидин (АЭТ) и 21, 31-дидезоксиинозин, некоторые другие 21,31-дидезоксинуклеозиды и их аналоги находятся на различных стадиях клинических испытаний.
Большая часть применяемых способов получения 21,31-дидезоксинуклеозидов основана на получении соответствующего защищенного в 51-положении 21, 31-дидегидро-21,31- дидезоксинуклеозида, который затем подвергают каталитическому гидрированию и деблокированию. Для защиты используют трет-бутилдиметилсилильную (TBDMS) или диметокситритильную группы. Известен способ получения 21,31-дидезоксинуклеозидов, согласно которому 51-0-защищенный рибонуклеозид обрабатывают избытком сероуглерода в присутствии щелочи в диметилсульфоксиде, алкилируют метилиодидом или
- бромпропионитрилом и полученный 21,31-бисксантат восстанавливают трибутилоловогидридом при кипячении в толуоле в присутствии инициатора азобисизобутиронитрила (AIBN). Образовавшийся 51-0-защищенный-21,31- дидегидро-21, 31-дидезоксинуклеозид деблокируют с помощью трибутиламмонийфторида в тетрагидрофуране (ТГФ) и гидрируют над Pd/C. Выход 21,31-- дидезоксинуклеозидов составляет около 20% [3] Другой известный способ заключается в следующем: 51-О-защищенный рибонуклеозид обрабатывают избытком тиокарбонилдиимидазола в диметилформамиде (ЛИФА), а образовавшийся 51-О-защищенный21,31-О-тиокарбонилнуклеозид нагревают в триэтилфосфите или подвергают взаимодействию с 1,3-диметил-2-фенил-1,2,3-диазафосфолидином в ТГФ при 0oC. Полученный 51-0-защищенный-21,31- дидегидро-21, 31-дидезокснуклеозид деблокируют с помощью трибутиламмонийфторида в ТГФ и гидрируют над Pd/C. Выход 21,31- дидезоксинуклеозидов составляет 10 30% [3] Наиболее близким по технической сущности к заявляемому является способ получения 21,31-дидезоксинуклеозидов путем обработки 51-О-защищенного рибонуклеозида избытком тиофосгена в апротонном органическом растворителе в присутствии органического основания 4-диметиламинопиридина (4-ДМАП) с последующим дезоксигенированием образовавшегося 21,31-О-тиокарбоната 51-О-защищенного рибонуклеозида путем его нагревания в триметилфосфите. Полученный 51-0-защищенный-21, 31-дидегидро-21,31- дидезокснуклеозид гидрируют над Pd/C и деблокируют с помощью трибутиламмонийфторида в ТГФ. Выход 21, 31-дидезоксинуклеозидов составляет около 25 [4] В основе предлагаемого способа получения 21,31- дидезоксинуклеозидов лежит принципиально иная схема синтеза, позволяющая исключить стадию каталитического гидрирования. Предлагаемый способ заключается в том, что раствор 51-O-защищенного рибонуклеозида обрабатывают избытком тиофосгена в присутствии органического основания, образовавшийся 21,31-О-тиокарбонат 51-О-защищенного рибонуклеозида дезоксигенируют путем его взаимодействия с фенилсиланом в кипящем апротонном растворителе в присутствии инициатора, полученную смесь 51-О-защищенных 21- и 31-монодезоксинуклеозидов повторно обрабатывают тиофосгеном при мольном соотношении смеси 51-О-защищенных 21- и 31- монодезоксинуклеозидов и тиофосгена, равном 1: (0,5 1,0), а затем - фенилсиланом и образовавшийся 51-О-защищенный 21,31- дидезоксинуклеозид деблокируют. Преимущественным вариантом осуществления способа является обработка смеси 51-О-защищенных 21- и 31- монодезоксинуклеозидов тиофосгеном в дихлорметане в присутствии 4-диметиламинопиридина. Заявляемый способ отличается от известного тем, что дезоксигенирование 21, 31-О-тиокарбоната 51-О-защищенного рибонуклеозида осуществляют при его взаимодействии с фенилсиланом в кипящем апротонном растворителе в присутствии инициатора, а полученную смесь 51-О-защищенных 21- и 31-монодезоксинуклеозидов повторно обрабатывают тиофосгеном при мольном соотношении смеси 51-0-защищенных 21- и 31-монодезоксинуклеозидов и тиофосгена, равном 1:(0,5 - 1,0), а затем фенилсиланом. При обработке смеси 51-О-защищенных 21- и 31- монодезоксинуклеозидов тиофосгеном при их мольном соотношении 1:(0,5 1,0) образуется изомерная смесь динуклеозилтиокарбонатов, при восстановлении которой фенилсиланом образуется 51-О-защищенный 21,31-дидезоксинуклеозид. Восстановление фенилсиланом идет по свободнорадикальному механизму, как и в случае восстановления трибутилоловогидридом, и осуществляется в присутствии инициатора образования свободных радикалов. Известно, что восстановление циклического 21,31-О-тиокарбоната трибутилоловогидридом приводит к смеси 21- и 31-монодезоксипроизводных [5] Можно было ожидать, что восстановление динуклеозилтиокарбоната (ациклический аналог) будет приводить к эквимолекулярной смеси 21,31-дидезоксинуклеоэида и монодидезоксинуклеозидов [6] Однако в нашем случае при восстановлении динуклеозилтиокарбоната фенилсиланом преимущественно образуется 21,31-дидезоксинуклеозид. 21,31-Дидезоксинуклеозиды (1) получает в соответствии со следующей схемой: 
где R защитная группа В остаток гетероциклического основания Способ согласно изобретению осуществляют следующим образом. 51-О-защищенный рибонуклеозид (ll) получают по известной методике [3,7] из соответствующего рибонуклеозида. Для защиты используют трет-бутилдиметилсилильную (TBDMS) или диметокситритильную группы. 51-О-защищенный рибонуклеозид растворяют в ацетонитриле, дихлорметане или другом подходящем органическом растворителе и обрабатывают избытком тиофосгена в присутствии органического основания, например триэтиламина или 4-диметиламинопиридина, при комнатной температуре. Образовавшийся 21, 31-О-тиокарбонат 51-О-защищенного рибонуклеозида (Ill) дезоксигенируют (восстанавливают) фенилсиланом в кипящем апротонном растворителе в присутствии инициатора. В качестве инициатора могут быть использованы перекись бензоила или азобисизобутиронитрил, а в качестве растворителя диоксан, толул, их смесь и др. Полученное масло, содержащее изомерную смесь 51-О-защищенных 21- и 31-монодезоксинуклеозидов (IV), растворяют в подходящем органическом растворителе, например дихлорметане, и повторно обрабатывают тиофосгеном при комнатной температуре в присутствии органического основания, преимущественно 4-диметиламинопиридина. При этом используют в избытке не тиофосген, как в первом случае, а смесь 51-О-защищенных 21- и 31- монодезоксинуклеозидов при мольном соотношении (IV) и тиофосгена, равном 1 (0,5 1,0). Образующуюся при этом изомерную смесь динуклеозилтиокарбонатов (V) дезоксигенируют фенилсиланом в тех же условиях, что и в первом случае. 51-О-защищенный 21,31- дидезоксинуклеозид (VI) выделяют и деблокируют с помощью н-трибутиламмонийфторида в ТГФ. После очистки получают 21,31-дидезоксинуклеозиды (l) с общим выходом 20-30 Нижеследующие примеры иллюстрируют данное изобретение. Пример I. Получение 21,31-дидезоксиинозина. 830 мг (2,2 ммоль) 51-0-(трет-бутилдиметилсилил)инозина суспендируют в 20 мл дихлорметана, добавляют 610 мг (5 моль) 4- диметиламинопиридина (4-ДМАР) и при комнатной температуре и перемешивании прикалывают раствор 190 мкл (2,4 ммоль) тиофосгена в 10 мл ацетонитрила. Через 0,5 ч после окончания прикапывания смесь разбавляют хлороформом, промывают 0,01 N НС1, водой, сушат (Na2SO4), упаривают. Остаток растирают с эфиром, фильтруют, осадок промывают эфиром. Полученный 51-0-(трет-бутилдиметилсилил)- 21,31-О-тиокарбонилинозин (200 мг, 0,5 ммоль, 90% основного вещества по данным ВЭЖХ) растворяют в 10 мл сухого диоксана, добавляют 200 мкл (1,6 ммоль) фенилсилана и кипятят в токе азота, добавляя раствор перекиси бензоила в диоксане (50 мг в 5 мл). Через 2 ч добавляют еще 100 мкл фенилсилана. Через 4 ч (контроль ТСХ в системе хлороформ-метанол 9: 1) раствор охлаждают, фильтруют, фильтрат упаривают. Остаток трижды экстрагируют горячим гексаном. Полученное масло, содержащее смесь 51-0-(трет-бутилдиметилсилил)-21-деэоксииноэина и 51-0-(трет-бутилдиметилсилил)- 31-дезоксиинозина (1 г, 2,7 ммоль) растворяют в 30 мл дихлорметана, добавляют 0,5 г (4 ммоль) 4-ДМАР и прикалывают в течение 2 ч раствор 120 мкл (1,6 ммоль) тиофосгена в 10 мл дихлорметана. Смесь оставляют на ночь при комнатной температуре. Полученный раствор разбавляют хлороформом, промывают 0,01 N НС1, водой, сушат (Na2SО4), упаривают. Остаток (1,07 г) суспендируют в 30 мл смеси толуол-диоксан 1:1, добавляют 700 мкл (5,6 ммоль) фенилсилина, 30 мг перекиси бензоила и кипятят в токе азота 20 ч, добавляя через 6 и 12 ч еще по 250 мкл фенилсилана и 50 мг перекиси бензоила. По окончании реакции раствор фильтруют, фильтрат упаривают. Остаток экстрагируют горячим гексаном. Полученное масло растворяют в тетрагидрофуране (ТГФ), добавляют 1 г (3 ммоль) тетрабутиламмонийфторида и перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь разбавляют водой и наносят на колонку со смолой Dоwех 1
8 (ОН-, 200-400 mesh). Элюируют линейным градиентом метанола в воде (0-40%). 21,31-Дидезоксиинозин выделяют с общим выходом 20 Т.пл. 180-182oС ( Лит.[3] 184- 186oС). Rf- 0,25 (хлороформ-метанол 4:1). Спектр ПМР, м. д. DMSO-d6: 2,0-2,6 (4Н, Н-21,1); 3,4-3,7 (2H,H-51); 4,2-4,3 (m,IH,H-41); 6,4 (dd,IH, J1,2'a 3, J1,2'b 6, H-l1); 8,2 (с, IH, Н-8); 8,4 (с,1Н,Н-2). Пример 2. Получение 21,31-дидеэоксиинозина. 830 мг (2,2 ммоль) 51-0-(трет-бутилдиметилсилил)инозина растворяют в 20 мл ацетонитрила, добавляют 610 мг (5 ммоль) 4-ДМАР и при комнатной температуре и перемешивании прикалывают раствор 190 мкл (2,4 ммоль) тиофосгена в 10 мл дихлорметана. Через 0,5 ч после окончания прикапывания смесь разбавляют хлороформом, промывают 0,01 N НС1, водой, сушат (Na2SO4), упаривают, остаток растирают с эфиром, фильтруют, осадок промывают эфиром. Полученный 51-0-(трет.-бутилдиметилсилил)-21,31-0- тиокарбонилинозин (200 мг, 0,5 ммоль, 90 основного вещества по данным ВЭЖХ) растворяют в 10 мл сухого диоксана, добавляют 200 мкл (1,6 ммоль) фенилсилана и кипятят в токе азота, добавляя раствор перекиси бензоила в диоксане (50 мг в 5 мл). Через 2 ч добавляют еще 100 мкл фенилсилана. Через 4 ч ( контроль ТСХ в системе хлороформ-метанол 9:1) раствор охлаждают, фильтруют, фильтрат упаривают. Остаток трижды экстрагируют горячим гексаном. Полученное масло, содержащее смесь 51-0-(трет-бутилдиметилсилил)-21-дезоксиинозина и 51-0-(трет-бутилдиметилсилил)- 31-дезоксиинозина (930 мг, 2,5 ммоль) растворяют в 30 мл дихлорметана, добавляют 0,5 г (4 ммоль) 4-ДМАР и прикапывают в течение 2 ч раствор 150 мкл (2 ммоль) тиофосгена в 10 мл дихлорметана. Смесь оставляют на ночь при комнатной температуре. Полученный раствор разбавляют хлороформом, промывают 0,01 N НС1, водой, сушат ( Na2SO4), упаривают. Остаток (1 г) суспендируют в 50 мл толуола, добавляют 700 мкл (5,6 ммоль) фенилсилана и кипятят в токе азота 20 ч, добавляя раствор перекиси бензоила (150 мг) в толуоле. По окончании реакции раствор фильтруют, фильтрат упаривают. Остаток экстрагируют горячим гексаном. Полученное масло растворяют в ТГФ, добавляют 1 г (3 ммоль) тетрабутиламмонийфторида и перемешивают при комнатной температуре 18 ч. Смесь разбавляют водой и наносят на колонку со смолой Dowex 18 (ОН-, 200-400 mesh). Элюируют линейным градиентом метанола в воде (0-40%). 21,31-Дидезоксиинозин выделяют с общим выходом 22 Т.пл. 180-182oC. Таким образом, в основе предлагаемого способа получения 21, 31-дидезоксинуклеозидов лежит принципиально иная схема синтеза, позволяющая исключить стадию каталитического гидрирования.Формула изобретения
1. Способ получения 2', 3'-дидезоксинуклеозидов, включающий обработку раствора 5'-0-защищенного рибонуклеозида избытком тиофосгена в присутствии органического основания с последующим дезоксигенированием 2',3'-0-тиокарбоната 5'-0-защищенного рибонуклеозида и деблокированием 5'-0-защищенного -2', 3'-дидезоксинуклеозида, отличающийся тем, что дезоксигенирование 2',3'-0-тиокарбоната 5'-0-защищенного рибонуклеозида осуществляют действием фенилсилана в кипящем апротонном растворителе в присутствии инициатора, полученную после дезоксигенирования смесь 5'-0-защищенных 2'- и 3'-монодезоксинуклеозидов повторно обрабатывают тиофосгеном в количестве 0,5-1,0 моля на моль указанной смеси, а затем фенилсиланом и полученный 5'-0-защищенный-2',3'-дидезоксинуклеозид деблокируют. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что смесь 5'-0-защищенных 2'- и 3'-монодезоксинуклеозидов обрабатывают тиофосгеном в дихлорметане в присутствии 4-диметиламинопиридина.
Похожие патенты:
Способ получения 2',3'-дидезоксинуклеозидов // 2063976
Способ получения n-изобутирил-6-0-[2-(4-нитрофенил)-этил]- 5'-0-диметокситритил-2'-дезоксигуанозина // 1696433
Изобретение относится к химии нуклеозидов , в частности к получению М-изобутирмл-6-0- 2- (4-нитрофенил)-этил -5 -0-диметокситритил-2 -дезоксигуанозина флы 0- C6HJ|N02 1 N ) DMJr j где v/ DMTr-C6H5-4- ; 1Ь-СНзу- CH3 ОСИ, Цель - повышение выхода и упрощение процесса
Способ триэфирного синтеза олигонуклеотидов // 1351938
Изобретение относится к химии нуклеиновых кислот, в частности к триэфирному синтезу олигонуклеотидов (ОНТ), которые применяются в биологии и генной инженерии
Изобретение относится к способу получения обогащенных бета-аномером нуклеозидов формулы I, где Т - фтор и R представляет соответственный нуклеозид, описанный в п.1 формулы
Изобретение относится к O6-замещенным производным гуанина, способу их получения и к их применению для лечения опухолевых клеток
Изобретение относится к новым ацильным производным гуанозина формулы I, инозина формулы II, ксантозина формулы III, дезоксиинозина формулы IV, дезоксигуанозина формулы V, инозин- 2',3'-(ациклического)диалкоголя формулы VI или к их фармацевтически приемлемым солям
Изобретение относится к определенным оксипуриновым нуклеозидам, соединениям, родственным данным оксипуриновым нуклеозидам, ацильным производным и составам, которые содержат по крайней мере одно из данных соединений
Изобретение относится к области фармакологии и медицины и касается применения эффективного количества -L-2'дезокси-нуклеозида формулы I или II для производства лекарственного средства для лечения гепатита В, содержащих их фармацевтических композиций и способов лечения гепатита В
Изобретение относится к способу получения моногидрата (1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)оксолан-2-ил]-6-аминопурин-2-ил}пиразол-4-ил)-N-метилкарбоксамида путем контактирования соединения формулы (4): с водным метиламином при температуре, равной приблизительно 2,5-7,5°С
Настоящее изобретение относится к противоопухолевым производным пурина формулы (А) и их солям, а также фармацевтическим композициям на их основе, способу их получения
где W обозначает алкилзамещенный амино, остаток пирролидина, пиперидина, морфолина или пиперазина, необязательно замещенный С1-С6алкилом или гидрокси; Y обозначает Н или остаток сахарида, Z обозначает Н; Q обозначает остаток необязательно замещенного хинолина. Предложены новые соединения с низкой токсичностью, широким противораковым диапазоном, высокой противораковой активностью, высокой стабильностью, пригодные для изготовления противоопухолевых лекарственных средств. Предложенный способ состоит во взаимодействии защищенного по 9-му положению соответствующего пурина с соответствующими предшественниками групп W и Q. 4 н. и 8 з.п. ф-лы, 3 табл., 31 пр.
Способ получения n2-метилдезоксигуанозина // 2637503
Изобретение относится к способу получения N2-метилдезоксигуанозина и может быть использовано в химической промышленности. Предложенный способ получения N2-метилдезоксигуанозина методом восстановительного аминирования формальдегида дезоксигуанозином проводят при перемешивании в течение 36 часов и температуре 25 оC в ацетатном буфере при одновременном введении в реакционную смесь формальдегида, дезоксигуанозина и цианоборгидрида натрия, рН реакции поддерживают на уровне 5.74 при следующем соотношении компонентов, масс. %: дезоксигуанозин 0,24, цианоборгидрид натрия 0,05, 37 % раствор формальдегида 1,36, 0.2 mM раствор ацетатного буфера 98,35. Предложен новый эффективный способ получения N2-метилдезоксигуанозина с улучшенным выходом и селективностью. 1 пр., 5 ил.
