2-(n-метилпиперазин)-5-арил-6н-1,3,4-тиадиазины дигидробромиды, обладающие антиаритмической активностью

 

Использование: в синтезе лекарственных веществ. Сущность: продукт-2-(N-метилпиперазин)-5-(4-брофенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин дигидробромид, Б. Ф. C₁₄H₁₉N₄SBr₃, выход 90%., Т.пл. 254 - 256^oС, 2-(N-метилпиперазин)-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадиазин дигидробромид, Б.Ф. C₁₄H₂₀N₄SBr₂, выход 81%, Т.пл. 198 - 200^oС. 1 ил., 2 табл.

Изобретение относится к области органической химии, в частности к синтезу лекарственных веществ.

Известны эффективные антиаритмические средства препараты фенотиазинового ряда этмозин и этацизин _{__OEt HCl} Однако, наряду с высокой антиаритмической активностью эти препараты обладают ярко выраженным отрицательным инотропным действием, которое приводит к снижению сократительной функции сердца [1] Известен ряд соединений класса тиадиазинов, которые обладают кардиоваскулярной активностью [2] Известно близкое по структуре соединение 2-[4-(4-оксо-1,4- дигидропиридин-1-ил)-фенил] -4H, 6H-1,3,4-тиадиазин-5-он, обладающий инотропным, сосудо- и бронхорасширяющим действием и свойством ингибитора агрегации тромбоцитов [3] Однако антиаритмического действия у представителей этого класса веществ не выявлено.

Целью изобретения является создание нового кардиотропного препарата, сочетающего высокую антиаритмическую активность с отсутствием отрицательной инотропии.

Поставленная цель достигается синтезом 2-(N-метилпиперазин)-5- фенил-6Н-1,3,4-тиадиазин дигидробромида (1) и 2- (N-метилпиперазин)-5-(4-бромфенил)-6Н-1, 3,4-тиадиазин дигидробромида (2) общей формулы 2HBr где 1: R=H; 2: R=Br.

Данные препараты в эксперименте на изолированных папиллярных мышцах и трабекулах желудочков сердец лабораторных животных (крыс) обладают свойствами, присущими антиаритмическим препаратом, и, вместе с тем, не оказывают отрицательного инотропного действия на изолированный миокард, что выгодно отличает их от таких известных отечественных антиаритмиков, как этмозин и этацизин (акт испытаний прилагается). Эффективные концентрации препаратов [37 мкМ для (1) и 87 мкМ для (2)] при которых частота спонтанных сокращений мышц снижается в 2 раза, несколько выше, чем у этмозина (28 мкМ) и этацизина (15 мкМ). Однако, преимуществом препаратов 1 и 2 является то, что в широком интервале концентраций (до 1 мМ) они не подавляют сократительный ответ изолированной мышцы (коэффициент инотропного действия, рассчитанный как отношение силы сокращения мышцы после воздействия препарата к контрольной силе сокращения приблизительно равен 1). У этмозина и этацизина коэффициент инотропного действия менее 0,5 (табл.2, график) при концентрациях ниже эффективной.

Соединения 1 и 2 получены взаимодействием эквимолярных количеств W-бромацетофенона (4-бром-W-бромацетофенона) соответственно и N-метилпиперазинида тиокарбазиновой кислоты при кипячении в этаноле с добавлением HBr: 2HBr
Строение соединений подтверждено данными ПМР- и УФ-спектров: в ПМР-спектре 1 и 2 наблюдаются сигналы двух протонов метиленовой группы 1,3,4-тиадиазинового цикла ( СН= 4,4 м.д.), уширенный синглет восьми протонов пиперазинового кольца ( 3,6 м.д.), синглет трех протонов метильной группы в пиперазиновом кольце, а также для соединения 1-мультиплет пяти протонов фенильного ядра в области 7,4-8,1 м.д. а для соединения 2-дублет дублетов типа А₂В₂ от пара-замещенного бензольного кольца ( 7,03; 7,8 м.д. I 9,1 Гц). В УФ-спектре два максимума поглощения ( max, lgE): 1:310 (3,98); 260 (3,95); 11:310 (4,1); 265 (4,1), характерные для 1,3,4-тиадиазинов [4]
ПМР-спектры записаны на приборе Perkin-Elmer-12 В (60 МГц) в ДМСО-d6.

Химические сдвиги приведены в шкале относительно внутреннего стандарта ТМС. УФ-спектр записан на спектрометре "Specord UV VIS" в этаноле.

Изучение кардиотропной активности проводили в опытах на изолированных папиллярных мышцах и трабекулах желудочков сердец лабораторных крыс. Мышцы помещали в ванночки, перфузируемые питательным раствором, и стимулировали сверхпороговыми импульсами при помощи платиновых электродов с частотой 0,2 Гц.

Для оценки антиаритмического действия соединений в изолированных мышцах адреналином вызывали устойчивую регулярную авторитмическую активность. Затем в перфузат вносили исследуемые вещества, растворенные в физиологическом растворе, в постепенно повышающихся концентрациях от 1 мкМ до 1 мМ. Регистрировали частоту спонтанных сокращений мышц до и после внесения в перфузат соединений. Как следует из полученных данных, приведенных в табл.1, все соединения дозозависимым образом подавляют авторитмические сокращения мышц.

Для оценки инотропных эффектов веществ мышцы стимулировали с частотой 0,2 Гц и регистрировали величину изометрических сокращений. Рассчитывали коэффициент инотропного действия исследуемых соединений как отношение амплитуды изометрического сокращения мышцы после внесения в перфузат очередной порции вещества к амплитуде контрольного сокращения, т.е. без фармакологического воздействия.

Аналогичным образом оценивали антиаритмическую активность и инотропное действие антиаритмиков фенотиазинового ряда-этмозина и этацизина. Полученные данные приведены в табл.1 и 2.

П р и м е р 1. 2-(N-метилпиперазин)-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадиазин дигидробромид получен нагреванием на водяной бане в течение 20 мин. 2 г (0,01 моль) бромацетофенона и 1,74 г (0,01 моль) N-метилпиперазинида тиокарбазиновой кислоты в 30 мл этанола и 1,4 мл (0,01 моль) HBr конц. Реакционную смесь охлаждают. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают и кристаллизуют из изопропилового спирта с добавлением воды (20:1) и нескольких капель HBr конц. Осадок отфильтровывают, промывают изопропиловым спиртом, сушат. Бесцветный кристаллический продукт, растворимый в воде. Выход 3,5 г (81%). Тпл. 198-200^оС.

Вычислено, C 38,7; H 4,5; N 12,9; S 7,4;
C₁₄H₂₀N₄SBr₂
Найдено, C 38,9; H 4,7; N 12,9; S 7,4.

П р и м е р 2. 2-(N-метилпиперазин)-5-(4-бромфенил)-6Н-1,3,4- тиадиазин дигидробромид получен нагреванием на водяной бане в течение 10 мин 2,8 г (0,01 моль) 4-бром-W-бромацетофенона и 1,74 г (0,01 моль) N-метилпиперазинида тиокарбазиновой кислоты в 30 мл этанола и 1,4 мл (0,01 моль) HBr конц. Сразу же наблюдается выпадение желтого осадка, реакционную массу охлаждают в ледяной бане, отфильтровывают и кристаллизуют из этанола с добавлением воды (10: 1) и нескольких капель HBr. Осадок отфильтровывают, промывают этанолом, сушат. Бесцветный кристаллический продукт, растворимый в воде. Выход 4,6 г (90%). Тпл. 254-256^оС.

Вычислено, C 32,7; H 3,7; N 10,9; S 6,2
C₁₄H₁₉N₄SBr₃
Найдено, C 32,7; H 3,8; N 11,0; S 6,3.

Формула изобретения

2-(N-Метилпиперазин) -5-арил-6Н-1,3,4-тиадиазины, дигидробромиды общей формулы

где I R H, II R Br, обладающие антиаритмической активностью.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2