Средство для лечения сердечной недостаточности
Авторы патента:
Изобретение относится к медицине, и касается применения цис-1-(33-ацетилтиопропионил)-6-метилпипеколиновой кислоты, известного как вещества, обладающего антигипертензивной активностью, в качестве средства для лечения острой и хронической сердечной недостаточности. 4 табл.
Изобретение относится к медицине и касается применения цис-1-(31-ацетилтиопропионил)-6-метилпипеколиновой кислоты формулы (1): 
известной, как вещество, обладающее антигипертензивной активностью, в качестве средства для лечения сердечной недостаточности.
-адреноблокаторы (атенолол, пиндолол и др.), антагонисты кальция (верапимил, нифедипин, дилтиазем). Все вышеперечисленные препараты имеют ряд противопоказаний и побочных эффектов, ограничивающих их применение в клинике. Для сердечных гликозидов это способность к кумуляции в организме с проявлением токсических эффектов: тошноты, рвоты, расстройств зрения и психики, возникновение аритмий. Основные побочные явления, возникающие при применении нитритов, -адреноблокаторов и антагонистов кальция, представлены в табл. 1. В последние годы в число препаратов, применяемых для лечения сердечной недостаточности, вошли ингибиторы ангиотензин-1-конвертирующего фермента. Из указанной группы соединений наиболее близким к заявляемому средству (по структуре и действию) является разработанный за рубежом (США) антигипертензивный препарат каптоприл, Д-3-меркапто-2-метил-пропионил-L-пролин формулы HS-CH2-H
-
COOH который оказывает положительный гемодинамический эффект при лечении сердечной недостаточности и других форм ИБС в эксперименте и клинике. Однако каптоприл не лишен целого ряда недостатков. Так, для него характерен ряд побочных эффектов, обусловленных наличием в его молекуле свободной тиоловой группы, с чем связывают нарушение функции почек, аллергические реакции, нейтропению, извращение вкусовых ощущений и др. Каптоприл является производным природной аминокислоты (пролина) и индивидуальным оптическим изомером, что определяет технологические трудности при его производстве и существенно повышает стоимость препарата. Для устранения перечисленных недостатков и с целью поиска нового хорошо переносимого и доступного препарата для лечения такого широко распространенного заболевания, как сердечная недостаточность, мы изучили по новым показаниям цис-1-(3-ацетилтиопропионил)-6-метилпи-пеколиновую кислоту и нашли для него новое применение, наряду с уже описанным для ее антигипертензивным эффектом. Предлагаемое соединение цис-1-(31-ацетилтиопропионил)-6-метилпипеколино- вая кислота, синтезированная во ВНИХФИ, являясь аналогом каптоприла по механизму антигипертензивного действия, превосходит последний по достигаемому эффекту и значительно более доступна в технологическом отношении (в основе ее лежит неприродная синтетическая аминокислота). Кроме того, на данном этапе не требуется разделения ее на индивидуальные изомеры и она не содержит в структуре тиоловую группу (вместо нее в этом веществе имеется закрытый атом серы), что позволяет предположить уменьшение выраженности побочных эффектов в сравнении с каптоприлом. В настоящее время кислота проходит расширенное доклиническое изучение. Нами была изучена гемодинамическая эффективность соединения (I) при сердечной недостаточности в эксперименте. Эксперименты проведены на разработанной в ВКНЦ АМН СССР патогенетически обоснованной модели острой и хронической сердечной недостаточности у взрослых (старше 10 мес.) спонтанно-гипертензивных крыс при трансклапанной катетеризации левого желудочка. Спонтанно-гипертензивным крысам (СГК) линии Оkamoto-Аioki n=68 под нембуталовым наркозом (40 мг/кг, внутрибрюшинно) имплантировали полиэтиленовые катетеры (наружный диаметр 0,61 мм): а) через правую сонную артерию в левый желудочек, б) в бедренную артерию и в) в яремную вену. Изучение показателей состояния сердечно-сосудистой системы проводили, используя методику меченых радиоактивными изотопами микросфер. Левожелудочковый катетер использовали для введения микросфер, артериальный для регистрации АД и забора крови. Кровопотеря возмещалась введением донорской крови в объеме отобранной пробы. Определение количества микросфер проводили на гамма-счетчике Соmpugamma, LKB. Wallac, Финляндия). Расчет величины сердечного выброса проводили по стандартным формулам. Кислоту и препарат сравнения каптоприл вводили внутривенно в дозах 0,5 и 1,0 мг/кг. При использовании каптоприла в дозе 0,5 мг/кг не было получено статически значимого эффекта на данной модели сердечной недостаточности, поэтому работу проводили с использованием дозы 1,0 мг/кг. Статистическую обработку проводили с использованием парного t-критерия Стьюдента. Достоверность отличий определялась как с использованием двустороннего (2р), так и одностороннего (1р) уровня значимости. Через 3 ч трансклапанная катетеризация левого желудочка у СГК (на фоне длительного повышенного давления) привода к резкому снижению показателей сердечной деятельности и повышению общего периферического сопротивления сосудов по сравнению с нормотензивными животными контрольной группы (табл. 2). Результаты исследования влияния цис-1-(31-ацетилтиопропионил)-6-метилпипеко- линовой кислоты в сравнении с каптоприлом на показатели гемодинамики в эксперименте на модели острой сердечной недостаточности (3 ч трансклапанной катетеризации) представлены в табл. 3. Как видно из табл. 3, соединение (1) в дозе 0,5 мг/кг, в/в, существенно улучшало показатели гемодинамики у крыс с острой сердечной недостаточностью, способствуя разгрузке сердца за счет снижения общего периферического сопротивления сосудов и увеличения индекса сократимости левого желудочка (положительный инотропный эффект). Каптоприл в дозе 0,5 мг/кг был малоактивен (при использовании его в этой дозе статически достоверных отличий от исходного нет) и вызывал дополнительные сдвиги в гемодинамике, лишь начиная с дозы 1,0 мг/кг, то есть в 2 раза уступал по эффективности соединению (I) на данной модели. При анализе влияния (I) на регионарную гемодинамику было выявлено достоверное повышение коронарного кровотока (на 32
13% 2р < 0,05) и снижение кровотока в печени (на 187% 2р < 0,05). Коронарный кровоток при введении каптоприла в дозе 1 мг/кг увеличивался в среднем на 27% (2р < 0,05). Результаты изучения влияния (I) в сравнении с каптоприлом на показатели гемодинамики у крыс с хронической сердечной недостаточностью (24 ч трансклапанной катетеризации) представлены в табл. 4. Из табл. 4 следует, что (I) в дозе 1,0 мг/кг на модели хронической сердечной недостаточности у СГК оказывал положительный гемодинамический эффект (снижение ОПСС, повышение сердечного выброса, положительный инотропный эффект и др. ), достоверно превосходящий (по ряду показателей вдвое) эффект каптоприла, введенного в той же дозе. С целью дополнительного анализа механизма соединения (I) на 5 животных было проведено исследование гемодинамических эффектов при его введении в дозе 0,5 мг/кг (в/в) на фоне действия каптоприла в дозе 1,0 мг/кг, в/в. Было показано, что и на фоне каптоприла кислота (I) оказывала не только гипотензивный эффект (артериальное давление снизилось в среднем на 10% 2р < 0,05), но одновременно вызывала увеличение позитивного инотропного эффекта индекс сократимости левого желудочка (dp/dt P) увеличился в среднем на 9% (2р < 0,05). Таким образом соединение (I), начиная с дозы 0,5 мг/кг, вызывает позитивные изменения показателей коронарной и системной гемодинамики у крыс с экспериментальной острой и хронической сердечной недостаточностью. Все изложенное позволяет считать, что благодаря найденному и изученному нами свойству, цис-1-(31-ацетилтиопропионил)-6-метилпипеколиновая кислота сможет найти широкое применение для лечения больных, страдающих различными формами сердечной недостаточности. Это особенно важно не только из-за наличия у нее преимуществ перед применяемым за рубежом каптоприлом, но и в связи с отсутствием отечественных эффективных препаратов данной группы. Средство может применяться в виде стандартных лекарственных форм для перорального введения (таблетки, драже, капсулы и др.), а также в виде инъекционных растворов.Формула изобретения
СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ, отличающееся тем, что оно представляет собой цис-1( 3
-ацетилтиопропионил)-6-метилпипеколиновую кислоту.РИСУНКИ
Рисунок 1, Рисунок 2
Похожие патенты:
Изобретение относится к ряду новых производных 1-[(2-бензгидрилоксиэтил)-4-пиперидил]алифатической кислоты, обладающих отличной антигистаминной, антиаллергической и антиастматической активностью, которые не дают побочных эффектов, характерных для соединений с активностью такого типа
Изобретение относится к химии физиологически активных соединений
Изобретение относится к соединениям формулы I (I) или фармацевтически приемлемую соль присоединения кислот его или стереоизомерная форма соединения, где -А1 = А2 - А3 = А4 - двухвалентный радикал, имеющий формулу -СН=СН-СН=СН- (а-1) -N=СН-СН=СН- (а-2) -СН=СН-СН=N (а-5) или -N=СН-N=СН- (а-6), n=1 или 2 В - NR4 или СН2 R4 - водород или С1-С6 алкил L - водород, С1-С6 алкил, С1-С6 алкилоксикарбонил, или радикал формулы -Alk - R5 (b-1), -Alk - Y - R6 (b - 2), -Alk - Z1 - C(=X) - Z2 - R7 (b-3), или -СН2 - СНОН - СН2 - О - R8 (b-4), где R5-циано, фенил необязательно замещенный С1-С6 алкилокси; пиридинил; 4,5-дигидро-5-оксо-1-Н-тетразолил; 2-оксо-3-оксазолидинил; 2,3-дигидро-2-оксо-1-Н-бензимидазолил; или бицикличный радикал формулы (с-4-а) G где G2 - CH=CH-CH=CH-, -S-(CH2)3,- -S-(CH2)/2-, -S-CH=CH- или -CH=C(CH3)-O-; R6 - C1-C6-алкил, пиридинил необязательно замещенный нитро; пиримидинил; пиразинил; пиридазинил; необязательно замещенный галогеном, 2,3-дигидро-3-оксопиридазинил; или 9-метил-6-пуринил; R7 - С1-С6-алкил; галофенил; 1-метил-1Н-пирролил; фуранил, тиенил, или аминопиразинил; R8 - галофенил; Y - O или NH; Z1 или Z2 каждый независимо NH или прямая связь Х-O каждый Аlk независимо - С1-С6 алкандиил
Изобретение относится к новым биологически активным химическим соединениям, в частности к циклическим аминосоединениям формулы I B A N где В - пиридильная, пиперидинильная или пирролидинильная группа, каждая из которых может быть замещена низшей алкильной группой, низшей алкилкарбонильной группой, карбобензоксигруппой, нафтилкарбонил (низшей) алкилгруппой, фенилгидрокси (низшей) алкильной группой, фенилкарбонил (низшей) алкильной группой или фенил (низшей) алкильной группой, каждая из которых может быть замещена атомом галогена или низшей алкоксигруппой; p равно 1 или 2; А - является связью или двух-, или трехвалентным алифатическим С1-6 углеводородным остатком, который может быть замещен низшей алкильной группой, оксо, гидроксимино или гидроксигруппой; означает либо простую, либо двойную связь, при условии, что, когда А означает связь, то означает простую связь; R2 и R3 независимо означают атом водорода или низшую алкильную группу, которая может быть замещена фенильной или пиперидильной группой, при условии, что оба R2 и R3 не являются атомами водорода, или R2 и R3вместе со смежным атомом азота образуют пиперидиновую, гексаметилениминогруппу, морфолиновую, пирролидиновую, пиперазиновую или 1-имидазолильную группу, каждая из которых может быть замещена низшей алкильной группой, фенил (низшей) алкильной группой, низшей алкилкарбонильной группой или дифенил (низшей) алкильной группой или его физиологически приемлемой аддитивной соли кислоты
Изобретение относится к новым биологически активным химическим соединениям, конкретно к производным циклического амида формулы I R1-(CH2)n-Z, где R1 - группа циклического амида, такого как 2Н-3,4-дигидро-1,3-бензоксазин-2-она, 2Н-3,4-дигидро-1,3-бензоксазин-2,4-диона, 1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-2,4-диона, 1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-2-она, 1,2,3,4-тетрагидропиридо(3,2-d)-пиримидин-2,4- диона, 1,2,3,4-тетрагидропиридо(3,2-d)пиримидин-2-она, 1,2,3,4-тетрагидроптеридин-2,4-диона, пирролидин-2-она, 1,2,3,4- тетрагидроптеридин-2-она, 5Н-6,7,8,9-тетрагидропиридо(3,2-b)азепин-6-она, 9Н-5,6,7,8-тетрагидропиридо(2,3-b)азепин- 8-она, 2Н-3,4-дигидропиридо(2,3-е)-1, 3-оксазин-2-тиона или 2-она, пирролидино (3,4-b)-пиразин-5-она, 1Н-2,3,4,5-тетрагидроазепино(2,3-b)индол-2-она, 8Н-4,5,6,7-тетрагидроазепино(2,3-b)тиофен-7-она, 4Н-пиразоло(5,4-е)бензазепин-9-она, изоиндолин-1,3-диона, бензоксазолин-2-она, незамещенного или замещенного низшим алкилом, низшим алкокси, галогеном, нитрогруппой, карбокси, бензоилом или бензилом, n является нулем или целым числом от 1 до 6, Z является группой формулы (А) или (В): N-(CH2)mR2(A) или -(CH2)p-R4(B) где R2 - фенил, замещенный галогеном, фенил, С5-С6-циклоалкил или радикал пиридина, диоксолана, фурана, тетрагидрофурана, метилфурана или тиофена, m - целое число от 1 до 3; R3 - низкий алкил; R4 - фенил или радикал диоксолана, фурана или тиофена, р = 1, при условии, что, если R1- радикал 1,2,3,4-тетрагидрохиназол-2-она или 1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-2,4-диона, R2 и R4 не являются ни фенилом, ни замещенным галогеном фенилом, или их фармакологически приемлемой соли, обладающим антиацетилхолинэстеразной активностью
Изобретение относится к новым химическим соединениям, а именно к гидрохлоридам производных 1-бензил-4-инданон)-метилпиперидина формулы I HCl где R1 - H или метокси; R2 - метилен; n - целое число 1 или 2, которые обладают высокой и строго селективной антиацетилхолинэстеразной активностью и могут найти применение в медицине
Изобретение относится к новому производному пиперидона-4, а именно к 1-(3-бутоксипропил)-4-оксопиперидину формулы являющемуся промежуточным соединением в синтезе гидрохлорида 1-(3-бутоксипропил)-4-фенил-4-пропионилоксипиперидина, обладающего анальгетической активностью
Изобретение относится к новым химическим соединениям с ценными свойствами, в частности к пиперидилметилзамещенным производным хромана общей формулы (I) где A водород или низший алкоксил, E водород, гидроксил, фенил или пиперидил, G фенил, не замещенный или замещенный галогеном и/или трифторметилом, феноксигруппа, замещенная трифторметилом, бензил, замещенный фенилкарбонил, аминокарбонил, при условии, что E не означает водород или гидроксид, когда G фенил, и их солям с неорганическими кислотами
Изобретение относится к новой несольватированной кристаллической форме 6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-/4-(2-пиперидиноэтокси)бензоил/бензо[b] тиофенгидрохлорида, которая может применяться в качестве фармацевтически активного агента, фармацевтическая композиция
Изобретение относится к фармацевтической композиции на основе бензотиофенов и к применению последних для лечения или предупреждения остеопороза путем ингибирования разрежения кости
Изобретение относится к новым производным N-(3-гидрокси-4-пиперидинил) (дигидро-2Н-бензопиран или дигидробензодиоксин) карбоксамида, обладающих ценными фармацевтическими свойствами, а именно активностью по стимулированию желудочно-кишечной перистальтики
Изобретение относится к медицине и иммунологии и может быть использовано при поиске и подборе оптимальных иммунокорректоров имуннодефицитных состояний, обусловленных нарушениями в системе нейтрофильных гранулоцитов
Изобретение относится к новым 1,2,4-замещенным пиперидинам формулы 1, где R1 - незамещенный или замещенный галогеном и/или трифторметилом фенил или дифенил-C1-C4-алкил, ; 9-флуоренил, пирадил-C1-C4-алкил; хинолил-C1-C4-алкил; 5-хлор-2-[1H-1,2,4-триазолил-1-ил]-фенокси-C1-C4-алкил, незамещенный или замещенный C1-C4-алкилом, C1-C4-алкоксилом, гидроксилом, галогеном, трифторметилом, ди-C1-C4-алкиламино-группой и/или цианогруппой бензоил; нафтоил; 2-флуореноил; фенил- или дифенил-C2-C4-алканоил; нафтил-C2-C4-алканоил; диметилциклогексаноил; хинолилкарбонил; пиридил-C2-C4-алканоил; бензилоксикарбонил, незамещенный или замещенный ацетилом или 4-карбоксамидобутироилом фенилаланинил или фенилкарбамоил; 2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо[3,4-b] индол-3-ил-карбонил; R2 - незамещенный или замещенный галогеном фенил или нафтил; R3 - водород, C1-C4-алкил, циклогексил- или фенилкарбамоил, или 3-аминокарбонилпропионил; R4 - в случае необходимости замещенный C1-C4-алкилом или C1-C4-алкоксилом фенил, нафтил, бензил, пиридил, в случае необходимости, C-замещенный C1-C4-алкоксилом или N-замещенный C2-C4-алканоилом индолил; хинолил; бензофуранил; в случае необходимости замещенный C1-C4-алкилом бензтиофенил, дигидробензопиранил или анилино-группа, X1 - простая связь, метилен, гидроксиметилен или карбонил, X2 - простая связь, X3 - простая связь, метилен, этилен, бензилиден или карбонил или их солям
Изобретение относится к области органической химии и медицины
