Способ получения 1,4-д(+)-глюкаролактона и 6,3-д(+)- глюкаролактона

 

Использование: в качестве ингибиторов бета-глюкаронидазы-фермента, провоцирующего развитие злокачественных опухолей мочевого пузыря и прямой кишки. Сущность изобретения: продукт 1,4 = D-(+)-глюкаролактон и 6,3-D(+)-глюкаролактон. Реагент 1: кислая калиевая соль D-глюкаровой кислоты. Реагент 2: катионит в H⁺-форме. Условия реакции в среде водного 50 - 80%-ного ( по объему ) C₁ -C₃-алифатического спирта при 25 - 40^oС с последующим концентрированием путем упаривания до количественного отделения C₁ -C₃-алифатического спирта, отделением D-глюкаровой кислоты фильтрованием кислой калиевой соли кислоты, высаживаемой при подщелачивании концентрата, и выделением 1,4-изомера экстракцией C₄ -C₅-алифатическим спиртом, а 3,6-изомера - кристаллизацией из водного слоя. 5 табл.

Изобретение относится к органической химии, точнее к химии сахаров, и может быть использовано при получении таких биологически активных веществ, как 1,4-D(+)-глюкаролактон (I) и 6,3-D(+)-глюкаролактон (II).

C=O O=C I II Моногидрат 98% Т_пл. 149^оС, []²⁰+45^o (c 0,9, Н₂О).

Т_пл. 91-93^оС, []²⁵ + 32^о (с 1,2, Н₂О).

Эти вещества являются специфическими ингибиторами бета-глюкаронидазы фермента, способствующего развитию злокачественных опухолей мочевого пузыря.

Известен способ получения 1,4- и 6,3-глюкаролактонов [1] Этот способ реализовывался совокупностью следующих признаков.

Суспензию в воде или насыщенный водный раствор кислой калиевой соли D-глюкаровой кислоты обрабатывают катионитом КУ-2 в Н⁺-форме при комнатной температуре.

Образовавшийся разбавленный раствор D-глюкаровой кислоты концентрируют при нагревании.

Из концентрированного раствора кристаллизацией выделяют смесь 1,4- и 6,3-глюкаролактонов.

Из сухой смеси лактонов экстрагируют 1,4-глюкаролактон безводным алифатическим спиртом с С_2-5 при комнатной температуре.

Экстракт разбавляют водой до образования азеотропного раствора спирта и упаривают в вакууме.

При концентрировании водных 1,3-8,3%-ных растворов D-глюкаровой кислоты необходимы значительные энергетические затраты, причем под действием тепла происходит изомеризация образующегося 1,4-глюкаролактона в 6,3-глюкаролактон [2] Таким образом, если в исходном разбавленном растворе содержится приблизительно равное количество 1,4- и 6,3-глюкаролактонов, то после выделения смеси лактонов в сухом виде содержание 1,4-глюкаролактона в смеси снижается до 7,5-37% [2] а экстракцией удается выделить в чистом виде лишь 2,8-20,4% 1,4-глюкаролактона.

Цель изобретения получение смеси глюкаролактонов, обогащенной 1,4-глюкаролактоном, и соответственно, увеличение его выхода при снижении энергозатрат.

Цель достигается способом получения D-глюкаролактонов, включающим совокупность следующих существенных признаков.

Кислую калиевую соль D-глюкаровой кислоты обрабатывают катионитом в Н^+-форме в среде водного 50-80%-ного (по объему) алифатического спирта с С_1-3 при 25-40^оС.

Из водно-спиртового раствора в вакууме при 20-35^оС отгоняют спирт и получают концентрированный водный раствор.

При охлаждении и перемешивании концентрированный раствор подщелачивают до полного осаждения кислой калиевой соли D-глюкаровой кислоты, полученный осадок отделяют.

Из полученного концентрированного водного раствора экстрагируют 1,4-глюкаролактон алифатическими спиртами с С_4-5.

Способ осуществляют следующим образом.

П р и м е р 1. К 242 г (273 мл) 50%-ного водного изопропилового спирта при перемешивании прибавляют 50 г кислой калиевой соли D-глюкаровой кислоты, а затем 125 г гранул катионита КУ-2 в Н⁺-форме с обменной емкостью 3,8 0,2 мг-экв/г. Перемешивают суспензию при 25^оС до полного растворения соли (2-3 ч).

Ионообменную смолу отделяют фильтрацией и дважды промывают ее водным изопропиловым спиртом (69,9 г 76,5%-ного спирта и 61,5 г 80%-ного спирта). Полученные водно-спиртовые маточники объединяют и прибавляют к ним 1,8 г активированного угля. После перемешивания раствора с углем в течение 30 мин уголь отделяют фильтрацией и получают 368 г осветленного водно-спиртового раствора кислых веществ, из которого при пониженном давлении (5-10 мм рт.ст. ) при 35^оС отгоняют спирт.

Получают 59,1 г водного раствора, содержащего 38,7 мас. глюкаролактонов и 20,7 мас. свободной D-глюкаровой кислоты, причем соотношение 1,4- и 6,3-глюкаролактонов в растворе составляет 1:1 (по данным ТСХ на силикагеле). Общий выход кислых веществ составляет 91% от теоретического.

При дополнительной промывке ионообменной смолы 100 мл дистиллированной воды получают 97 г водного раствора, содержащего 3,5 мас. кислых веществ (8,8% от теории). Таким образом суммарный выход кислых веществ после ионного обмена составляет 99,8% С целью снижения потерь целевых продуктов низкопроцентный водный раствор кислых веществ может использоваться в последующих синтезах для приготовления растворов водного спирта.

К 59,1 г концентрированного водного раствора кислых веществ при охлаждении (15-20^оС) и перемешивании порциями прибавляют 45%-ный водный раствор гидроокиси калия до рН 2,5. Из раствора выпадают белые кристаллы калиевой соли D-глюкаровой кислоты, которые отделяют фильтрацией и сушат (выход 14,43 г. 99,9% от теории).

Маточник после фильтрации в количестве 51,9 г с содержанием суммы лактонов 44,0% экстрагируют н-бутанолом (50млх3).

Получают спиртовой экстракт 1,4-глюкаролактона в количестве 170 г с содержанием лактона 6,5 мас. и 14 г сиропообразного водного раствора 6,3-глюкаролактона с содержанием лактона 84,3 мас.

При охлаждении этого водного раствора до 0-10^о выпадают белые кристаллы, которые отделяют на фильтре, промывают 10 мл холодной воды с температурой 5-7^оС и сушат. Получают 11,8 г 6,3-глюкаролактона (99,4% от теории) с температурой плавления 149^оС, при тонкослойной хроматографии которого не обнаруживается следов примеси 1,4-глюкаролактона.

От 170 г спиртового экстракта 1,4-глюкаролактона отгоняют при остаточном давлении 5-10 мм рт.ст. при 35^оС n-бутиловый спирт в количестве 88 г, получают 82 г спиртового раствора, содержащего 13,45 мас. лактона. При охлаждении этого раствора до 0- +2^оС после внесения затравки чистого кристаллического 1,4-глюкаролактона в количестве 5 мг выделяются белые кристаллы, которые отделяют фильтрацией, сушат в вакууме и получают 10,9 г (99,1% от теории) 1,4-глюкаролактона с температурой плавления 98^оС (лит.данные для 98% -ного 1,4-глюкаролактона моногидрата t_пл 92-93^оС для чистого лактона t_пл 98^оС).

Реализация способа по примерам 1-4 приведена в табл.1-5.

Формула изобретения

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,4-Д(+)-ГЛЮКАРОЛАКТОНА И 6,3-Д(+)-ГЛЮКАРОЛАКТОНА формул путем обработки кислой калиевой соли Д-глюкаровой кислоты катионатом в Н⁺-форме в водной среде, концентрирования водного раствора, отделения Д-глюкаровой кислоты и избирательного выделения 1,4- и 3,6-изомеров, отличающийся тем, что обработку катионитом проводят в среде водного 50 - 80%-ного (по объему) С₁ - С₃-алифатического спирта при 25 - 40^oС, концентрирование ведут упариванием до количественного удаления С₁ - С₃-алифатического спирта, отделение Д-глюкаровой кислоты осуществляют фильтрованием кислой калиевой соли кислоты, высаживаемой при подщелачивании концентрата, 1,4-изомер выделяют экстракцией С₄ - С₅-алифатическим спиртом, а 3,6-изомер - кристаллизацией из водного слоя.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3