Азотсодержащие гетероциклические производные флуорена

 

Использование: в медицине, так как продукт проявляет фармакологические свойства. Сущность изобретения: новые соединения ф-лы I, где q-группы соединений ф-л II IV; R₁ выбирают из 4-, 2-пиридила, пиримидила, фтор-4-пиридила и пиразинила; R₅ и R₃ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и R₄, R₂(CH₂)_n=Y или где алкил. Y-NHCO R₄ 3-цианофенил, COOR и др. где R H, C₁-C₄- алкил и др. n-1,7 или гидраты, физиологически приемлемые их соли. Структура соединений ф-лы I IV указана в тексте описания. 13 з. п. ф-лы, 2 табл.

Изобретение относится к полициклическим соединениям, их фармацевтическим композициям и методам их применения при заболеваниях человека, связанных с нарушениями процессов запоминания, заболеваний нервной системы и/или депрессивных состояний, таких как, но не ограничиваясь только ими, дегенеративные изменения нервной системы. Кроме того, эти соединения могут применяться в качестве реагентов при изучении биохимических процессов при заболеваниях, в которых затрагивается передача нервных возбуждений.

Потребность в эффективном лечении заболеваний нервной системы возрастает. Многие из таких заболеваний коррелируются с возрастом и обусловлены в основном дегенеративными изменениями нервной системы. Хотя на ранних стадиях некоторых заболеваний отмечается довольно специфическое поражение определенных систем (например, холинэргических систем при заболевании Алцхеймера и Миастении Гравис, допаминергической системы при болезни Паркинсона и т.д.), на поздних стадиях отмечаются множественные нарушения медиаторных систем нервного возбуждения, такие как старческое слабоумие, слабоумие при множественных кровоизлияниях, болезнь Хунгинтона, психическое торможение и т.д. Это проясняет обычно наблюдаемую множественность симптоматологии, которые включают познавательный, неврологический и эффективный/психотический компоненты (Готтфрис, Psychopharmacol, 1985, 86, 245). Недостаточность синтеза и выделения ацетохолина в мозгу, как полагают, обычно проявляется в ухудшении познания (New England S.Med, 1985) 7, 313), в то время как неврологическая недостаточность (например, симптомы болезни Паркинсона) и изменения настроения) психические изменения могут вызываться ухудшением допаминергической и серотонергической систем, соответственно. Другие неврологические недостаточности (например, Миастения Гравис) обусловлены холинергической недостаточностью периферической нервной системы.

Стратегия лечения, которая применялась до настоящего времени, включает использование вазоактивных препаратов, например, винкамина и пентоксифилина; метаболических стимуляторов, подобных эрголоидным мезилатам, пирацетаму и нафтидрофурилу; предшественников медиаторов, типа I-ДОРА, холин и 5-окситрифтамин; ингибиторов ферментов метаболизма медиаторов, такого как физоcтигмин; и нейропептиды, такие как адренокортикотропный гормон и вазопрессино-подобные пептиды. За исключением лечения I-ДОРА при заболевании Паркинсона и лечения ингибитором холинстеразы при Миастении Гравис, стратегия такого лечения обычно не обеспечивает усиления остаточных функций пораженных систем путем усиления выделения нейтромедиаторов. Теоретически такое усиление должно улучшать соотношение сигнал/шум при химической передаче информации, в результате чего уменьшается недостаточность в процессах, относящихся к познанию, неврологическим функциям и к регулированию настроения.

Saleta, B. etal, Br. I.Clen. Pharmas (1989), 28, 1-16 утверждает, что ДиР 996 может оказывать непрямое действие или может иметь активный метаболит, и что три метаболита были идентифицированы, моно-N-оксид, бис-оксид и С-алкилированный спирт. Однако Chem. abstracts, III(13): 1088875p указывает, что следующая структура является одним из вышеуказанных метаболитов ДиР 996. С другой стороны, ни в одной из указанных ссылок нет химических данных, и такая структура не может быть метаболитом ДиР 996.

Известно в [2] что ,-дизамещенные ароматические соединения или гетероароматические соединения формулы: C или их соль, где Х и Y вместе образуют насыщенное или ненасыщенное карбоциклическое или гетероциклическое первое кольцо и указанный атом углерода в указанном кольце находится в альфа-положении к по меньшей мере одному дополнительному ароматическому ядру или гетероароматическому ядру, связанному с первым кольцом; один из Het¹ или Het² являетcя 2, 3 или 4-пиридил; или 2,4 или 5-пиримидинил, а другой выбирают из (а) 2, 3 или 4-пириидил, (б) 2, 4 или 5-пиримидинил, (в) 2-пиразинил, (г) 3- или 4-пиридазинил, (д) 3 или 4-пиразолил, (е) 2 или 3-тетрагидрофуранил и (ж) 3-тиенил, могут применяться в качестве психостимуляторов.

Изобретение [1] раскрывает, что индолины приведенной ниже формулы могут использоваться в качестве лекарственных препаратов при лечении нарушения процесса познания: где р равно 0 или 1, Z представляет собой кислород или серу; R есть С₁-С₁₀ алкил, С₁-С₃ циклоалкил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил или V, W, X и Y независимо галоиды, С₁-С₃ алкил, OR¹, NO₂, CF₃, CN или NR₂R₂; R₁ и R₂ независимо представляют собой водород или С₁-С₃ алкил.

Н и Н¹ независимо представляют собой шестичленные гетероциклические ароматические ядра, содержащие по меньшей мере один атом азота в структуре кольца, произвольно замещенного одним заместителем, выбираемым из группы С₁-С₃ алкил, галоид, OR₁ или NR₁R₂ или N-оксид или фармацевтически приемлемая соль кислоты. Эти аналоги заявляют необходимость двух гетероарильных групп для достижения активности.

В настоящее время было установлено, что определенные полициклические соединения, содержащие смешанные боковые группы сдвоенные заместители усиливают стимулированное выделение медиаторов нервного возбуждения, особенно ацетилхолина в нервной ткани, таким образом достигается улучшение процессов, происходящих при обучении и запоминании активной задачи.

Наиболее предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются соединения, которым отвечает формула (I) где Q представляют: R R R R₁ выбирают из группы состоящей из 4-,2-пиридила, пиримидила, фтор-4-пиридила, пиризинила; R₅, R₃ независимо выбирают из водорода и R₄ R₂ выбирают из группы, состоящей из (СН₂)n-Y или ОСОR₄, где R₄'-C₁ C₄-алкил;
Y выбран из группы, состоящей из NHCO₂R₄, 3-цианофенила, 3-оксоциклгексила, СООR₄, OCOR₄, CN, CH-chr₄, ОН, СОNH₂, ОR₄, NHSO₂R₄, CH-CHCOOR₄, COR₄, C-CR₄, где R₄ выбран из группы, состоящей из водорода С₁-С₄-алкила, R₄ C₁-C₄-алкил, n 1-7 или их гидраты, или их физиологически приемлемые соли.

Наиболее предпочтительные соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы в соответствии с приведенной ниже схемой. Фенантрен, азафенантрен или диазафенантрет обрабатывают щелочным перманганатом калия с получением соответствующего флуореона, азофлуореона или диазафлуренона. Полученные кетоны реагируют с пиколином (R₁-СН₃) с получением спирта (R₁-СН₂-Q-ОН), который дегидратируют до олефина (R₁-CH= Q) и восстанавливают до R₁-CH₂-Q-H. Обычно соединение R₁-CH₂-Q-H обрабатывают основанием в подходящем апротонном растворителе и при температуре алкилируют соответствующим галоидалкилом (R₅-Hal) с получением целевого соединения (R₁-CH₂-Q-R₅).

Схема I. К числу приемлемых оснований для получения аниона относятся, но не ограничиваются ими, нитрит натрия, диизопропиламид лития (ЛДА), гидрид натрия, трет. бутилат калия, алкоголят натрия, алкоголят калия, гидрид калия, литий 2,2,6,6-тетраметилпиперидин, бутиллитий, втор-бутиллитий, трет. бутиллитий, и литий-, натрий- или калий гексаметилдисилазид. Реакция может проводиться в апротонном растворителе, обычно в простом эфире, таких как, но ограничиваясь только ими, тетрагидрофуран, диоксан, глим, диглим или серный эфир. Дополнительно реакция может проводиться в диметилформамиде или диметилацетамиде. Однако, если R₁-CH₂-OH растворим в неполярном растворителе, реакцию можно проводить в углеводородном растворителе, таком как гексаны, гептан, циклогексан, метилциклогексан, бензол или толуол. В зависимости от силы основания реакция может проводиться при температуре примерно от минус 78^оС до температуры кипения с обратным холодильником.

Обычно 9-пиколил-диазафлуорен, флуорен или -азафлуорен растворяют или суспензируют в безводном тетрагидрофуране, охлаждают примерно до 0^оС, обрабатывают примерно 1,1 эквивалента гидрида натрия, перемешивают в течение примерно 10-60 мин в атмосфере инертного газа и по каплям добавляют раствор алкилирующего агента. Реакционную среду перемешивают на холоду в течение примерно одного часа и при окружающей температуре до полного исчезновения на хроматограммах исходного реагента. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, и остаток распределяют между водной и метиленхлоридной фазами. Органическую фазу промывают водой и метиленхлоридной фазами. Органическую фазу промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. В зависимости от требуемой чистоты предлагаемого соединения могут выделяться в виде масла, смолы или аморфного твердого вещества; или очищаться путем перекристаллизации из подходящего растворителя; или дополнительно очищаться хроматографически, методом сублимации или перегонки. Соединения также могут существовать в виде свободного основания или солиаддукта кислоты, в качестве которой используются фармацевтически приемлемые кислоты. Дополнительно соединения формулы I могут существовать в виде рацематов, диастереомерных смесей или их оптически чистых изомеров.

Другие примеры предлагаемых соединений могут синтезироваться путем превращения одной R₅Y группы в другую, как в случае сложного эфира (Y= CO₂R₄), превращаемого в соответствующую кислоту (Y=CO₂H) или спирт (Y=OH), которые могут дополнительно превращаться в простой эфир (Y есть OR₄) или в обращенный сложный эфир (Y есть ОСОR₄). Для этого случая сложный эфир можно омылять с получением кислоты (Y карбоксильная группа), которая может восстанавливаться до спирта. С другой стороны, сложный эфир может непосредственно восстанавливаться до спирта. Альтернативная схема получения обращенного сложного эфира [Y есть -ОС(=О)R₄] может начинаться с восстановления сложного эфира до спирта, который затем ациллируют галоидангидридом или ангидридом, или по реакции сочетания спирта в кислоту, используя дициклогексилкарбодиимид, карбонилдиимидазол или некоторые другие сочетающие агенты.

Нитрил может гидратироваться в соответствующий амид, используя процедуру, описанную Ноллером в Оrg. Syn. Coll, т.11, с.586. Тот же амид можно получить из соответствующего сложного эфира по реакции омыления, активирования карбоксила или путем реакции с аммиаком. Используя вместо аммиака первичные или вторичные амины, можно получить другие амиды по настоящему изобретению. Соответствующие амины можно получить путем восстановления амидов.

Соединения по настоящему изобретению и их синтез дополнительно иллюстрируется следующими примерами, и примерами синтеза. Все температуры выражены в градусах Цельсия.

П р и м е р синтеза 1 (получение).

5-(4-пиридинилметилен)-5Н-циклопента [2,1-В:3,4-В]-дипиpидин.

Смесь 10,0 г (54 ммоля) 4,5-диазафлуоренона, 22,9 см³ (400 ммоль) уксусной кислоты, 20,7 см³ (219 ммоль) уксусного ангидрида и 20,4 г (219 ммоль) 4-пиколина нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 13 ч и позволяли реакционной массе охлаждаться до комнатной температуры, смесь разбавляли 17 см³ воды и нейтрализовали 50%-ным едким натром до рН 7,0. Добавляли дополнительно 50 см³ воды, и смесь экстрагировали шестью порциями по 50 см³ хлористого метилена. Органическую фазу промывали однонормальным едким натром и рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток подвергали перекристаллизации из смеси хлороформ-гексаны, получая целевой продукт с выходом 9,4 г или 68% Точка плавления 218^оС с разложением.

П р и м е р синтеза 2.

9-(4-пиридинилметил)-9Н-циклопента[2,1-B:3,4-B]-дипиридин.

Раствор 2,54 г (10 ммолей) 5-(4-пиридинилметилен)-5Н-циклопента [2,1-B: 3,4-B] дипиридина в 35 см³ метанола охлаждали на ледяной бане и обрабатывали борогидридом натрия (1,5 экв.) и перемешивали на холоде вплоть до полного исчезновения исходного олефина на тонкослойной хроматограмме (ТСХ) (СНСl₃CH₃OH 951). Смесь разбавляли 200 см³ воды и экстрагировали трижды порциями по 50 см³ дихлорметана. Органический слой промывали 5%-ным бикарбонатом натрия, водой и рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток подвергали перекристаллизации из хлороформа гексанов и получали целевой продукт с выходом 69% Точка плавления 183^оС с разложением.

П р и м е р 1.

Сложный этиловый эфир 9-(4-пиридинилметил)-9Н-циклопента [2,1-B:3,4-B]-дипиридин-9-уксусной кислоты.

Пасту гидрида натрия (21,7 мг, 0,9 ммоля) в 20 см³ безводного тетрагидрофурана, содержащую 1 см³ безводного ДМФ, охлаждали на ледяной бане и обрабатывали соединением, полученным в соответствии с примером синтеза 2. Смесь перемешивали в ледяной бане в течение 30 мин и обрабатывали 105 мкл (0,9 ммоля) этилового эфира 2-бромуксусной кислоты. Смесь перемешивали 30 мин на ледяной бане и 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь вливали в 50 cм³ холодной воды и экстрагировали трижды по 20 см³ дихлорметана. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток пропускали через хроматографическую колонку с силикагелем, используя хлороформ/метанол (9:1) и соответствующие фракции объединяли и упаривали досуха (251 мг).Остаток подвергали перекристаллизации из хлороформа-гексана, получая целевой продукт с выходом 130 мг или 46% Точка плавления 163-165^оС.

ИК-спектр (КВr): С=О отвечает 1737 см^-1;
ЯМР (CDCl₃ тетраметилсилан): 0,94 (триплет, 3Н, СН₃), 3,02 (синглет, 2Н, СН₂), 3,42 (синглет, 2Н, СН₂), 3,89 (кв, 2Н, ОСН₂), [6,63 дд, 2Н, I 4,5, 1,5 Гц), 7,31 (д.д.2Н, I7,7) 7,82 (д.д. 2Н, I 7,7, 1,5 Гц), 8,25 (д. 2Н, I 5,9, 1,5 Гц), 8,69 (д.д. 2H, I 4,7, 1,5 Гц) ароматика]
Масс-спектр m/e 346 (М+1). Расчетное содержание в С₂₁Н₁₉N₃О₂. Молярной массы 345.15; углерода 73,01% водорода 5,55% азота 12,17% Найдено: углерода 72,87% водорода 5,40% азота 12,08%
П р и м е р 2.

Метиловый эфир 9-(4-пиридинилметил)-9Н-циклопента[2,1-B:3,4-B]-дипиридин-9-пропановой кислоты.

Используя в процедуре примера 1 метиловый эфир 3-бром-пропионовой кислоты, получали целевой продукт с выходом 100% Точка плавления продукта 173-174^оС.

П р и м е р 3.

Полугидрат хлоргидрата этилового эфира 9-(4-пиридинилметил)-9Н-циклопента[2,1-B:3,4-B]-дипиридин-9-бутановой кислоты.

Заменяя в примере 1 на этиловый эфир 4-бромбутановой кислоты, получали целевой продукт с точкой плавления 218-228^оС. Выход продукта 47%
П р и м е р 4.

5-(4-пиридинилметил)-5Н-циклопента[2,1-B:3,4-B]-дипиридин-5-ацетонитрил полугидрат.

Заменив в примере 1 на 2-бромацетонитрил, получали целевой продукт с выходом 82% и точкой плавления 60-65^оС.

П р и м е р 5.

5-(4-пиридинилметил)-5Н-циклопента[2,1-B:3,4-B]-дипиридин-5-пропаннитрил.

Используя в примере 1 вместо этилбромацетата 3-бромпропаннитрил, получали целевой продукт с выходом 30% Точка плавления 205-205^оС.

П р и м е р 6.

5-(4-пиридинилметил)-5Н-циклопента[2,1-B:3,4-B]-дипиридин-5-бутаннитрил полугидрат.

Используя в примере 1 вместо этилбромацетата 4-бромбутаннитрил, получали целевой продукт с выходом 93% и точкой плавления 96-110^оС.

П р и м е р 7.

9-(4-пиридинилметил)-9Н-циклопента[2,1-В:3,4-B]-дипиридин-9-пентаннитрил.

Используя в примере 1 вместо этилбромацетата 5-бромпентаннитрил, получали целевой продукт с выходом 65% и T_пл.190-191^оС.

П р и м е р 8.

5-(4-пиридинилметил)-5Н-циклопента[2,1-B:3,4-B] -дипиридин-5-гексаннитрил.

Используя в примере 1 вместо этилбромацетата 6-бромгексаннитрил, получали целевой продукт с выходом 44% и Т_пл.151-152^оС.

П р и м е р 9.

Дихлоргидрат сложного эфира (+)-2-метил-5-(4-пиридинилметил)-5Н-циклопента[2,1-B: 3,4-B] -дипиридин-5- бутановой кислоты.

Используя в примере 1 вместо этилбромацетата этиловый эфир 4-йодобутановой кислоты и 3-метил-4,5-диазафлуорен, получали соответствующий рацемат. Рацемат подвергали хиральной жидкофазной хроматографии высокого разрешения для разделения энантиомеров. (+)-изомер получали с 71% выходом. Точка плавления 115-120^оС. []_D²⁵ + 12,75 ^оС (с.0,20, вода).

П р и м е р 10.

_(-) Дихлоргидрат сложного этилового эфира (-)-2-метил-5-(4-пиридинилметил)-5Н-цикло- пента[2,1-B: 3,4-B]-дипиридин- 5-бутановой кислоты.

Используя в примере 1 этил-йодобутират и 3-метил-4,5-диазафлуорен, получали соответствующий рацемат. Рацемат подвергали хиральной жидкофазной хроматографии высокого разрешения для отделения энантиомеров. (-)-изомер получали с выходом 80% точка плавления 115-120^оС []Д25 12,26^о (с.0,20, вода).

П р и м е р 11.

Гидрат дихлоргидрата сложного этилового эфира 4-[9-(4-пиридинилметил)-9Н-флуорен-9-ил]-2-бутеновой кислоты.

Заменяя этилбромацетат в примере 1 на этиловый эфир 4-бромкротоновой кислоты, получали целевой продукт с выходом 57% Т.пл. продукта 200^оС с разложением.

П р и м е р 12.

5-/5-/4-пиридинилмет-ил/-5Н-циклопента/2,1-В: 3,4-В/-диперидинил/-2-пентанон.

Заменяя 5-хлор-пентанон этилен кеталь, который обрабатывали водной соляной кислотой, получая кетон, который в свою очередь выделяли в виде свободного основания с выходом 63% Т_.пл. 146-148^оС.

П р и м е р 13.

Гидрат 5-(пропинил)-5(4-пиридинилметил)-5Н-циклопента[2,1-B:3,4-B]-дипиридина.

Используя в примере 1 вместо этилбромацетата триметилсилилпропаргилбромид, удаляя защиту однонормальным нВи4NF (тетрабутиламмонийфторид) и осуществляя нейтрализацию, получали целевой продукт с выходом 80% Точка плавления 183-186^оС.

П р и м е р 14.

Гидрат дихлоргидрата (сложного эфира) 5-(4-пиридинилметил)-5Н-циклопента[2,1-B:3,4-B]-дипиридин-5-бутанолацетата.

Используя в примере 1 4-бромбутилацететат, получали целевой продукт с выходом 59% и точкой плавления ниже 200^оС с разложением.

П р и м е р 15.

Хлоргидрат (сложного эфира) 5-(4-пиридинил)-5Н-циклопента [2,1-Н:3,4-Н]-дипиридин-5-пропанолацетата.

Используя в примере 1 3-хлорпропилацетат, получали целевой продукт с выходом 22% точкой плавления 218-220^оС.

П р и м е р 16
Полугидрат 5-(4-пиридинилметил)-5Н-циклопента[2,1-B: 3,4-B]-дипириидин-5-этанола.

Используя в примере 1 алюмогидрид лития, получали целевой продукт с выходом 51% точкой плавления 174-177^оС.

П р и м е р 17.

Хлоргидрат (сложного эфира) 5-(4-пиридинилметил)-5Н-циклопента [2,1-H:3,4-B]-дипиридин-5-этанолацетата.

Осуществляя в примере 16 ацилирование уксусным ангидридом в присутствии 4-(N, N-диметиламино)-пиридина, получали целевой ацетат с выходом 37% Точка плавления 220-224^оС.

П р и м е р синтеза 3.

⁺ 9-(4-пиридинилметил)-9Н-циклопента[2,1-B:3.4-B]-дипиридин-9-ол.

Во многих процессах алкилирования 9-(4-пиридинилметил)-9Н-циклопента[2,1-B:3,4-B]-дипиридина (пример синтеза 2) путем получения аниона, используя гидрид натрия в тетрагидрофуране, выделяли побочный продукт и идентифицировали его как карбинол.

П р и м е р 18.

Гидрат (сложного эфира) 5-(4-пиридинилметил)-5Н-циклопента [2,1-B:3,4-B]-дипиридин-5-ол ацетата.

Ацилированием 9-(4-пиридинилметил)-9Н-циклопента[2,1-B: 3,4-B] дипиридин-9-ола уксусной кислотой в пиридине получали продукт с выходом 82% и точкой плавления 181-183^оС.

П р и м е р 19.

3-[5-(4-пиридинилметил)-5Н-циклопента[2,1-В:3,4-B] дипиридин-5-ил] 9-циклогексанон.

Осуществляя реакцию 9-(4-пиридинилметил)-9Н-циклопента[2,1-B:3,4-B]-дипири- дина с циклогексен-1-оном при условиях Микаэля, получали целевой продукт с выходом 84% и точкой плавления 198-199^оС.

П р и м е р 20.

9-(4-пиридинилметил)-9Н-циклопента[2,1-B:3,4-B]-дипиридин-9-пропанамид.

Осуществляя реакцию 9-(4-пиридинметил)-9Н-циклопента [2,1-B:3,4-B]дипиридина с акриламидом при условиях добавления по Микаэлю, получали целевой продукт с выходом 72% и Т_.пл. 250^оС с разложением.

П р и м е р синтеза 4.

+ 9-(4-пиридинилметил)-9Н-флуорен-9-ол.

Используя в примере синтеза 3 9-(4-пиридинилметил)-9Н-флуорен, получали соответствующий карбинол.

П р и м е р 21.

Гидрат 9-(4-пиридинилметил)-9Н-флуорен-9-ол ацетата.

Используя в примере 18 9-(4-пиридинилметил)-9Н-флуорен-9-ол, получали целевой продукт с выходом 63% и точкой плавления 163-165^оС.

П р и м е р 22.

Гидрат хлоргидрата этанолацетата (сложного эфира).

Осуществляя реакцию 9-(4-пириидинилметил)-9Н-флуорена с 2-бромэтилацетатом в соответствии с примером 1, получали целевой продукт с выходом 88% и точкой плавления 170-172^оС.

П р и м е р 23.

H Полугидрат 9-(4-пиридиилметил)-9Н-флуорен-9-этанола.

Путем омыления соединения по примеру 22, получали целевой продукт с выходом 100% и точкой плавления 150-152^оС.

П р и м е р 24.

Хлоргидрат этилового эфира 9-(4-пиридинилметил)-9Н-флуорен-9-уксусной кислоты.

Используя в примере 1 этиловый эфир 2-бромуксусной кислоты, получали целевой продукт с выходом 87% и точкой плавления 187-189^оС.

П р и м е р 25.

Хлоргидрат сложного этилового эфира 9-(4-пиридинилметил)-9Н-флуорен-9-бутановой кислоты.

Используя в примере 1 этиловый эфир 4-бром масляной кислоты и 9-(4-пиридинилметил)-9Н-флуорен, получали целевой продукт с выходом 35% и точкой плавления 178-180^оС.

П р и м е р 26.

Гидрат 9-(4-пиридинилметил)-9Н-флуорен-9-ацетонитрила.

Используя в примере 1 бромацетонитрил и 9-(4-пиридинилметил)-9Н-флуорен, получали целевой продукт с выходом 87% и точкой плавления 182-184^оС.

П р и м е р 27.

Гидрат хлоргидрата 9-(4-пиридинилметил)-9Н-флуорен-9-бутаннитрил.

Используя в примере 1 4-бромбутиронитрил и 9-(4-пиридинилметил)-9Н-флуорен, получали целевой продукт с выходом 63% и точкой плавления 235-237^оС.

П р и м е р 28.

Полугидрат 9-(4-пиридинилметил)-9Н-флуорен-9-ацетамида.

Используя в примере 1 -бромацетамид и 9-(4-пиридинилметил)-9Н-флуорен, полу-чали целевой продукт с выходом 45% и Т_пл.156-158^оС.

П р и м е р 29.

Полугидрат 9-(4-пиридинилметил)-9Н-флуорен-9-бутанамид.

Используя в примере 1 4-бромбутилацетамид и 9-(4-пиридинилметил)-9Н-флуорен, получали продукт с выходом 100% и Т_пл.- 50-52^оС.

П р и м е р 30.

Гидрат 4-[9-(2-пропенил)-9Н-флуорен-9-ил-метил]пиридина.

Используя в примере 1 аллилбромид и 9-(4-пиридинилметил)-9Н-флуорен, выделяли целевой продукт с выходом 40%Точка плавления 56-59^оС.

П р и м е р 31.

4-[5-(2-пропинил)-5Н-флуорен-5-илметил]-пиридин.

Используя в примере 1 пpопаpгилбромид и 9-(4-пиридинилметил)-9Н-флуорен, получали целевой продукт с выходом 61% Точка плавления 128-130^оС с разложением.

П р и м е р 32.

Гидрат N-(4[5-(4-пиридинилметил)-5Н-флуорен-5-ил]-бутил)- метансульфамид.

Восстанавливая соединение по примеру 29 алюмогидридом лития с последующей обработкой ангидридом метансульфокислоты, используя в качестве основания триэтиламин, получали целевой продукт с выходом 20% в виде пены.

ЯМР-спектр (CDCl₃, тетраметилсилан): 0,65 (мультиплет, 2Н), 1,36 (мультиплет, 2Н), 2,20 (квартет, 2Н), 2,78 (синглет, 3Н), 2,85 (квартет, 2Н), 3,20 (синглет, 2Н), 6,41 (двойной дуплет, 2Н), 7,27-7,39 (мультиплет, 6Н), 7,52 (мультиплет, 2Н), 8,07 (двойной дуплет, 2Н).

Масс-спектр m/е 407 (М+1)
П р и м е р 33.

O Гидрат хлоргидрата метилового эфира (3-[9-(4-пиридинилметил)-9Н-флуорен-9-ил]про-пил-карбаминовой кислоты.

Осуществляя разложение по Гоффману соединения по примеру 29, получали соответствующий продукт с выходом 59% Точка плавления 222-225^оС.

П р и м е р 34.

5-[2-этоксиэтил] -5-(4-пиридинилметил)-5Н-циклопента[2,1-B:3,4-B]-дипиридин.

Алкилированием спирта по примеру 16 этилиодидом, используя в качестве основания гидрид натрия в диметилформамиде, получали целевой простой эфир с выходом 98% Точка плавления продукта 128-129^оС.

П р и м е р синтеза 5.

5-[(2-фтор-4-пиридинил)метил] -5Н-цикло- пента[2,1-B: 3,4-B]-дипиридин-5-ол.

Используя в примере синтеза 3 5-[(2-фтор-4-пиридинил)метил]-5Н-циклопента[1, 1-B:3,4-B]-дипиридин, выделяли карбинол.

П р и м е р 35.

5-[2-фтор-4-пиридинил)метил] -5Н-циклопен- та[2,1-B: 3,4-B]-дипиридин-5-олацетат (сложный эфир).

Используя в примере 18 5-[(2-фтор-4-пиридинил)метил]-5Н-циклопента[2,1= B: 3,4-B'] -дипиридин-5-ол, получали целевой сложный эфир с выходом 97% и точкой плавления 219-221^оС.

П р и м е р 36.

Полугидрат 5-(4-пиридинилметил)-5Н-циклопента[2,1-B: 3,4-B]-дипиридин-5-бутанола.

Восстанавливая сложный эфир по примеру 3 алюмогидридом лития, получали целевой спирт с выходом 51% и точкой плавления 53-57^оС.

П р и м е р 37
Полугидрат 9-[(2-фтор-4-пиридинил)метил]-9Н-циклопента[2,1-B: 3,4-B] -дипиридин-9-бутанов ой кислоты этилового эфира пара-толуолсульфоната.

Используя в примере 3 9-(2-фтор-4-пиридинилметил)-9Н-циклопента[2,1-B: 3,4-B]-дипиридин, выделяли целевой сложноэфирный пара-толуолсульфонат в виде полугидрата. Выход продукта 71% Точка его плавления 52-59^оС.

П р и м е р 38.

Используя в примере 1 -бром-м-толунитрил и 9-(4-пиридинилметил)-9Н-флуорен, получали целевой продукт в виде соединения с точкой плавления 216-219^оС. Выход 26%
П р и м е р 39.

Осуществляя разложение соответствующего ацетамида по Гоффману (Br₂+ +NaOMe + MeOH), который получали гидролизом соответствующего ацетонитрила с NaOH + Н₂О₂, получали соответствующий уретан. При подкислении соляной кислотой получали целевой продукт в виде гидрата хлоргидрата с выходом 29% Точка плавления продукта 193-195^оС.

Следуя методам, иллюстрированным в приведенных выше примерах, получали соединения, указанные в табл.1.

Опыты по стимулированию выделения химических передатчиков нервного возбуждения.

Активность предлагаемых соединений по стимулированию медиаторов нервного возбуждения определяли в соответствии с методикой Николсона (1990) Drug Development Research 19, 285-300, являющейся модификацией процедуры Мулдера Brain Res. 1974, 70, 372.

Самцы крыс (Чарлз Ривер) массой по 175-200 г помещали в специальное помещение по крайней мере за семь дней до начала экспериментов для адаптации животных при 12/12-часовых циклах светлого-темного периодов. Животным давали обессоленную воду и стандартный корм для крыс (Пурина), без ограничений.

Крыс обезглавливали и немедленно извлекали мозг. Вручную готовили срезы парентального кортекса толщиной 0,3 мм и затем нарезали квадраты размерами 0,25х0,25 мм.

Срезы (массой примерно 100 мг, влажные) выдерживали в 10 мл среды Кребса-Рингера (КР), содержащей 116 ммоля хлорида натрия, 3 мМ хлорида калия, 1,3 мМ хлорида кальция, 1,2 мМ хлорида магния, 1,2 мМ КН₂РО₄, 1,2 мМ сульфата натрия, 25,0 мМ бикарбоната натрия и 11,0 мМоля глюкозы, а также 10 мкКю³Н-холина (удельной активности примерно 35 Кю/мМ, NEN) и 10 мМ немеченного холина, в результате чего получали конечную концентрацию 1 мкМоль. Образцы мозга выдерживали 30 мин при 37^оС в постоянном токе кислорода (95%) с добавкой 5% углекислоты. При указанных условиях часть радиоактивного холина, поглощенная образцом, превращалась в радиоактивный ацетилхолин (АХ) холинергичеcкими нервными окончаниями в синаптических узлах, и он выделялся деполизаризацией среды, содержащей йон К⁺ при высокой концентрации.

После нанесения меток на АХ срезы промывали трижды нерадиоактивной КР-средой и переносили в аппарат интенсивного слипания для измерения эффекта лекарства на выделение АХ. Аппарат состоял из 10 термостатируемых стеклянных колонок диаметром 5 мм, которые включали CF/F стекловолокно для удержания срезов (примерно 10 мг ткани/колонка). Интенсивное слипание осуществляли в КР-среде (0,3 мл/мин), содержащей 10 мМоля гемихолина-3 (ГХ-3). ГХ-3 предотвращает повторный захват холина, образующегося при интенсивном слипании из фосфолипидов и выделение АХ, который должен превратится в немеченный АХ, и предпочтительное выделение ранее полученного меченного АХ. Среду подавали 25-канальным перистальтическим насосом (Исматек фирмы Бринкмен) и нагревали до 37^оС в колонке из нержавеющей стали перед вводом в колонку интенсивного слияния. Каждую колонку снабжали 4-проходным клапаном (фирмы Бекман), который позволял осуществлять быстрый переход с одной среды на другую (низкая концентрация К⁺/КВР, высокая концентрация той же среды) и двумя 10-канальными 3-проходными клапанами, которые позволяли осуществлять быстрый переход от несодержащей лекарство среды на среду с лекарственным препаратом и имеющие низкие и высокие концентрацию К⁺/КР.

После 15 мин вымывания неспецифической радиоактивности начинали собирать 4-минутные фракции. После отделения четырех 4-минутных фракций первоначальную сpеду заменяли КР-средой, в которой концентрация хлорида калия была повышена до 25 мМолей (среда с высоким К⁺) (SI). Деполизаризацией вызванное стимулирование выделение под действие К⁺/КР-среды продолжалось 4 мин. Среда с низким и высоким содержанием К⁺/КРзаменялаcь cредами, cодержащими лекарcтво и ноcитель, интенcивное cлипание продолжали трижды 4-минутными cборами c низкой K⁺/KР средой, одним четырехминутным сбором с высоким содержанием К⁺/КР (S2), и двумя сборами по 4 мин с низким К⁺/КР.

В среду добавляли лекарства при 100-кратном разбавлении соответствующих концентраций лекарства (в 0,9% -ном рассоле) с низкой или высокой К⁺/КР концентрацией сред.

Все фракции с интенсивным слипанием собирали в жидкостные ячейки. После слипания срезы удаляли из колонок и экстрагировали 1,0 мл 0,1 нормальной соляной кислоты. Добавляли Ликвисцентную жидкость (НЕН) (12 мл) во фракции с интенсивным слипанием и экстрагировали. Пробы анализировали на счетчике фирмы Паккард Трикарб. Никаких коррекций не делали для гашения.

Соотношение S2/S1 (при сравнении с контрольными, при которых лекарство отсутствует в S2) определяет способность лекарства подавлять или усиливать выделение ацетилхолина.

В табл.2 приведены данные по стимулированию выделения АХ 10 иМ лекарства.

Полученные результаты подтверждают, что предлагаемые соединения могут применяться для лечения нарушений деятельности высшей нервной системы, ответственной за процесс познания, а также нарушений нервной системы и депрессивных состояний, равно как и умственного состояния пациентов, страдающих заболеваниями нервной системы, такими как болезнь Алцхеймера, болезнь Паркинсона, старческое слабоумие, слабоумие при множественных кровоизлияниях, болезни Хунтингтона, умственное торможение, Миастения Гравис и т.д. По данным Лука Л, с сотр. Drug Development Research 19:301-314 (1990), Николсона В. Дж. с сотр. там же 19:285-300 (1990), и ДеНобля В.Дж. с сотр. Pharmacology Biochemistry Behavior том 3, с.957-961 (1990), было показано, что лекарственный препарат ДиР 996 3,3-бис-(4-пиридинилметил)-1-фенилиндолин-2-он может применяться для лечения нарушений деятельности мозга, связанной с познанием.

Предлагаемые соединения могут вводиться для лечения указанных нарушений любыми способами, которые обеспечивают контакт активного компонента с пораженным местом в организме человека или млекопитающего. Соединения могут вводиться любыми стандартными средствами, которые пригодны для применения в сочетании с фармацевтическими препаратами, взятыми в виде индивидуальных терапевтических препаратов, либо в сочетании с другими терапевтическими препаратами. Препараты могут вводиться одни, но обычно они вводятся с фармацевтическим носителем, выбираемым исходя из принятой схемы лечения и существующей фармацевтической практики.

Используемые для лечения дозировки зависят от известных факторов, таких как фармакодинамическое действие конкретного препарата и принятой схемы лечения, возраст пациента, масса, состояние пациента, природа и стадия заболеваний, вид сопутствующего лечения, частота лечения и требуемый эффект. При лечении указанных заболеваний предлагаемые соединения могут вводиться перорально ежедневно дозами активного ингредиента от 0,0001 до 100 мг/кг маccы тела. Обычно эффективны cуточные дозы от 0,01 до 10 мг/кг/день, в виде разовых доз 1-4 раза в день или в виде дозированных форм пролонгированного действия.

Дозированные формы (композиции), приемлемые для лечения, содержат примерно 1-100 мг активного компонента в разовой дозе. В случае таких фармацевтических композиций активный компонент обычно берется в количестве примерно 0,5-95 мас. в расчете на полный вес композиции.

Активный компонент может вводиться перорально в твердых дозированных формах, таких как капсулы, таблетки и порошки, или в виде жидких форм, таких как эликсиры, сиропы и/или суспензии. Предлагаемые соединения также могут вводиться парентерально в виде стерильных жидких дозированных составов.

Желатиновые капсулы могут содержать активный ингредиент и приемлемый носитель, такой как (но не ограничиваясь только ими) молочный сахар, крахмал, стеарат магния, стеариновая кислота или производные целлюлозы. Аналогичные разбавители могут применяться в дозированных формах таблетках. И таблетки и капсулы могут производиться в форме, обеспечивающей пролонгированное действие за счет продолжительного выделения активного препарата. Прессованные таблетки могут покрываться сахаром или пленкой, которая маскирует неприятный вкус препарата или защищает активный препарат от атмосферного воздействия, или обеспечивают избирательный распад таблеток в желудочно-кишечном тракте.

Жидкие формы для перорального применения могут содержать окрашивающее вещество и ароматизирующий агент, вводимые для улучшения вкусовых качеств лекарственной формы.

Обычно для парентерального применения в качестве носителей могут применяться вода, фармацевтически приемлемые соли, рассол, водная декстроза (глюкоза) и аналогичные растворы сахаров и гликолей, таких как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль. Растворы для парентерального применения предпочтительно должны содержать водные растворы соли активного препарата, приемлемые стабилизаторы и, если необходимо, буфферные вещества. Антиокислители, такие как бисульфит натрия, сульфит натрия или аскорбиновая кислота, могут применяться либо одни, либо в комбинации и ЭДТА, кроме того парентеральные растворы могут содержать консерванты, такие как бензалконийхлорид, метил- или пропилпарабен и хлорбутанол.

К а п с у л ы. Большое число единичных капсул готовили путем заполнения стандартных желатиновых капсул, состоящих из двух половин. Каждая капсула содержала 100 мг порошкового активного компонента, 150 мг лактозы, 50 мг целлюлозы и 6 мг стеарата магния.

М я г к и е ж е л а т и н о в ы е к а п с у л ы. Смесь активного компонента в съедобном масле, например соевом, хлопковом или оливковом, вводили с помощью приспособления в желатин, получая мягкие желатиновые капсулы, содержащие 100 мг активного компонента. Капсулы промывали и сушили.

Т а б л е т к и. Стандартным способом готовили большое число таблеток, при этом единичная форма содержала 100 мг активного ингредиента, 0,2 мг коллоидной двуокиси кремния, 5 мг стеарата магния, 275 мг микрокристаллической целлюлозы, 11 мг крахмала и 98,8 мг лактозы. Подходящие оболочки улучшали вкусовые качества или обеспечивали продолжительное выделение.

Предлагаемые соединения могут также использоваться в качестве реагентов или стандартов при биохимическом изучении неврологических функций, нарушений и заболеваний.

Формула изобретения

1. АЗОТСОДЕРЖАЩИЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ФЛУОРЕНА общей формулы

где Q группы общих формул



R₁ выбирают из группы, состоящей из 4-, 2-пиридила, пиримидила фтор-4-пиридила, пиразинила;
R₅, R₃ независимо выбирают из водорода и R₄;
R₂ выбирают из группы, состоящей из
где -алкил;
Y выбран из группы, состоящей из цианофенила, 3-оксоциклогексила, COOR₄, OCOR₄, CN, CH-chr₄, OH, CONH₂, OR₄, NHSO₂R₄, CH CHCOOR₄, COR₄, где R₄ выбран из группы, состоящей из водорода, C₁ C₄ алкила;
-алкил;
n 1 7,
или их гидраты, или их физиологически-приемлемые соли.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R₁ 4-пиридил, 4-пиримидил и 2- фтор-4-пиридил.

3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R₂ (CH₂)_n Y.

4. Соединение по п. 3, отличающееся тем, что Y CO₂R₄ CN, CH CHCO₂R₄ и OCOR₄.

5. Соединение по п.2, отличающееся тем, что R₂ -(CH₂)_n Y и n 1 4.

6. Соединение по п. 5, отличающееся тем, что Y радикалы, выбранные из группы: CO₂R₄, CN, CH CHCO₂R₄ и OCOR₄.

7. Соединение по п.1, отличающееся тем, что представляет собой сложный этиловый эфир 9-(4-пиридинилметил)-9Н-циклопента(2,1 В 3,4 B -дипиридин-3-уксусной кислоты.

8. Соединение по п.1, отличающееся тем, что представляет собой полугидрат хлогидрата сложного этилового эфира 9-(4-пиридинилметил)-9H-циклопента(2,1 B 3,4 B)-дипиридин-9-бутановой кислоты.

9. Соединение по п.1, отличающееся тем, что представляет собой 9-(4-пиридинилметил)-9H-циклопента(2,1 B 3,4 - B)-дипиридин-9-пентаннитрил.

10. Соединение по п.1, отличающееся тем, что представляет собой дихлоргидрат этилового эфира 4-[9-(4-пиридинилметил)-9Hфлуорен-9-ил]-бутановой кислоты.

11. Соединение по п.1, отличающееся тем, что представляет собой 5-(4-пиридинилметил)-5H-циклопента(2,1 B 3,4 B)-дипиридин-5-этанол ацетат.

12. Соединение по п.1, отличающееся тем, что представляет собой хлоргидрат этилового эфира 9-(4-пиридинилметил)-9H-флуорен-9-уксусной кислоты.

13. Соединение по п.1, отличающееся тем, что представляет собой полугидрат 9-(4-пиридинилметил)-9H-флуорен-9-уксусной кислоты.

14. Соединение по п.1, отличающееся тем, что представляет собой полугидрат паратолуолсульфоната сложного этилового эфира 9-[(2-фтор-4пиридинил)метил] -9H-циклопента(2,1 B 3,4 - B)дипириридин-9-бутановой кислоты.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4