Производные 20,21-диноребурнаменина, или их рацематы, или оптические изомеры, или их дополнительные соли с органическими кислотами, обладающие ноотропными и антидепрессивными свойствами

 

Использование: в качестве ноотропного и антидепрессивного средства. Сущность изобретения: продукт производные 20,21-диноребурнаменина ф-лы I: где R₁ R₂и R₃ независимо Н, галоген, алкил C₁-C₅ или алкокси C₁-C₅ или NO₂, причем R₁, R₂ и R₃ не могут быть одновременно Н, и где группа ф-лы II их рацематы, оптические изомеры или их дополнительные соли с органическими кислотами. Структура соединений ф-л: I группа или или II

Изобретение относится к области синтеза новых соединений, проявляющих фармакологическую активность.

Изобретение, в частности, относится к новым замещенным производным 20, 21-диноребурнаменина общей формулы I где R₁, R₂ и R₃ одинаковые или различные, представляют атом водорода, галогена, алкил С₁-С₅, алкокси С₁-С₅, ациламино, амино-диалкиламино или нитрогруппу, причем R₁, R₂ и R₃ не могут быть одновременно атомами водорода, и где группа означает либо либо либо или их рацематы или оптические изомеры или их дополнительные соли с органическими кислотам.

Цель изобретения получение новых производных 20,21-динорабурнаманина, обладающих фармакологическими преимуществами перед их известными структурными аналогами подобного действия.

Синтез соединений I ведут восстановлением соединения общей формулы II где R₁, R₂ и R₃ имеют указанные значения, для получения соединения формулы I, где представляет причем указанное соединение формулы I при необходимости дегидратируют для получения соединений формулы 1в, где представляет , причем указанное соединение при необходимости восстанавливают в соединение формулы I, где представляет и все полученные продукты формулы I обрабатывают органической кислотой для получения соли.

Ниже приводится экспериментальная часть соответствующих примеров получения продукта формулы II.

П р и м е р 1. [() (14 альфа, 16 альфа)]11-хлор-14,15-дигидро-20,21-диноребурнаме- нин-14-ол (транс, dL).

Охлаждают до -10^оС раствор 4,6 г [() (16 альфа)] 11-хлор-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-она в 50 см³ толуола, медленно добавляют 12 см³ раствора 2,36М дигидрида диэтилалюминий-натрия в толуоле, выдерживая температуру среды около -5^оС. Перемешивают при 0^оС в течение 30 мин, добавляют воду для разложения избытка восстановителя, затем 100 см³ воды и перемешивают полученную суспензию в течение 16 ч. Обезвоживают, обильно промывают водой до получения нейтрального pH промывочных вод, высушивают при 100^оС при пониженном давлении, растворяют в смеси метиленхлорида-метанол (2-1), фильтруют и доводят досуха. Сгущают осадок смесью метанол-едкий натр 5N (100 см³ 30 см³) и нагревают с обратным холодильником в течение 15 ч. Обезвоживают осадок, промывают водой, сгущают несколько раз в метаноле с обратным холодильником, высушивают и получают 2,5 г заданного продукта. Точка плавления -275^оС. ЯМР-спектр (ДМСО 250 МГц, ppm): изомер с осевым ОН 5,90: COH изомерный след с экваториальным ОН (2%) 5,53: COH П р и м е р 2. [()(16 альфа)] 11-хлор-20,21-диноребур-наменин (транс, dL) и его нейтральный фумарат.

Нагревают с обратным холодильником в течение 15 ч 1,9г [() (14 альфа, 16 бета)] 11-хлор-14,15-дигидро-20,21-диноребурна- менин-14-ола, 40 мг паратолуолсульфокислоты в 40 см³ толуола. Фильтруют, промывают нерастворимый компонент метиленхлоридом, а фильтрат концентрируют досуха. Хроматографируют осадок на двуокиси кремния, элюируя смесью этилацетат-метиленхлорид (1-1) и получают 1,2 г заданного продукта. Точка плавления 118^оС.

Растворяют 1,16 г этого последнего продукта в 50 см³ безводного этанола, добавляют 472 мг фумаровой кислоты и выдерживают при перемешивании в течение 8 ч. Обезвоживают, рекристиллизируют в этаноле и получают 1,06 г нейтрального фумарата. Точка плавления 215^оС.

ЯМР-спектр (CDCl₃, МГц, ppm): (основание) 5,11 (дд, J=2 и 7,5, этиленовый Н в бета индоле), 6,88 (дд, J=3 и 7,5, этиленовый Н в альфа индоле), 7,05 (дд, J=2 и 8,5, Н₅ индол), 7,30 (д, J=2, Н₇ индол), 7,34 (д, J=8,5, Н₄ индол), 1,3-3,2 (другие протоны).

П р и м е р 3. [()-(14 бета)] 10-хлор-14,15-дигидро-20,21-диноребурнаменин-14- ол (цис, dL).

Охлаждают при 0^оС 5,6 г () 10-хлор-20,21-диноребурнаменин-14 (15Н)-она в 50 см³ толуола и добавляют по каплям 14 см³ раствора дигидрида диэтил-алюминий-натрия и перемешивают 1 ч при 0^оС. В этом случае очень медленно добавляют при 0^оС 50 см³ воды и продолжают перемешивание полученной суспензии в течение 1 ч. Обезвоживают, обильно промывают водой и по- лучают 4,73 г сырого продукта. Точка плавления 244^оС.

Рекристаллизируют 2,4 г этого последнего продукта в 50 см³тетрагидрофурана, охлаждают до -20^оС, обезвоживают, высушивают при пониженном давлении и по- лучают 1,7 г продукта. Точка плавления 251^оС.

Извлекают этот продукт смесью метиленхлорид-метанол, фильтруют, доводят досуха, промывают полученное твердое вещество посредством 50 см³метанола. После высушивания при 70^оС при пониженном давлении получают 1,42 г продукта (экваториальный ОН). Точка плавления 252^оС.

ЯМР-спектр (ДМСО 250 МГц, ppm): Сырой продукт смесь, содержащая 10-15% осевого ОН на 85-90% экваториального ОН.

5,54 (дт, -OH -осевой), 0,63 (м, 1Н), 5,90 (м, -OH -экваториальный), 1,3-3,2 (другие протоны), 4,17 и 4,11 -N цис-соединение, 6,48 (д, ОН), 7,06 (дд, Н₆ индол), 7,41 (д, Н₄ индол), 7,66 (д, Н₇индол), 7,50 (д).

П р и м е р 4. [() (14 альфа, 16 альфа)] 10-хлор-14,15-дигидро-20,21-диноребурна- менин-14-ол (транс, dL).

Растворяют 7,5 н [() (16 альфа)] 10-хлор-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-она в 100 см³ толуола и добавляют по каплям при 0^оС 19,5 см³ раствора (1,8 М) дигидрида диэтилалюминий-натрия в толуоле, затем при перемешивании выдерживают при 0^оС в течение 1 ч. В этом случае очень медленно добавляют воду, не превышая 5^оС, и выдерживают перемешивание в течение 1/4 ч. Обезвоживают осадок, обильно промывают его водой, высушивают при пониженном давлении при 70^оС и получают 7,46 г сырого продукта, соответствующего изомеру с экваториальным ОН. Переводят в суспензию 3 г этого последнего продукта в 30 см³ IN хлористоводородной кислоты и перемешивают в течение 15 ч при температуре окружающей среды. Доводят pH до 10 путем добавления едкого натрия, обезвоживают, промывают водой и получают 2,8 г продукта. После двух рекристаллизаций и тетрагидрофурана получают 760 мг заданного продукта. Маточные растворы концентрируют досуха, осадок обрабатывают хлористоводородной кислотой IN, подщелачивают и рекристаллизируют, как указано выше, и собирают 1,03 г заданного продукта.

ЯМР-спектр (ДМСО, 250 МГц, ppm): экваториальный ОН 5,89 (м, C экваториальный ОН), 6,27 (д, J=7, ОН-осевой), 7,05 (дд, J=2 и 8,5, Н₆индол), 7,39 (д, J=2, Н₄ индол), 7,44 (д, J= 8,5, Н₇ индол), 1,1-3,1 (другие протоны).

П р и м е р 5. Гемифумарат [() 16 альфа] 10-хлор-20,21-диноребурнаменина (транс, dL).

Получают суспензию с 6 г [() (14альфа, 16 альфа)] 10-хлор-14,15-дигидро-20,21-диноребурнаменин-14-ола в 100 см³ толуола, добавляют за один раз 300 мг паратолуолсульфокислоты и нагревают с обратным холодильником в течение 10 ч. После охлаждения при температуре окружающей среды обезвоживают нерастворимый компонент, промывают его этилацетатом, а фильтрат доводят досуха. Сгущают осадок в 50 см³раствора бикарбоната натрия, обезвоживают, обильно промывают водой, высушивают при пониженном давлении, хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя метиленхлоридметанол (97-3), и выделяют 3,9 г продукта в форме основания. Точка плавления 151^оС.

Растворяют 1,5 г этого последнего продукта в смеси этилацетат-изопропанол (8-2), добавляют 305 мг фумаровой кислоты и выдерживают перемещение в течение 1 ч 30 мин при температуре окружающей среды. Обезвоживают, последовательно промывают посредством 50 см³этилацетата и 25 см³ изопропанола, высушивают при пониженном давлении при 70^оС и получают 1,57 г. Точка плавления 241^оС.

ЯМР-спектр (CDCl₃, 250 МГц, ppm): 5,10 (дд, J=2 и 75, этиленовые Н в бета N), 6,89 (дд, J=3 и 7,5, этиленовые Н в альфа N), 7,09 (дд, J=2 и 8,5, Н₆ индол), 7,2 (д, J= 8,6, Н₇ индол), 7,41 (д, J=2, Н₄ индол), 1,3-3,2 (другие протоны).

П р и м е р 6. Гемифумарат () 10-хлор-20,21-диноребурнаменина (цис, dL).

Растворяют 1,6 г [() (14 бета)] 10-хлор-14,15-дигидро-20,21-диноребурнаменин-14- ола в 20 см³ уксусной кислоты и нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Концентрируют раствор, добавляют воду и подщелачивают до рH 10 с концентрированным едким натром. Полученный осадок экстрагируют метиленхлоридом, органическую фазу промывают водой, высушивают, удаляют растворители, несколько раз сгущают осадок в 50 см³ ксилола, затем концентрируют при пониженном давлении при 80^оС. Осадок хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью метиленхлорид-метанол (95-5), и выделяют 1,01 г продукта в форме основания. Растворяют 1 г этого последнего продукта в смеси этилацетат-изопропанол (20-10), добавляют 204 мг фумаровой кислоты, перемешивают в течение 48 ч при температуре окружающей среды. Обезвоживают, промывают посредством 10 см³изопропанола, затем 20 см³ этилацетата. После высушивания при пониженном давлении при 70^оС получают 750 мг заданного продукта. Точка плавления 188^оС. ЯМР-спектр (ДМСО, 250 МГц, ppm): 4,53 (м, СН-N цис-соединение), 5,41 (дд, J_ч= 6 и 8, СН=СН-N), 7,31 (д, J_z=8, N-CH=CH), 7,14 (дд, J= 2,5 и 9, Н₆ индол), 7,48 (д, J=2,5, Н₄ индол), 7,61 (д, J=9, Н₇ индол), 0,6-3,3 (другие протоны), 6,6 (S, этиленовые Н фумаровой кислоты).

П р и м е р 7. [() (14 бета, 16 альфа)] 14,15-дигидро-11-метил-20,21-диноребур- наменин-14-ол (транс, dL). Действуют как в примере 1, исходя из 2,1 г [() (16 альфа)] 11-метил-10,21-диноребурнаменин-14(15Н)-она. После введения реагента выдерживают перемешивание при 0^оС в течение 1 ч, затем очень медленно добавляют 50 см³ воды и еще перемешивают 1 ч при 0^оС. Осадок обезвоживают, обильно промывают водой, высушивают при 80^оС при пониженном давлении и получают 1,7 г продукта, который растворяют в смеси метиленхлорид-метанол (2-1), фильтруют, а фильтрат доводят досуха. Сгущают осадок в 200 см³ метанола, высушивают и получают 1,1 г продукта. Точка плавления 255^оС.

ЯМР-спектр (ДМСО, 250 МГц, ppm):
возможно экваториальный ОН 2,38 (с, СН₃-О), 5,46 (дт, J=9 и 5,5, СН -осевой ОН), 6,37 (д, J=9, экваториальный ОН), 6,84 (дд, J=8 и 1, Н₅индол), 7,24 (д, J= 8, H₄ индол), 7,48 (широкий с, Н₇ индол), 1,1-3,0 (другие протоны).

П р и м е р 8. [() (14 альфа, 16 альфа)] 14,15-дигидро-11-метил-20,21-диноребур- наменин-14-ол (транс, dL).

Переводят в суспензию 3,8 г [() (14 бета, 16 альфа)] 14,15-дигидро-11-метил-20,21-динорабурнаменин-14-ола в 100 см³хлористоводородной кислоты 0,5 N, при перемешивании в инертной атмосфере в течение 24 ч. Добавляют 800 см³ воды при 40^оС для растворения хлоргидрата, подщелачивают путем добавления 20% -ного гидрата окиси аммония. После 1/4 ч перемешивания осадок обезвоживают, обильно промывают водой до нейтрального pH промывочных вод, высушивают при пониженном давлении при 70^оС и получают 3,3 г заданного продукта. Точка плавления 232^оС.

ЯМР-спектр (ДМCО, 250 МГц, ppm):
2,39 (с, СН3Ф), 5,85, C экваториальный ОН, 6,83, Н₅ индол, 7,23, Н₄ и Н₇ индол, 6,08, осевой ОН.

П р и м е р 9. [() (14 бета)] 14,15-дигидро-11-метил-20,21-диноребурнаменин-14-ол (цис, dL).

Действуют как в примере 1, исходя из 9,7 г () 11-метил-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-она, еще перемешивают 1 ч после введения реагента и очень медленно добавляют воду при 0^оС для разложения избытка восстановителя, затем 100 см³ воды и перемешивают в течение 3 ч при температуре следующей среды. Обезвоживают, обильно промывают осадок до нейтрального pH промывочных вод и получают 8,11 г сырого продукта. Растворяют 3 г этого последнего продукта в 100 см³ смеси метиленхлорид-метанол (2-1), фильтруют, а фильтрат доводят досуха. Осадок рекристаллизируют в 60 см³ эталацетата, обезвоживают, высушивают при пониженном давлении при 70^оС и получают 1,63 г заданного продукта. Точка плавления 200^оС.

ЯМР-спектр (ДМСО, 250 МГц, ppm):
экваториальный ОН
4,15 (д, -СН -N, 5,49 (м, -С осевой ОН, 6,29 (д, ОН экваториальный, 6,84 (д, Н₅ индол, 7,25 (д, Н₄ индол, 7,48, Н₇ индол, 2,39 (с,Се, 1,16-3,14 (другие протоны).

П р и м е р 10. Фумарат [() (16 альфа)] 11-метил-20,21-динорабурнаменина (транс, dL).

Действуют как в примере 2, исходя из 6,8 [() (14 бета, 16 альфа)] () 14,15-дигидро-11-метил-20,21-диноребурнаменин-14-ола, нагревая с обратным холодильником 8 ч и элюируя смесью метиленхлорид-метанол (95-5). Выделяют 4,8 г продукта в форме основания. Точка плавления130^оС. Растворяют 1,2 г этого последнего продукта в смеси изопропанол-этилацетат (50 см³ 50 см³), добавляют 527 мг фумаровой кислоты и перемешивают 16 ч при температуре окружающей среды. Осадок обезвоживают, промывают посредством 40 см³ изопропанола, высушивают при 80^оС при пониженном давлении и получают 1,38 г заданного продукта. Точка плавления > 260^оС.

ЯМР-спектр (СДСl₃, 250 МГц, ppm):
(основание) возможная структура с транс-конфигурацией 1,41-3,17, СН₂ и СН, 5,05 (дд, J=2 и 7, С CH-N), 6,91-6,96, Н₅ и СН, 7,13, Н₇ индол, 7,34, Н₅ индол.

П р и м е р 11. Нейтральный фумарат () 11-метил-20,21-диноребурнаменина (цис, dL).

Действуют как в примере 2, исходя из 5,33 г [() (14 бета)] 14,15-дигидро-11-метил-20,21-диноребурнаменин-14-ола, элюируя смесью метиленхлорид-метанол (93-7), выделяют 5 г продукта в форме основания. Точка плавления 66^оС. Растворяют 2 г этого последнего продукта в 100 см³ смеси изопропанол-этилацетат (6-4), добавляют 439 мг фумаровой кислоты, перемешивают 16 ч, обезвоживают, промывают посредством 40 см³этанола и получают 1,89 г заданного продукта. Точка плавления 250^оС.

ЯМР-спектр (СДСl₃, 250 МГц, ppm): (основание) цис-соединение 2,47 (с, СН₃-Ф), 4,53 (м, -N цис-соединение), 5,29 (дд, J=6 и 8, =СН-N), 6,92 (д, J=8, N -C), 6,94 (дд, J=8 и 1, Н₅ индол), 7,14 (с, Н₇ индол), 7,35 (д, J=8, H₄ индол), 0,8-3,4 (другие протоны).

П р и м е р 12. Нейтральный фумарат [() (16 альфа)] 14,15-дигидро-11-метил-20,21-диноребурнаменин (транс dL).

Гидрируют 2,9 [() (16 альфа)] 11-метил-20,21-диноребурнаменина в 90 см³ этанола в присутствии окиси платины в течение 2 ч. Фильтруют, фильтрат доводят досуха и по- лучают продукт в форме основания. Точка плавления143^оС. Действуют как в примере 2, исходя из 2,87 г этого последнего продукта для получения 2,83 г заданного фумарата. Точка плавления235^оС.

ЯМР-спектр (СДСl₃, 250 МГц, ppm): (основание) 2,46, СН₃^-, 3,65 (J=11,11 и 5, СН₂ на N индола), 4,18 (J=11-5,1, СН₂ на N индола), 6,91, 1Н ароматические, 7,03, 1Н ароматические, 7,34, 1Н ароматические.

П р и м е р 13. [() (14 бета, 16 альфа)] 14,15-дигидро-10-метил-20,21-диноребур- наменин-14-ол (транс, dL).

Действуют как в примере 3, исходя из 2,6 г [() (16 альфа)] 10-метил-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-она, и получают 2,7 г сырого продукта. Обрабатывают его смесью метиленхлорид-метанол (2-1), фильтруют, фильтрат концентрируют досуха, осадок промывают метанолом и получают 2 г заданного продукта. Точка плавления выше 260^оС.

ЯМР-спектр (ДМСО, 250 МГц, ppm): транс-соединение с экваториальным ОН 2,36 (с, СН₃), 5,45 (дт, J=5,5-9,9, осевой ОН), 6,4 (д, J=9, экваториальный ОН), 7,15 (с, Н₄ индол), 6,88 (д, Н₆ индол), 7,52 (д, J=8, Н₇ индол), 1,1-3,0 (другие протоны).

П р и м е р 14. [() (14 бета)] 14,15-дигидро-10-метил-20,21-диноребурнаменин-14-ол (цис dL).

Действуют как в примере 3, исходя из 7,9 г () 10-метил-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-она и получают 6,73 г сырого продукта. Растворяют 3 г этого последнего продукта в метиленхлориде, фильтруют, фильтрат доводят досуха, а осадок рекристаллизируют в 65 см³этилацетата. Получают 2,13 г заданного продукта. Точка плавления 187^оС.

ЯМР-спектр (ДМСО, 250 МГц, ppm): цис-соединение, экваториальный ОН 2,36, СН₃, 4,15, CH-N 5,47, -С осевой ОН.

П р и м е р 15. [() (14 альфа, 16 альфа)] 14,15-дигидро-10-метил-20,21-диноребур- наменин-14-ол (транс, dL).

Действуют как в примере 8, исходя из 2,2 г [() (14 бета, 16 альфа)] 14,15-дигидро-10-метил-20,21-диноребурнаменин-14-ола, получают 2 г сырого продукта, который рекристаллизируют в 150 см³ тетрагидрофурана для выделения 850 мг продукта с осевым ОН. После повторной обработки маточных растворов получают еще 455 мг продукта.

ЯМР-спектр (ДМСО, 250 МГц, ppm): 2,36 (c, СН₃-Ф), 5,86 (м, C -экваториальный ОН), 6,10 (д, J= 6,5, осевой ОН), 6,88 (д, Н₆ индол), 7,13 (д, Н₄индол), 7,31 (д, J=8, Н₇ индол), 1,1-3,05 (другие протоны).

П р и м е р 16. Гемифумарат [( ) (16 альфа)] 10-метил-20,21-диноребурнаменин (транс, dL).

Действуют как в примере 2, исходя из 4,4 г [() (14 бета, 16 альфа)] 14,15-дигидро-10-метил-20,21-диноребурнаменин-14-ола, осадок хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью метиленхлорид-метанол (97-3), и получают 3 г продукта в форме основания. Точка плавления154^оС. Растворяют 1,4 г этого продукта в 80 см³ смеси изопропанол-этилацетат(1-1), добавляют 307 мг фумаровой кислоты и перемешивают в течение 4 ч при температуре окружающей среды. Обезвоживают, промывают этилацетатом, затем изопропанолом, высушивают при пониженном давлении при 80^оС и получают 1,3 г заданного продукта. Точка плавления 210^оС.

ЯМР-спектр (СДСl₃, 250 МГц, ppm): (транс-соединение) 1,42-3,18, СН₂и СН, 2,44, С-Ме, 5,08 (дд, J=2 и 7, СН=СН-N), 6,94 и 6,98 (ароматические и другой ОН), 7,19-7,26 (ароматические и другой ОН).

П р и м е р 17. Фумарат () 10-метил-20,21-диноребурнаменин (цис, dL).

Действуют как в примере 16, исходя из 4,1 г [() (14 альфа)] 14,15-дигидро-10-метил-20,21-диноребурнаменин-14-ола, и получают 3,6 г маслянистого продукта. Растворяют 1,508 г этого последнего продукта в 50 см³ изопропанола, добавляют 331 мг фумаровой кислоты и перемешивают 5 ч при температуре окружающей среды. Обезвоживают, промывают изопропанолом, затем изопропиловым эфиром. Получают 1,16 г заданного продукта. Точка плавления 180^о.

ЯМР-спектр (СДСl₃, 250 МГц, ppm): основание 2,44 (с, СН₃-Ф), 4,53 (м, C -N цис-соединение), 5,28 (дд, J=6,5 и 7,5, -=CH-N), 6,91 (д, J= 7,5, N- CH), 7,0 (д, J=8, H₆ индол), 7,21 (д, J=8, H₇ индол), 7,26 (с, Н₄ индол), 0,9 (м, 1Н), 1,44-3,4 (другие протоны).

П р и м е р 18. Гемифумарат [() (16 альфа)] 14,15-дигидро-10-метил-20,21-диноребурнаменин (транс, dL).

Действуют как в примере 12, исходя из 1,6 г [() (16 альфа)] 10-метил-20,21-диноребурнаменина, и получают 1,4 г заданного продукта в форме основания. Точка плавления 146^оС. Исходя из 1,369 г этого продукта в 298 мг фумаровой кислоты, получают после рекристаллизации в этаноле 0,84 г заданного фумара. Точка плавления254^оС.

ЯМР-спектр (СДСl₃, 250 МГц, ppm): транс-соединение 2,43, С -Ф, 3,65 (дт, С -N-индол), 4,18 (м, С -N-индол), 6,95 (дд, Н₆ индол), 7,13 (д, Н₇ индол), 7,25, Н₄ индол, 1,22 (м, 1Н), 1,5-3,2, 13Н другие протоны.

П р и м е р 19. Гемифумарат () 14,15-дигидро-10-метил-20,21-диноребурнаменин (цис, dL).

Действуют как в примере 12, исходя из 2 г () 10-метил-20,21-диноребурнаменина, и получают 1,8 г продукта в форме основания. Точка плавления 138^оС. Превращают в соль 1,8 г этого последнего продукта в 100 см³ этилацетата и 50 см³ изопропанола с 697 мг фунаровой кислоты для получения, после кристаллизации в изопропаноле, 1,55 г заданного продукта. Точка плавления 210^оС.

ЯМР-спектр (СДСl₃, 250 МГц, ppm): цис-функция 2,46 (с, С-Ф), 3,73 (дт, J=5,11, 5-12, CH₂-N-индол), 4,08 (дд, J=6-11,5), 4,33 (м, C -N цис-соединение), 7,0 (д, Н₆ индол), 7,17 (д, Н₇ индол), 7,28 (с, Н₄ индол).

П р и м е р 20. [() (14 бета)] 14,15-дигидро-11-метокси-20,21-диноребурнаменин-14- ол (цис, dL).

Действуют как в примере 3, исходя из 3,5 г () 11-метокси-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-она, и получают 8 г изомера с экваториальным ОН, точка плавления 230^оС. Рекристаллизируют 3,5 г сырого продукта в смеси этилацетат-изопропанол (1-1) и получают 2 г заданного продукта. Точка плавления 230^оС.

ЯМР-спектр (ДМСО, 250 МГц, ppm):
экваториальный ОН 3,76 (с, ОСН₃), 4,13, C -экваториальный N), 5,49 (дт, J=5,9 и 9, C -осевой ОН), 6,67 (дд, J=2 и 8,5, Н₅ индол), 7,25 (м, Н₅ индол), 0,63, 1Н, 1,2-3,2 (другие протоны).

П р и м е р 21. [() (14 бета, 16 альфа)] 14,15-дигидро-11-метокси-20,21-диноребурнаменин-14-ол (транс, dL).

Действуют как в примере 3, исходя из 8 г [() (16 альфа)] 11-метокси-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-она, и получают 7,91 г сырого продукта. Точка плавления 250^оС. Сгущают 1,5 г этого продукта в 15 см³едкого натра 15N и 15 см³ метанола, нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения осадок обезвоживают, промывают метанолом, затем обильно водой. Получают 11 г заданного продукта.

ЯМР-спектр (ДМСО, 250 МГц, ppm): экваториальный ОН 3075 (с, ОСН₃), 5,46 (дт, J= 5,5 и 9, C -осевой ОН), 6,47 (д, J=9, экваториальный ОН), 6,66 (дд, J=2 и 8,5, Н₅ индол), 7,21 (д, J=2, H₇индол), 7,23 (д, J=8,5, H₄ индол), 1,05-3,02 (другие протоны).

П р и м е р 22. [()(14 альфа, 16 альфа)] 14,15-дигидро-11-метокси-20,21-диноребурнаменин-14-ол (транс, dL).

Перемешивают в течение 72 ч 5 г [() (14 бета, 16 альфа)] 14,15-дигидро-11-метокси-20,21-диноребурнаменин-14ола и 100 см³хлористоводородной кислоты N, доводят pH суспензии до 7 путем добавления едкого натра 2 N. Осадок обезвоживают, обильно промывают водой, высушивают при пониженном давлении при 70^оС и получают 2,15 г заданного продукта. Точка плавления 245^оС.

ЯМР-спектр (ДМСО, 250 МГц, ppm):
осевой ОН 3,77 (с, ОСН₃), 5,85 (м, C -экваториальный ОН), 6,18 (д,J= 6,5, осевой ОН), 6,64 (дд, J=2 и 8,5, Н₅индол), 7,01 (д, J=2, Н₇ индол), 7,21 (д, J=8,5, H₄ индол), 1,05-3,05 (другие протоны).

П р и м е р 23. Гемифумарат () 11-метокси-20,21-диноребурнаменин (цис, dL).

Действуют как в примере 2, исходя из 1,15 г [() (14 бета)] 14,15-дигидро-11-метокси-20,21-диноребурнаменин-14-ола. Раствор доводят досуха, осадок поглощают метиленхлоридом, промывают едким натром 0,1 N, затем водой, высушивают, затем органическую фазу сушат досуха. После хроматографии осадка на двуокиси кремния, элюируя смесью этилацетат-триэтиламин (95-5), получают 750 мг продукта в форме основания. Растворяют 1,208 г основания в 40 см³ смеси изопропанол-этилацетат (1-1), добавляют 250 мг фумаровой кислоты, перемешивают 16 ч при температуре окружающей среды, обезвоживают, промывают изопропанолом и этилацетатом и получают 1,107 г заданного продукта. Точка плавления 225^оС.

ЯМР-спектр (СДСl₃, 250 МГц, ppm): цис-соединение 3,85 (с, ОСН₃), 4,51 (м, CH-N цис-функция), 5,29 (дд, J=6 и 7,5, этиленовые), 6,89 (д, J=7,5, этиленовые), 6,76 (дд, J=2 и 8,5, Н₅ индол), 6,84 (д, J=2, Н₇ индол), 7,34 (д, J=8,5, Н₄ индол), 0,90 (м, 1Н0, 1,45-3,40 (другие протоны).

П р и м е р 24. Гемифумарат [() (16 альфа)] 11-метокси-20,21-диноребурнаменин (транс, dL).

Действуют как в примере 23, исходя из 2,2 [() (14 бета, 16 альфа)] 14,15-дигидро-11-метокси-20,21-диноребурнаменин-14-ола, и получают после хроматографии на двуокиси кремния (элюент: метиленхлорид-этилацетат 1-1) 1,27 г продукта в форме основания. Точка плавления 123^оС. Получают фумарат, исходя из 1,27 г основания, и 1,23 г заданного продукта. Точка плавления 193^оС.

ЯМР-спектр (ДМСО, 250 МГц, ppm): 3,78 (с, ОСН₃), 5,09 (дд, J=2 и 8, этиленовый Н в бета N), 6,68 (дд, J=2 и 8, этиленовый Н и альфа N), 7,19 (д, J= 2, H₇ индол), 7,25-7,35, Н₅ и Н₄ индол), 6,61, этиленовый Н фумаровой кислоты, 1,2-3,15 (другие протоны).

П р и м е р 25. Нейтральный фумарат [() (16 альфа)] 14,15-дигидро-11-метокси-20,21-диноребуранаменин (транс, dL).

Действуют как в примере 12, исходя из 2,23 г [() (16 альфа)] 11-метокси-20,21-диноребурнаменина и 220 мг палладия на угле при 10% и получают 2,2 г маслянистого продукта. Сгущают изопропиловым эфиром, обезвоживают, высушивают при пониженном давлении при 50^оС и получают 1,17 г продукта в форме основания. Точка плавления 126^оС. Из маточных растворов получают 740 мг продукта. Получают нейтральный фумарат, исходя из 1,17 г основания, растворенного в 20 см³ изопропанола и 30 см³этилацетата. Получают 1 г заданного продукта. Точка плавления 216^оС.

ЯМР-спектр (СДСl₃, 90 МГц, ppm), основание: 3,88, ОСН₃, 6,72-6,83, Н₅ и Н₇ индол, 7,31-7,42, Н₄ индол, 1,24-4,28 (другие протоны).

П р и м е р 26. [() 14 бета] 14,15-дигидро-10-метокси-20,21-диноребурнаменин-14-ол (цис, dL).

Действуют как в примере 3, исходя из 8,7 г () 10-метокси-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-она, и получают 5,73 г сырого продукта. Его рекристаллизируют в тетрагидрофуране и выделяют 3,64 г заданного продукта. Точка плавления 225^оС.

ЯМР-спектр: экваториальный ОН 3,75 (с, ОСН₃), 4,15 (м, C -N цис-соединение), 5,47 (дт, J=9-5,5-5,5, C осевой ОН), 6,32 (д, J=9, экваториальный ОН), 6,88 (дд, J=2,5 и 9, Н₆ индол), 6,88 (д, J=2,5, H₄ индол), 7,54 (д, J=9, H₇ индол).

П р и м е р 27. [() (14 бета, 16 альфа)] 15,15-дигидро-10-метокси-20,21-диноребур- наменин-14-ол (транс, dL).

Действуют как в примере 3, исходя из 3,67 г [( ) (16 альфа)] 10-метокси-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-она, и получают 3,7 г сырого продукта. Его поглощают смесью хлороформ-метанол (2-1), фильтруют, затем концентрируют. Получают раствор продукта в 150 см³ тетрагидрофурана, медленно добавляют 50 см³ изопропилового эфира. Обезвоживают 2,41 г заданного продукта.

ЯМР-спектр (ДМСО, 250 МГц, ppm):
3,74 (с, ОСН₃), 5,43 (дт, J=5,5 и 9, C осевой ОН), 6,68 (дд, J=2 и 9, Н₆ индол), 6,87 (д, J=2, H₄ индол), 7,53 (д, J=9, Н₇ индол), 1,1-3,05 (другие протоны).

П р и м е р 28. [() (14 альфа, 16 альфа)]14,15-дигидро-10-метокси-20,21-дино- ребурнаменин-14-ол (транс, dL).

Переводят в суспензию 4,8 г [() (14 бета, 16 альфа)] 14,15-дигидро-10-метокси-20,21-диноребурнаменин-14-ола в 50 см³ едкого натра 5N и 50 см³ метанола и нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч 30 мин. При температуре окружающей среды обезвоживают, обильно промывают водой до нейтрального pH промывочных вод, затем посредством 100 см³ метанола. Получают 4,12 г сырого продукта, который нагревают с обратным холодильником в течение 15 ч при указанных условиях. По- лученный продукт извлекают смесью хлороформ-метанол (2-1), фильтруют, концентрируют, высушивают и получают 3,85 г заданного продукта.

ЯМР-спектр (ДМСО, 250 МГц, ppm): осевой ОН 3,74 (с, ОСН₃), 6,11 (д, J=7, OH), 5,83, C экваториальный ОН, 7,31 (д, J=8,5, H₇ индол), 6,84 (д, J= 2,5, Н₄ индол), 6,68 (дд, J=2,5 и 8,5, Н₆ индол), 1,05-3,05 (другие протоны).

П р и м е р 29. Гемифумарат [() (16 альфа)]10-метокси-20,21-диноребурнамени- на (транс, dL).

Действуют как в примере 2, исходя из 1 г [( ) (14 бета, 16 альфа)] 14,15-дигидро-10-метокси-20,21-диноребурнаменин-14-ола. Полученный раствор фильтруют, доводят досуха при пониженном давлении, сгущают осадок с раствором бикарбоната едкого натра, обезвоживают, обильно промывают водой до нейтрального pH промывочных вод, высушивают при пониженном давлении при 70^оС и извлекают осадок посредством 20 см³петролейного эфира (40-70^оС). Получают 820 мг продукта в форме основания. Точка плавления145^оС. Исходя из 1,7 г основания, растворенного в 50 см³ этилацетата, получают фумарат. Получают 1,55 г заданного продукта. Точка плавления 212^оС.

ЯМР-спектр (СДСl₃, 250 МГц, ppm): 3,85 (с, ОСН₃), 5,04 (дд, J=2 и 7,5, этиловый Н в бета N), 6,90 (дд, J=3 и 7,5, этиленовый Н в альфа N), 6,81 (дд, J= 2,5 и 8,5, Н₆ индол), 6,94 (д, J=2,5, H₄ индол), 7,21 (д, J=8,5, H₇ индол), 1,3-3,2 (другие протоны).

П р и м е р 30. Гемифумарат ()10-метокси-20,21-диноребурнаменина (цис, dL).

Действуют как в примере 6, исходя из 2,02 г [() (14 бета)] 14,15-дигидро-10-метокси-20,21-диноребурнаменин-14-ола, и по- лучают 1,4 г продукта в форме основания. Точка плавления134^оС. Получают фумарат, исходя из 1,32 г этого последнего продукта, и выделяют 1,14 г заданного продукта. Точка плавления 190^оС.

ЯМР-спектр (СДСl₃, 250 МГц, ppm): 3,86 (с, ОСН₃), 4,54 (м, C -N цис-соединение), 6,89 (д, J=9, N-C-C), 5,27 (дд, J=6 и 8, -С-CH), 6,83 (дд, J= 2,5 и 8,5, Н₆ индол), 6,95 (д, J=2,5, H₄ индол), 7,21 (д, J=8,5, H₇ индол), 0,90 (м, 1Н), 1,45-3,40 (другие протоны).

С использование вышеописанных способов были получены следующие примеры:
П р и м е р 31. [() (14 альфа, 16 альфа)] 9,11-дихлор-14,15-дигидро-20,21-диноре- бурнаменин-14-ол (транс, dL).

Точка плавления 260^оС Рf 0,5 на гидроокиси алюминия, метиленхлорид-ацетон (8-2).

П р и м е р 32. [() (14 бета, 16 альфа)]10,11-метокси-14,15-дигидро-20,21-ди- норебурнаменин-14-ол (транс, dL).

Точка плавления 252^оС.

П р и м е р 33. [() (14 дета, 16 альфа)] 9,10,11-триметокси-14,15-дигидро-20,21- диноребурнаменин-14-ол (транс, dL).

Точка плавления240^оС.

П р и м е р 34. [() (14 дета, 16 альфа)]9-метокси-14,15-дигидро-20,21-диноребурна- менин-14-ол (транс, dL).

Точка плавления233^оС.

Осуществляя вышеописанную дегидратацию спиртов, полученных в примерах 32, 33 и 34, получают следующие продукты в форме солей.

П р и м е р 35. Кислый малеат [() (16 альфа)] 10,11-диметокси-20,21-диноребурнаменина (транс, dL).

Точка плавления 215^оС (соль). Точка плавления 208^оС (основание).

П р и м е р 36. Нейтральный фумарат [() (16 альфа)]9,10,11-триметокси-20,21-диноребурнаменина (транс, dL).

Точка плавления 211^оС (соль). Точка плавления 130^оС (основание).

П р и м е р 37. Кислый малеат [() (16 альфа)] 9-метокси-20,21-диноребурнаменина (транс, dL).

Точка плавления205^оС (соль). Точка плавления 146^оС (основание).

П р и м е р 38. [() (16 альфа)] 11-нитро-14,15-дигидро-20,21-диноребурнаменин-14- ол.

Добавляют небольшими фракциями 2 г гидробромида натрия в растворе, содержащем 2 г [() (16 альфа)] 11-нитро-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-она и 100 см³ метанола. Нагревают с обратным холодильником в течение 50 мин, добавляют 200 см³ледяной воды, осадок обезвоживают, промывают его водой, высушивают его при 75^оС при пониженном давлении и получают 1,75 г заданного продукта. Точка плавления260^оС.

ЯМР-спектр (ДМСО, 300 МГц, ppm):
5,70 (м, 1/5 Н осевой Н), 6,05 (д, 4/5 Н экваториальный Н, N--OH), 6,65 (д, экваториальный, СН- ), 6,93 (д, осевой, СН-, 7,53 (д, Н₄ индол), 7,93 (дд, Н₅ индол), 8,46 (д, Н₇ индол), 1,10-3,10 (другие протоны).

П р и м е р 39. Кислый малеат [() (16 альфа)] 1-нитро-20,21-диноребурнаменина.

Добавляют 60 мг трифторметансульфоната меди в суспензию, содержащую 1,25 г продукта, полученного по примеру 38, в 125 см³ ксилена. Нагревают 15 ч с обратным холодильником, фильтруют и удаляют растворитель при пониженном давлении. Осадок хроматографируют на двуокиси кремния (элюант: этилацетат) и получают 990 мг продукта в форме основания. Точка плавления172^оС. Растворяют 1,24 г вышеполученного основания в 200 см³смеси этанол-этилацетат (1-1), добавляют 487 мг малеиновой кислоты, растворенной в горячем состоянии в 50 см³ этанола, перемешивают в течение 2 ч при температуре окружающей среды, осадок обезвоживают, промывают его этанолом и высушивают его при 70^оС при пониженном давлении. Собирают 1,44 г заданного продукта. Точка плавления >260^оС.

ЯМР-спектр (СДСl₃, 250 МГц, ppm):
5,27 (дд, J=2 и 8),
CH
7,0 (дд, J= 3 и 8), 7,47 (д, J=8,5, H₄ индол), 8,00 (дд, J=2 и 8,5, Н₄ индол), 8,26 (дд, J=8, H₇ индол), 1,35-3,25, СН и СН₂.

П р и м е р 40. [() (16 альфа)] 9-нитро-14,15-дигидро-20,21-диноребурнаменин-14- ол.

Действуют как в примере 38, используя 2 г [() (16 альфа)] 9-нитро-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-она, и получают 1,9 г заданного продукта. Точка плавления > 260^оС.

ЯМР-спектр (ДМСО, 250 МГц, ppm):
5,71 (м, осевой Н),
N--CH₂
6,03 (д, экваториальный Н), 6,49 (д, осевой ОН), 6,75 (д, экваториальный ОН), 7,24 (т, Н₆ индол), 7,89 (д, Н₇ индол), 8,10 (д, Н₅индол), 1,15-3,20 СН и СН₂.

П р и м е р 41. Кислый малеат [() (16 альфа)] 9-нитро-20,21-диноребурнаменина.

Действуют как в примере 39, исходя из 1,9 г продукта, полученного по примеру 40, 100 мг трифторметансульфоната меди в 200 см³ ксилола. Получают 1,65 г продукта в форме основания. Точка плавления198^оС. Используют 1,57 г основания и 615 мг малеиновой кислоты и получают 1,42 г заданного кислого малеата. Точка плавления 228^оС.

ЯМР-спектр (СДСl₃, 250 МГц, ppm): 1,36-3,41 (м, 12Н), 5,28 (дд, J=12 и 8, СН=СН), 6,99 (дд, H=3 и 8, СН=СН), 7,19 (т, J=8, H₆ индол), 7,59 (дд, J=8 и 1, Н₇ индол), 7,97 (дд, J=8 и 1, Н₈ индол).

П р и м е р 42. [( ) (16 альфа)] 14,15-дигидро-11-диметиламино-20,21-диноребур- наменин-14-ол.

Добавляют небольшими фракциями 1 г гидроборида натрия в суспензию, содержащую 1,94 г [(16 альфа) ()]11-диметил-амино-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-она и 200 см³метанола. Нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждают до температуры окружающей среды, снова добавляют 1 г гидроборида натрия и перемешивают 2 ч с обратным холодильником. Добавляют 500 см³ ледяной воды, осадок обезвоживают, промывают его водой, высушивают его при 80^оС при пониженном давлении и получают 1,64 г заданного продукта. Точка плавления260^оС.

ЯМР-спектр (ДМСО, 300 МГц, ppm):
5,41 (м, дд, H=6 и 9, осевой ОН), 5,84 (д, с, экваториальный ОН), 6,37 (д, ОН), 6,09 (д, ОН), 6,62 (тд, Н₅ индол), 6,79 (дд, Н₇ индол), 7,03 (д, Н₇ индол), 7,17 (д, Н₄ индол), 2,87 (с, СН₃), 1,1-3,1 (другие протоны).

П р и м е р 43. Малеат [() (16 альфа)]N,N-диметил-20,21-диноребурнаменин-11-ами- на.

Добавляют 20 мг паратолуолсульфоновой кислоты в суспензию, содержащую 400 мг продукта, полученного по примеру 42, в 40 см³ толуола. Нагревают 15 ч с обратным холодильником, концентрируют досуха, хроматографируют осадок на двуокиси кремния (элюант:этилацетат) и получают 290 мг продукта в форме основания. Точка плавления132^оС. Растворяют 900 мг вышеполученного основания в 50 см³ этилацетата и 10 см³ этанола, добавляют 712 мг малеиновой кислоты, растворенной в 10 см³кипящего этанола. Выдерживают 3 ч с перемешиванием при температуре окружающей среды, осадок обезвоживают, промывают его этанолом и высушивают при пониженном давлении при 70^оС. Получают 1 г заданного малеата. Точка плавления 228^оС.

ЯМР-спектр (СДСl₃, 250 МГц, ppm): 2,95 (с) N
5,01 (дд, J=2 и 7,5, N-CH=C ), 6,94 (дд, J=2 и 7,5, N-C=CH), 6,68 (с, Н₇ индол), 6,70 (дд, J=7,5 и 2, Н₅ индол), 7,29 (д, J=7,5, H₄ индол).

П р и м е р 44. [() (16 альфа)]14,15-дигидро-14-гидрокси-20,21-диноребурнаме- нин-15-ил ацетамид.

Добавляют небольшими фракциями 1,75 г гидроборида натрия в суспензию, содержащую 1,75 г [() (16 альфа)]N-(14,15-дигидро-14-оксо-20,21-диноребурнаменин-11- ил) ацетамида, полученного согласно "получению 5" в 100 см³ метанола. Нагревают 3 ч с обратным холодильником, охлаждают до температуры окружающей среды, добавляют 200 см³ ледяной воды, осадок обезвоживают, промывают его водой, сгущают в 50 см³ метанола, высушивают его при 80^оС при пониженном давлении и получают 1,3 г заданного продукта. Точка плавления > 260^оС.

ЯМР-спектр (ДМСО, 300 МГц, ppm): 2,03, Ас, 5,98 (т, осевой Н N-CH-OH), 5,75, экваториальный Н, 6,00, подвижный Н, 7,09-7,25, Н₄ и Н₅индол, 7,80, Н₇ индол, 9,81, подвижный Н, 1,15-2,98 (другие СН₂ и СН).

П р и м е р 45. Кислый малеат [() (16 альфа)] N-(20,21-диноребурнаменин-11-ил(ацеттамида.

Добавляют 60 мг паратолуолсульфоновой кислоты в суспензию, содержащую 1,2 г продукта, полученного по примеру 44, в 150 см³ толуола и нагревают 16 ч с обратным холодильником, охлаждают, фильтруют, удаляют растворитель при пониженном давлении, осадок хроматографируют на двуокиси кремния (элюент: метиленхлорид-метанол 95-5) и получают 1 г продукта в форме основания. Точка плавления 208^оС. Переводят в раствор 1,2 г продукта, полученного как указано выше, в 100 см³ этилацетата и добавляют 453 мг малеиновой кислоты, предварительно растворенной в 50 см³ этилацетата и 10 см³ этанола. Перемешивают 4 ч при температуре окружающей среды, обезвоживают, высушивают при 50^оС при пониженном давлении и получают 1,22 г заданного кислого малеата. Точка плавления 217^оС.

ЯМР-спектр (СДСl₃, 300 МГц, ppm):
2,19 (c), CH₃-C
6,97 (дд, J=7,5 и 3, N- C=CH), 5,08 (дд, H=7,5 и 2, N-CH=C), 7,24, NH, 67,96 (д, J=2, Н₇ индол), 7,34 (д, J=8, H₄ индол), 6,88 (дд, J=2 и 8, Н₅индол), 1,4-3,2 (другие протоны).

П р и м е р 46. Кислый малеат [() (16 альфа)] 20,21-диноребурнаменин-11-амина.

Добавляют 3 см³ 50%-ного водного раствора гидроокиси калия в 1,5 г основания, полученного по примеру 45, в растворе в 100 см³ этанола. Нагревают 24 ч с обратным холодильником, добавляют 200 см³ воды, осадок обезвоживают и обрабатывают его этилацетатом. Промывают водой до нейтральности этой органической фазы, высушивают ее, удаляют растворитель, осадок хроматографируют на двуокиси кремния (элюент: этилацетат-триэтиламин 9-1) и получают после высушивают при 65^оС 1 г продукта в форме основания. Точка плавления 252^оС. Растворяют 850 мг этого основания в смеси 100 см³ этилацетата и 20 см³ этанола, добавляют 743 мг малеиновой кислоты, предварительно растворенной в 10см³ этанола, перемешивают в течение 3 ч при температуре окружающей среды, осадок обезвоживают, промывают его этанолом, высушивают при 50^оС при пониженном давлении. Собирают 1 г заданного продукта, точка плавления 250^оС, который очищают путем сгущения в смеси этилацетат-этанол (1-1).

ЯМР-спектр (СДСl₃, 300 МГц, ppm):
5,01 (дд, J=7,5 и 2, N-CH=C), 6,84 (дд, J=7,5 и 2, N-C=CH), 6,52 (дд, J=8,5 и 2, Н₅ индол), 6,64 (д, J=2, Н₇ индол), 7,22 (д, J=8,5, H₄ индол), 3,50 (ср, подвижные 2Н), 1,30-3,18 (другие протоны).

П р и м е р 47. [() (16 альфа)] 11-бром-14,15-дигидро-20,21-диноребурнаменин-14- ол.

Добавляют небольшими фракциями 412 мг гидроборида натрия в суспензию, содержащую 750 мг [() (16 альфа)] 11-бром-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-она и 20 см³ метанола. Добавляют 184 мг хлорида лития, перемешивают в течение 2 ч при температуре окружающей среды, затем 30 мин при 40^оС. Выливают реакционную среду на 100 см³ ледяной воды, осадок обезвоживают, промывают его водой, высушивают при пониженном давлении при 80^оС и получают 711 мг заданного продукта. Точка плавления 245^оС.

ЯМР-спектр (ДМСО, 400 МГц, ppm):
5,52 (м, дд, после обмена, осевой СН-ОН), 5,88 (д, J=6,5, экваториальный СН-ОН), 6,61 (д, J=8,5, OH), 7,13 (дд, расщепленный, Н₅индол), 7,31 (д, расщепленный, Н₄ индол), 7,83 (д, J=1,5, H₇ индол).

П р и м е р 48. Кислый малеат [() (16 альфа)] 11-бром-20,21-диноребурнаменина.

Добавляют 80 мг паратолуолсульфокислоты в суспензию, содержащую 1,5 г продукта, полученного по примеру 47, в 100 см³ толуола, и нагревают 15 ч с обратным холодильником. Фильтруют, доводят досуха, осадок хроматографируют на двуокиси кремния (элюент: этилацетат) и получают после высушивания при 50^оС при пониженном давлении 1,14 г продукта в форме основания. Точка плавления 133^оС. Растворяют 1,08 г основания в 100 см³ этилацетата и 20 см³ этанола, перемешивают 3 ч при температуре окружающей среды, осадок обезвоживают, промывают его этилацетатом, высушивают при 70^оС при пониженном давлении и получают 1,33 г заданного кислого малеата. Точка плавления 247^оС.

ЯМР-спектр (СДСl₃, 400 МГц, ppm):
5,12 (дд, J=7,5 и 2, СН), 6,88 (дд, J=7,5 и 3, С-N), 7,18 (дд, J=8,5 и 2, Н₅ индол), 7,30 (дд, J=8,5, Н₄ индол), 7,45 (д, J=2, Н₇ индол),
другие протоны:
1,42 (м, 1Н), 1,87 (м, 2Н), 1,98 (м, 1Н), 2,29-2,41 (м, 2Н), 2,61 (м, 1Н), 2,70 (м, 1Н), 2,89 (dL, 1H), 2,97-3,08 (м, 2Н), 3,14 (мм, J=11 и 5,5, 1Н).

П р и м е р 49. [() (16 альфа)] 14,16-дигидро-12-этил-20,21-диноребурнаменин-14- ол.

Добавляют небольшими фракциями 840 мг гидроборида натрия, затем 370 мг хлорида лития в суспензию, содержащую 1,3 г [() (16 альфа)] 11-этил-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-она, полученного согласно "получению 6", и 100 см³ метанола. Нагревают 6 ч с обратным холодильником, добавляют 300 см³ ледяной воды, образовавшийся осадок обезвоживают, промывают его водой, затем высушивают при 100^оС при пониженном давлении. Сырой продукт очищают путем сгущения в метаноле и получают 980 мг заданного продукта.

Точка плавления 247^оС.

ЯМР-спектр (ДМСО, 300 МГц, ppm):
5,47 (м, осевой, N-C-OH), 5,88 (экваториальный) N-C-OH, 6,40 (д, ОН), 7,50 (д, Н₇ индол), 7,25 (м, Н₄ и Н₇ индол), 6,88 (м, Н₅ индол), 1,22 (м, СН₃-СН₂), 1,0-3,1 (м, другие протоны).

П р и м е р 50. Кислый малеат [() (16 альфа)] 11-этил-20,21-диноребурнаменина.

Добавляют 50 мг паратолуолсульфокислоты в 940 мг продукта, полученного по примеру 49, в суспензии в 100 см³ толуола, затем нагревают 1 ч с обратным холодильником. Раствор концентрируют досуха, осадок хроматографируют на двуокиси кремния, элюент: метиленхлорид-метанол (96-3). Получают 870 мг заданного продукта в форме основания. Точка плавления131^оС. Растворяют 770 мг этого основания в 50 см³ этилацетата и 20 см³ этанола, добавляют 320 мг малеиновой кислоты, предварительно растворенной в 10 см³ этанола. Перемешивают 2 ч при температуре окружающей среды, обезвоживают и высушивают при пониженном давлении при 60^оС. Собирают 910 мг заданного малеата. Точка плавления 176^оС.

ЯМР-спектр (СДСl₃, 300 МГц, ppm):
1,28 (т, - CH₂), 2,75 (кв, СН₃-СН₂), 5,05 (дд, J=7,5 и 2, N-CH= C), 6,95 (м, Н₅ и другой этиленовый), 7,15 (с, Н₇), 7,36 (д, J=8, Н₄), 1,41 (м, другие протоны), 1,80-3,18 (другие протоны).

П р и м е р 51. [() (16 альфа)] 14,15-дигидро-11-этокси-20,21-диноребурнаменин- 14-ол.

Добавляют небольшими фракциями 160 мг боргидрида лития в суспензию, содержащую 464 мг [() (16 альфа)] 11-этокси-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-она, полученного согласно "получению 7", и 20 см³ метанола. Перемешивают 1 ч при температуре окружающей среды, добавляют 100 см³ воды, осадок обезвоживают, промывают водой, высушивают при 70^оС при пониженном давлении и получают 385 мг заданного продукта. Точка плавления 218^оС.

ЯМР-спектр (ДМСО, 400 МГц, ppm):
1,34 (м, ОЕt), 4,0 (кв, ОЕt), 5,43 (м, дд, после обмена, осевой С -OH), 5,83 (м, дд, после обмена, экваториальный С-OH), 6,44 (д, J=8,5, CH-O), 7,21 (м, Н₄ и Н₇ индол), 1,10-3,00 (м, другие протоны).

П р и м е р 52. Кислый малеат [() (16 альфа)] 11-этокси-20,21-диноребурнаменина.

Добавляют 20 мг паратолуолсульфокислоты в суспензию, содержащую 350 мг продукта, полученного по примеру 51, и 20 см³ толуола. Нагревают 15 ч с обратным холодильником, фильтруют, концентрируют досуха при пониженном давлении и хроматографируют осадок на двуокиси кремния (элюант: этилацетат). Получают 286 мг продукта в форме основания. Точка плавления 105^оС. Растворяют 260 мг основания в 50 см³ этилацетата, добавляют 103 мг малеиновой кислоты, растворенной в 10 см³ этилацетата, перемешивают 3 ч при температуре окружающей среды, обезвоживают и высушивают при 70^оС при пониженном давлении. Собирают 315 мг заданного продукта. Точка плавления 211^оС.

ЯМР-спектр (СДСl₃, 400 МГц, ppm):
1,43 (т, ОЕt), 4,07 (кв, ОЕt), 5,05 (дд, J=7,5 и 2)

6,89 (дд, J=7,5 и 3)
6,74 (дд, J=8 и 2, Н₅ индол), 6,84 (д, J=2, Н₇ индол), 1,3-3,15 (другие протоны).

П р и м е р 53. [() (16 альфа)] 14,15-дигидро-11-гидрокси-20,21-диноребурнаме- нин-14-ол.

Действуют как в примере 51, используя 900 мг [() (16 альфа)] 11-гидрокси-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-она в 90 см³ толуола и 5,3 см³ гидрида диизобутилалюминия вместо гидроборида натрия. Получают 360 мг заданного продукта (смесь эпимеров). Точка плавления 240^оС.

ЯМР-спектр (ДМСО, 300 МГц, ppm):
5,34 (дт, J=6 и 9, С- осевой ОН, 20%), 5,74 (д, С -экваториальный ОН, 80%), 6,02 (д, J=7, СН-O ), 6,26 (д, J=9, СН-О), 6,52 (дд, Н₅ индол), 6,79 (д, Н₇ индол), 7,07 (д, Н₇ индол), 7,10 (д, Н₄ индол), 7,11 (д, Н₄ индол), 8,83 (с, подвижный, ОН фенол), 1,05-3,05 (м, другие протоны).

П р и м е р 54. [() (16 альфа)] 11-гидрокси-20,21-диноребурнаменин.

Действуют как в примере 52, исходя из 360 мг продукта, полученного по примеру 53, используя несколько мг трифторметансульфоната меди в 20 см³ толуола. Получают 250 мг заданного продукта. Точка плавления > 260^оС.

ЯМР-спектр (ДМСО, 300 МГц, ppm):
5,05 (д, широкий J=7, N-CH=C ), 6,56 (дд, J=7 и 2, N-C=CH), 6,88 (с, широкий, Н₇ индол), 7,17 (м, Н₅ и Н₄ индол), 9,06 (с, ОН), 1,2-3,1 (м, другие протоны).

П р и м е р 55. Малеат (3 альфа) 11-метил-20,21-диноребурнаменина.

Этап А: (3 альфа) (-) 11-метил-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-он.

Растворяют в горячем состоянии 3,6 г [( ) (16 альфа)] 11-метил-20,21-диноребурнаменини-14(15Н)-она (транс, dL) в 50 см³этанола. Добавляют 2,04 г (-) ди-О, О'-пивалоил L-винной кислоты в растворе в 22 см³ этанола, перемешивают 2 мин, выдерживают 16 ч при температуре окружающей среды, кристаллизованный продукт обезвоживают, промывают его этанолом, высушивают его при 60^оС при пониженном давлении и получают 4,67 г сырого продукта, который рекристаллизуют в метаноле. Собирают 2,17 г промежуточной соли. Точка плавления 260^оС, [_D]-137,5 3,5^о (с=0,5% диметилформамида), который переводят в суспензию в 50 см³ воды и 50 см³ этилацетата. Добавляют 5 см³ гидрата окиси аммония и перемешивают 30 мин. Разделяют фазы, органическую фазу промывают водой, высушивают ее и удаляют растворитель при пониженном давлении. Получают 1,38 г заданного энантиомера 3 альфа. Точка плавления 198^оС.

[ _D]-162,5 3,5^о (с=0,5% хлороформ).

Этап В: (3 альфа) 11-метил-20,21-диноребурнаменин.

Добавляют за 5 мин 1,24 г гидроборида натрия в 1,53 г продукта, полученного как указывается на этапе А, в суспензии в 30 см³ метанола с 10% воды. Нагревают 7 ч с обратным холодильником, добавляют 30 см³ воды и 1 см³ уксусной кислоты. Перемешивают 15 мин при температуре окружающей среды, добавляют 2 см³ гидрата окиси аммония, затем снова перемешивают 15 мин. Осадок обезвоживают, промывают его водой до нейтральности и высушивают его при пониженном давлении при 60^оС. Получают 1,41 г продукта (смесь осевого и экваториального ОН), который переводят в суспензию в 28 см³ толуола. Добавляют 70 мг паратолуолсульфокислоты и нагревают 16 ч при 100^оС. Получают раствор, который концентрируют при пониженном давлении. Осадок хроматографируют на двуокиси кремния, элюант: метиленхлорид-ацетон (9-1) и получают 1,20 г заданного продукта. Точка плавления 134^оС.

[ _D]-433 6^oC (с=0,5% хлороформ).

Этап С: Малеат (3 альфа) 11-метил-20,21-диноребурнаменина.

Растворяют 1,6 г продукта, полученного как на этапе В, в 60 см³этилацетата, добавляют 0,702 г малеиновой кислоты в растворе в 15 см³этилацетата и перемешивают 1 ч при температуре окружающей среды. Осадок обезвоживают, высушивают его при пониженном давлении при температуре окружающей среды. Получают 2,120 г заданного малеата. Точка плавления 195^оС.

Найдено, C 69,6; H 6,5; N 7,3.

C₁₈H₂₀N₂, C₄H₄O₄ (380, 448).

Вычислено, C 69,46; H 6,36; N 7,36.

П р и м е р 56. Малеат (16 альфа) 11-метил-20,21-диноребурнаменина.

Этап А: [() (16 альфа)] 11-метил-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-он.

Извлекают этаноловые и метаноловые маточные растворы, полученные по примеру 55 (этап А), в ходе кристаллизации энантиомера 3 альфа и концентрируют их досуха. Остаток поглощают посредством 250 см³этилацетата и 150 см³ воды, добавляют 10 см³ гидрата окиси аммония и перемешивают 30 мин. Разделяют фазы, органическую фазу промывают водой и концентрируют при пониженном давлении. Получают 2,3 г [() (16 альфа)] 11-метил-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-она, обогащенного энантиомером (16 альфа). Продолжают синтез, действуя как на этапе А примера 55, используя 2,3 г вышеполученного продукта, 1,3 г (+) ди-О,О'-пивалоил-L-винной кислоты. Получают 1,93 г промежуточной соли (Т. пл. 260^оС, [_D]+109,5 3^о (с=0,4% диметилформамид)] затем 1,22 г заданного продукта (энантиомер 16 альфа). Точка плавления 198^оС.

[_D]+163,5 3,5^о (с=0,5% хлороформ).

Этап В: (16 альфа) 11-метил-20,21-диноребурнамемин.

Действуют как на этапе В примера 55, исходя из 1,53 г продукта, полученного как на этапе А. Получают 1,17 г восстановленного продукта (смесь осевого и экваториального ОН), затем 1,05 г заданного дегидратированного продукта. Точка плавления 134^оС.

[_D]+435,5 6^o (c=0,5% хлороформа).

Этап С: Малеат (16 альфа) 11-метил-20,21-диноребурнаменина.

Действуют как на этапе С примера 55, исходя из 1,52 г продукта, полученного на этапе В. Получают 2 г заданного малеата. Точка плавления 195^оС.

Найдено, C 69,3; H 6,4; N 7,3.

C₁₈H₂₀N₂, C₄H₄O₄ (380, 448).

Вычислено, C 69,46; H 6,36; N 7,36.

П р и м е р 57. (3 альфа) 11-метил-20,21-диноребурнаменин.

Действуют как на этапе А примера 55, используя вначале 3,2 г [() (16 альфа)] 11-метил-20,21-диноребурнаменина, полученного по примеру 10, в 32 см³ этилацетата и 1,93 г (-) ди-O,O'-пивалоил-L-винной кислоты в растворе в 19 см³ ацетона. Получают 1,15 г промежуточной соли (т.пл. 215^оС), [ _D]-340,5 5,5^о (с=0,5% диметилформамид), затем 0,7 г заданного энантиомера 3 альфа. Точка плавления 134^оС. [_D] 406,5 6^о (с=0,5 хлороформ).

П р и м е р 58. (16 альфа) 11-метил-20,21-диноребурнаменин.

Действуют как на этапе А примера 56, исходя из маточных растворов, полученных в ходе синтеза энантиомера 3 альфа по примеру 57. Получают 2,45 г [() (16 альфа)] 11-метил-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)- она, обогащенного энантиомером 16 альфа, затем продолжают синтез, используя 1,48 г (+) ди-О, О'-пивалоил-D-винной кислоты. Получают 1,33 г промежуточной соли (т.пл. 215^оС), [_D] 305,5 5^o (с=0,5% диметилформамид), затем 0,810 г заданного энантиомеpа 16 альфа. Точка плавления 134^оС.

[_D]+447,5 6 (c=0,5% хлороформ).

П р и м е р 59. (3 альфа) 11-хлор-20,21-диноребурнаменин.

Действуют как на этапе А примера 55, используя вначале 4,6 г () 11-хлор-20,21-диноребурнаменина, полученного как в примере 2, и 2,57 г (-) ди-О, О'-пивалоил-L-винной кислоты в растворе в 50 см³ этилацетата. Получают 1,70 г промежуточной соли (т.пл. 215^оС), [_D]-321 5^oс (с=0,5% диметилформамид), затем 1,05г заданного энантиомера 3 альфа. Точка плавления145^оС. [ _D]-441 5^oC (c=1% хлороформ).

Используя щавелевую кислоту, получают оксалат. Точка плавления 135^оС.

Найдено, C 60,7; H 5,2; N 7,2; Cl 9,4.

Рассчитано, C 60, 88; H 5,11; N 7,47; Cl 9,46.

П р и м е р 60. (16 альфа) 11-хлор-20,21-диноребурнаменин.

Действуют как на этапе А примера 56, исходя из маточных растворов, полученных в ходе синтеза энантиомеров 3 альфа по примеру 59. Получают 3,5 г () 11-хлор-20,21-диноребурнаменина, обогащенного энантиомером 16 альфа, затем продолжают синтез, используя 1,95 г (+) ди-О,О'-пивалоил-D-винной кислоты. Получают 1,82 г промежуточной соли, точка плавления 215^оС, [_D]+323 6^o (c= 0,5% диметилформамид), затем 1,15 г заданного энантиомера 16 альфа. Точка плавления 145^оС.

[ _D]+449 5^o (c=1% СНСl₃).

Используя щавелевую кислоту, получают оксалат. Точка плавления 195^оС.

Найдено, C 60,7: H 5,1; N 7,4; Cl 9,5.

Вычислено, C 60,88; H 5,11; N 7,47; Cl 9,46.

Получение I: [() (16 альфа)] 11-хлор-20,21-диноребурнамин-14(15Н)-он (транс dL), использованный как исходное примера 1.

Этап А: 1-[2/6-хлор/1H-индол-3-ил/-этил]-2-пиперидинон.

Нагревают с обратным холодильником 22,37 г 6-хлортриатамина, 9,21 г карбоната калия в 200 см³ этоксиэтанола и вводят за 3 ч 30 мин 21 см³бромвалерата этила в 42 см³ этоксиэтанола и нагревают обратным холодильником еще 1 ч. После охлаждения осадок обезвоживают, промывают метанолом, а фильтрат концентрируют досуха. Осадок сгущают в 50 см³хлористоводородной кислоты 2N, затем в 150 см³ воды. Полученный твердый продукт обильно промывают водой до нейтрального pH промывочных вод. Его поглощают метиленхлоридом, высушивают органический раствор, осадок доводят досуха и сгущают в 200 см³ изопропилового эфира. Получают 25,5 г заданного продукта, точка плавления 191^оС.

Этап В: 2,3,4,6,7,12-гексагидро-10-хлор-индол/2,3-a/хинолизин.

Доводят до 60^оС 2 г вышеполученного продукта в 10 см³ диоксана и медленно добавляют 2 см³ дефосфорированного оксихлорида, затем в этих условиях выдерживают, перемешивания, еще в течение 1 ч. Медленно выливают суспензию в раствор при 0^оС, состоящий от 4 см³концентрированной хлорной кислоты в 50 см³ воды, и выдерживают при перемешивании при 0^оС еще 1 ч. Растворяют полученный еще влажный перхлорат в 10 см³ ацетона при 40^оС в инертной атмосфере и без доступа света. Вводят за 10 мин при 40^оС 20 см³ концентрированного гидрата окиси аммония, затем перемешивают в течение 15 мин при 40^оС. Добавляют 10 см³воды, охлаждают до 0^оС в течение 30 мин, осадок обезвоживают, обильно промывают его водой, высушивают при пониженном давлении при 50^оС и по- лучают 1,54 г заданного продукта. Точка плавления 165^оС.

Этап С: [() (16 альфа)] 11-хлор-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-он (транс dL), использованный как исходное примера 1.

Растворяют 1,38 г 2,3,4,6,7,12-гексагидро-10-хлориндол (2,3-а) хинолизина в 50 см³ диметилформамида, добавляют 0,8 см³ йодацетата этила и перемешивают 6 ч при температуре окружающей среды. Осторожно добавляют 5 см³ йодистого водорода в 5 см³ воды и нагревают с обратным холодильником в течение 10 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды добавляют в полученную суспензию 20 см³ воды и льда и перемешивают 1 ч при 0^оС. Обезвоживают, промывают водой, помещают продукт в 25 см³смеси тетрагидрофуран-метанол (6-4), охлаждают до 0^оС и добавляют небольшими фракциями боргидрид натрия, перемешивая при 0^оС еще 1 ч. Медленно добавляют 1,5 см³ уксусной кислоты, перемешивают 10 мин, подщелачивают путем добавления 3 см³ концентрированного гидрата окиси аммония, добавляют 50 см³ воды и экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу промывают водой, высушивают, концентрируют досуха, а осадок хроматографиpуют на двуокиси кремния, элюант: метиленхлорид-метанол (95-5). Выдерживают 500 мг заданного продукта. Точка плавления 205^оС.

Используя тот же самый способ, из соответствующих замещенных триптаминов получают следующие продукты:
[() (16 альфа)] 11-метил-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-он (транс, dL), использованный в примере 7;
[() (16 альфа)] 10-метил-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-он, (транс, dL), использованный в примере 13;
[() (16 альфа)] 11-метокси-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-он (транс, dL), использованный в примере 21;
[() (16 альфа)] 10-метокси-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-он (транс, dL), использованный в начале примера 27;
[() (16 альфа)] 10-хлор-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-он (транс, dL), использованный в примере 4.

Получение 2: () 10-хлор-20,21-диноребурнеаменин-14(15Н)-он (цис, dL), использованный в примере 3.

Этап А: 1-[2-/5-хлорд-1Н-индол-3-ил/-этил]-2-пиперидинон.

Действуют как на этапе А получения 1 из 57,6 г 5-хлор-триптамина и получают 31,5 г заданного продукта. Точка плавления 152^оС.

Этап В: 9-хлор-2,3,4,6,7,12-гексагидро-индол (2,3а) хинолизин.

Растворяют 26,7 г вышеполученного продукта в 30 см³ диметиланилина и 150 см³ диоксана и действуют как на этапе В получения 1. Получают 22,2 г заданного продукта, быстро использующегося на следующем этапе. Точка плавления 150^оС.

Этап С: 9-хлор-1,2,3,4,6,7,12,12 в октагидро-индол (2,3-а) хинолизин-2-этилацетат (цис, dL).

В инертной атмосфере и без доступа света нагревают до 60^оС 100 см³диметилформамида, добавляют 15,64 г йодида натрия, медленно температуру доводят до 55^оС, 11,6 см³ бромэтилацетата и выдерживают при перемешивании при 60^оС в течение 1 ч 30 мин и медленно доводят до температуры окружающей среды. Добавляют гидрохинон, затем 18 г продукта, полученного на стадии В, и оставляют при перемешивании в течение 72 г. Выливают в 55 см³ хлорной кислоты 1 л ледяной воды, перемешивают 1 ч при 0^оС, обезвоживают, промывают ледяной водой, высушивают при пониженном давлении и растворяют полученный перхлорат в 300 см³ смеси тетрагидрофуран-метанол (1-1), ниже 20^оС, добавляют небольшими фракциями 4 г гидроборида натрия, затем перемешивают 2 ч. Добавляют 20 см³уксусной кислоты, перемешивают 1/4 ч, вводят 40 см³ гидрата окиси аммония, затем 500 см³ воды. Экстрагируют эту суспензию этилацетатом, органическую фазу высушивают, концентрируют досуха, а осадок хроматографируют на двуокиси кремния, элюант: этилацетат-метиленхлорид (1-1). Собирают 9,95 г заданного продукта. Точка плавления 165^оС.

Этап Д: () 10-хлор-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-он (цис, dL), использованный в примере 3.

В раствор 7,65 г продукта, полученного в С, в 50 см³ метанола, добавляют небольшими фракциями 1,8 г метилата натрия и нагревают с обратным холодильником 45 мин. При температуре окружающей среды выливают полученную суспензию в 50 см³ воды. Осадок обезвоживают, промывают водой до pH 7 промывочных вод, высушивают при пониженном давлении при 100^оС и получают 5,87 г заданного продукта. Точка плавления 214^оС.

Действуя аналогичным способом, из соответствующих замещенных триптаминов получают следующие продукты:
() 11-метил-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-она (цис,dL), использованный в примере 9;
() 10-метил-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-он (цис, dL), использованный в примере 14;
() 11-метил-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-он (цис, dL), использованный в примере 20;
() 10-метокси-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-он (цис,dL), использованный в примере 26.

Получение 3: [() (16 альфа)] 11-нитро-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-он и [() (16 альфа)] 9-нитро-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-он, использованные в примерах 38 и 40.

Добавляют раствор 20 г [ (3 бета, 16 альфа)] 20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-она в 100 см³ уксусной кислоты к смеси, содержащей 30 см³ азотной кислоты и 30 см³ уксусной кислоты, выдерживая температуру 30-35^оС с перемешиванием в течение 1 ч. Таким образом получают 3 партии продукта реакции, их объединяют и выливают в 2 л ледяной воды. Подщелачивают путем добавления концентрированного гидрата окиси аммония, образовавшийся осадок обезвоживают, промывают его водой, высушивают его при 60^оС при пониженном давлении и хроматографируют его на двуокиси кремния (элюант: этилацетат). Получают 41,8 г изомера 11-нитро (точка плавления 196^оС) и 15,7 изомера 9-нитро (точка плавления 174^оС).

Изомер-11-нитро.

ЯМР-спектр (СДСl₃, 250 МГц, ppm): 1,29 (м, 1Н); 1,76-2,14 (м, 4Н); 2,32-3,24 (м, 9Н); 7,45 (д, J=8,5, Н₄ индол); 8,14 (дд, J=8,5 и 2, Н₅индол); 9,13 (д, J=2, Н₇ индол).

Изомер 9-нитро.

ЯМР-спектр (СДСl₃, 250 МГц, ppm): 1,29 (м, 1Н); 1,83-3,29 (м, 13Н); 7,35 (т, J=8, Н₆ индол); 8,03 (дд, J=8 и 1, Н₇ индол); 8,75 (дд, J=8 и 1, Н₅ индол).

Получение 4. [() (16 альфа)] 11-диметиламино-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-он, использованный в примере 42.

Этап А: [() (16 альфа)] 11-амино-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-он.

Гидрогенизируют в течение 15 ч под давлением 500 г 22,1 г [() (16 альфа)] 11-нитро-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-она, полученного как указано в получении 3, в смеси, содержащей 750 см³ этилацетата и 750 см³этанола в присутствии 900 мг окиси платины, фильтруют, концентрируют досуха органическую фазу, сгущают осадок в изопропиловом эфире, высушивают при 50^оС при пониженном давлении и получают 18,2 г заданного продукта. Точка плавления 172^оС, затем 210^оС.

ЯМР-спектр (СДСl₃, 250 МГц, ppm): 1,21 (м, 1Н); 1,75-2,03 (м, 4Н); 2,25-3,15 (м, 9Н); 3,73 (м, NH₂); 6,65 (дд, J=8 и 2, Н₅ индол); 7,16 (д, J= 8, Н₄ индол); 7,75 (д, J=2, Н₇ индол).

Этап В: [() (16 альфа)] 11-диметиламино-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-он.

Перемешивают в течение 10 мин в инертной атмосфере 2 г вышеполученного продукта, растворенного в смеси, содержащей 50 см³ацетонитрила и формальдегида. Добавляют 1,33 г цианоборгидрида натрия, перемешивают 30 мин при температуре окружающей среды, добавляют по каплям 0,7 см³ уксусной кислоты и продолжают перемешивание в течение 15 ч. Добавляют 100 см³ воды, подщелачивают путем добавления концентрированного гидрата окиси аммония, экстрагируют этилацетатом, промывают водой, высушивают и концентрируют досуха при пониженном давлении. После хроматографии на двуокиси кремния (элюант: этилацетат) получают 1,94 г чистого продукта. Точка плавления 164^оС.

ЯМР-спектр (ДМСО, 250 МГц, ppm): 2,99 (с, N-CH₃); 6,76 (дд, Н₅индол); 7,24 (д, Н₄ индол); 7,82 (д, Н₇ индол); 1,24 (м, 1Н); 1,7-3,2 (м, другие протоны).

Получение 5: [() (16 альфа)] N-/14,15-дигидрол-14-оксо-20,21-диноребурна- менин-11-ил/ацетамид, использованный в примере 44.

Добавляют 1,5 см³ триэтиламина к 1,5 г [ (16 альфа)] 11-амино-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-она, полученного как указывается на этапе А получения 4, в растворе в 30 см³ тетрагидрофурана. Добавляют по каплям 0,4 см³ ацетилхлорида, перемешивают 30 мин при температуре окружающей среды, добавляют 100 см³ воды, осадок обезвоживают, промывают его водой, высушивают при 100^оС при пониженном давлении. Получают 1,76 г заданного продукта. Точка плавления 260^оС.

ЯМР-спектр (СДСl₃, 250 МГц, ppm): 2,18 CH₃-C ); 1,25 (м, 1Н), 1,8-3,2 (м, другие протоны); 7,29 (д, J₂=8,5, H₄индол); 7,72 (дд, J=8,5 и 2, Н₅ индол); 8,12 (д, J=2, Н₇ индол); 7,64 (с, NH- -C ).

Получение 6: [() (16 альфа)] 11-этил-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-он.

Этап А: [( ) (16 альфа)] 11-этенил-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-он.

Добавляют 2,9 см³ винилтрибутилолова, затем 100 мг тетракис/трифенилфосфоин/палладия в раствор, содержащий 3 г [() (16 альфа)] 11-бром-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-она, и нагревают 24 ч с обратным холодильником. Фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении, осадок разбавляют этилацетатом. Фильтруют и удаляют растворитель при пониженном давлении. После хроматографии на двуокиси кремния (элюант: этилацетат) по- лучают 2,1 г заданного продукта. Точка плавления 164^оС.

ЯМР-спектр (СДСl₃, 300 МГц, ppm):
5,23 (д, J=11) C=C
5,81 (д, J=17,5)
6,82 (дд, J= 11 и 17,5), 7,34 (м, Н₄ и Н₅ индол); 8,40 (мс, Н₇индол); 1,25 (м, 1Н), другие протоны); 1,80-2,1 (м, 4Н, другие протоны); 2,30-3,2 (м, 9Н, другие протоны).

Этап В: [() (16 альфа)] 11-этил-20,21-диноребурнаменин-14(15)-он.

Добавляют 100 мг гидроокиси платины к 2 г продукта, полученного на этапе А, в растворе в 100 см³ этанола и гидрогенизируют при давлении 500 г в течение 6 ч. Фильтруют, добавляют 0,6 см³ хлористоводородной кислоты (концентрированной) в этаноловый раствор. Перемешивают в течение 30 мин, хлоргидрат обезвоживают, разбавляют его в 200 см³ воды, подщелачиваниют путем добавления концентрированного гидрата окиси аммония, осадок обезвоживают, промывают его водой, высушивают и получают 1,35 г заданного продукта. Точка плавления= 130^оС.

ЯМР-спектp (СДСl₃, 300 МГц, ppm): 1,28 (т, C-CH₂), 2,76 (к, СН₃-С), 7,12 (дд, Н₅ индол), 7,32 (дд, Н₄ индол), 8,21 (д, Н₇ индол), 1,2 (м, 1Н), 1,8-3,15 (м, другие протоны).

Получение 7: [() (16 альфа)] 11% этокси-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-он.

Этап А: [() (16 альфа)] 11-гидрокси-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-он.

Действуют по методу, описанному в Рu в Bull.Soc. Chem.Belg. 88, N 1-2 (1979), р. 93, используя в качестве исходного 560 мг [() (16 альфа)] 11-амино-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-она, 180 мг нитрита натрия в 2 см³ воды в присутствии 4 см³ серной кислоты с концентрацией 35% затем 7,5 г тригидратированного нитрата меди и 290 мг окиси меди. Получают 220 мг заданного продукта.

Этап В: [() (16 альфа)] 11-этокси-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-он. Добавляют 136 мг гидрида натрия в раствор, содержащий 800 мг продукта, полученного как на этапе А, и 10 см³ диметилформамида в инертной атмосфере, и перемешивают в течение 30 мин. Добавляют 0,25 см³ этилиодида, оставляют в контакте 1 ч. Добавляют 200 см³ воды, экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, высушивают ее и концентрируют досуха. Осадок хроматографиют на двуокиси кремния (элюант: этилацетат) и получают 464 мг заданного продукта. Точка плавления 148^оС.

ЯМР-спектр (СДСl₃, 250 МГц, ppm):
1,43 (т, ОСН₂-СН₃), 4,10 (к, ОСН₂-СН₃), 6,88 (дд, J=8,5 и 2, Н₅индол), 7,27 (д, J= 8,5, H₄ индол), 7,94 (д, J=2, Н₇ индол), 1,26 (м, 1Н), 1,8-3,2 (м, другие протоны).

Получение 8: [() (16 альфа)] 11-хлор-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-он.

Охлаждают до -5^оС 6,9 г [() (16 альфа)] 11-амино-20,21-диноребурнаменин-14(15Н)-она в растворе в 100 см³хлористоводородной кислоты 6N, затем добавляют по каплям раствор нитрита натрия в 3 см³ воды. Перемешивают 20 мин при -5^оС, выливают в раствор хлорида меди в 50 см³ хлористоводородной кислоты 6N. Перемешивают 30 мин при 90^оС, добавляют 500 см³ ледяной воды, подщелачивают с помощью концентрированного гидрата окиси аммония, осадок обезвоживают, промывают его водой, высушивают его при 70^оС, хроматографируют его на двуокиси кремния, элюант: метиленхлорид-метанол (96-4) и получают 6,2 г заданного продукта. Точка плавления 205^оС.

П р и м е р 61. Фармацевтическая композиция.

Получают таблетки, отвечающие следующей формуле: Продукт по примеру 2 300 мг Эксципиент в количестве, достаточном для одной таб- летки 350 мг
(деталь эксципиента: тальк, стеарат магния, аэросил).

П р и м е р 62. Фармацевтическая композиция.

Получают таблетки, отвечающие следующей формуле: Продукт по примеру 10 300 мг Эксципиент в количестве, достаточном для одной таб- летки 350 мг
(деталь эксципиента: тальк, стеарат магния, аэросил).

То же самое с продуктом по примеру 10.

Фармакологическое исследование.

1. Сродство к адренергическим рецепторам альфа 2.

Гомогенизируют в 90 мл сахарозы 0,32 М 10 кор головного мозга, взятых у самцов крыс, весящих в среднем 150 г. После центрифугирования со скоростью 1000g гомогенизированной смеси в течение 10 мин при 0^оС верхний слой центрифугируют в течение 10 мин при 0-4^оС. Осадок суспензируют в 240 мл буферного раствора. Трис НСl 50 мМ, pH 7,7 и центрифугируют со скоростью 30000g в течение 15 мин при 0-4^оС. Новый полученный осадок суспензиуют в 480 мл буферного раствора NaKPO₄, pH 7,4, 50 мМ. Затем инкубируют в течение 45 мин при 25^оС в 2 мл суспензии в присутствии 3Н раувольсина с концентрацией 0,25 нМ;
а) в отдельном виде;
б) с увеличивающимися концентрациями тестируемого продукта или
в) для определения неспецифической фиксации с нерадиоактивным пентоламином с концентрацией 10^-5 М.

Инкубированные суспензии фильтруют на Ватмане GF/C, а фильтры промывают три раза посредством 5 мл буферного раствора NaKPO₄, pH 7,4 при 0^оС. Радиоактивность фильтров измеряется методом жидкой сцинтилляции.

Сродство исследуемого продукта к адренергическим рецепторам альфа 2 приводится относительно пентоламина в качестве контрольного продукта.

СД концентрация пентоламина, задерживающая 50% специфической фиксации ³Н раувольсина,
СХ концентрация исследуемого продукта, задерживающая 50% специфической фиксации ³Н раувольсина.

Относительное сродство определяется по соотношению
OC 100
Получены следующие результаты: Продукты примеров OС
2 110
4 35
5 55
10 160
12 39
16 136
18 39
2. Асфиксическая аноксия.

Испытание проводят на самцах крыс Sprague Dawley (Charles River) с анестезией этиловым эфиром с иммобилизацией тубекуpаpином 1 мг/кг внутривенно и с искусственным дыханием. Регистрируют электрокортикограмму мозга (ЕСоG) и артериальное давление. Ректальную температуру поддерживают около 36^оС. Продукты вводят в вену при дозировке 10 мг/кг за 3 мин перед асфиксией, полученной в результате остановки искусственного дыхания. Измеряют латентный период исчезновения ЕСоG.

Получены следующие результаты: Продукт примера изменения
латентного пе-
риода исчезно-
вения ЕСоG
после асфик-
ции
2 +43
5 +26
8 +37
10 +47
12 +18
16 +22
21 +30
22 +18
24 +35
25 +20
28 +35
29 +25
3. Тест гипобарной аноксии на мышах.

Он заключается в измерении в течение максимум 3 мин времени выживания мышей, помещенных в камеру объемом 2 л, в которой осуществляют разрежение в 600 мм рт. ст. Используют мышей через 6 ч после кормления. Продукты вводят внутрибрюшинно в дозировке 10 мг/кг в объеме 0,2 мл/10 г за 60 мин перед испытанием. Отмечается увеличение времени выживания, выраженное в процентах, обработанных животных по сравнению с контрольными животными, при тех же условиях:
Получены следующие результаты; Продукт примера увеличения
времени выжи-
вания
39 14
40 22
41 13
3. Противоамнезический эффект.

Крыс индивидуально помещают в освещенное отделение коробки с двумя отсеками, при этом второй отсек является темным. Они непроизвольно скрываются в темном отсеке, на входе в который крысы получают удар электрическим током (1 мА/5 с) через сетчатый пол. Затем животных разделяют на 3 группы: 1-я группа (контрольная) не подвергается дальнейшей обработке, 2-й группе после удара электрическим током сразу наносят амнезический электрошок (60 мА, 0,6 мс, 0,6 с), (контрольная электрошоковая группа), 3-я группа идентична 2-й группе, но после электрошоком им сразу вводят исследуемое соединение (обработанная группа). По истечении двадцати четырех часов животных помещают в освещенный отсек коробки и измеряют латентный период захода в темный отсек (до 30 с макс.). У контрольных животных это время близко к 300 с. Электрошоковые контрольные животные, наоборот, намного быстрее проникают в темный отсек (амнезический эффект). Продукты с антиамнезическим эффектом увеличивают латентный период захода и доводят его до значения, который можно сравнивать с контрольными животными, не получившими электрошок. В этом тесте, соединение по примеру 10 компенсирует противоамнезический эффект электрошока при дозе 2 мг/кг, введенной оральным путем.

4. Тест на спонтанное чередование после холинергического септального повреждения.

Поведение спонтанного чередования является существенным признаком комплекса поведения крысы, которая поставленная в ситуацию выбора между привычным стимулом и новым стимулом, выберет этот последний стимул. Так, например, в случае У-образного лабиринта, животное, предпочтительно, выбирает еще не изученный рукав вместо рукава, в котором оно уже побывало (спонтанное чередование). Эта способность выбора между "привычным" и "новым" требует включения определенного типа памяти: короткосрочной памяти или рабочей памяти. Следовательно, характеристики спонтанного чередования позволяют оценить объем этого типа памяти.

Использованный метод заключается в создании мнезического дефицита у крысы путем повреждения холинергической септохипокампической системы и в определении того, может ли исследуемый продукт восполнить этот дефицит. В настоящем случае этот дефицит оценивается по поведению спонтанного чередования; животное с нарушениями обладает характеристиками чередования, близкими к 50% так как оно делает выбор случайно. В каждом эксперименте участвует контрольная группа, группа с нарушениями и одна или две группы с нарушениями, получившие исследуемый продукт. В течение четырех дней каждая крыса подвергается одному сеансу в день, включающему четыре испытания, разделенные на две части: принудительный выбор и свободный выбор. Продукт вводится интераперитональным путем (и.п.) за 30 мин перед каждым сеансом.

Продукт по примеру 10 восполняет дефицит, вызванный холигергическим септальным повреждением в диапазоне доз от 1 до 10 мг/кг и.п.

5. Тест на антидепрессивную активность.

Испытания проводят на партиях из 5 крыс породы Sprague Dawley. Неопытные животные помещаются в течение 15 мин в вертикальный цилиндр из органического стекла (диаметр 18 см, высота 40 см), содержащий воду с температурой 25^оС на высоте 15 см (начальное испытание плавлением). Затем их высушивают в течение 15 мин в камере, нагретой до 32^оС, по истечении 24 ч их снова помещают в заполненный водой цилиндр и измеряют общую продолжительность пеpиодов неподвижности в течение 5 мин.

Соединение вводят интераперитональным путем последовательно 24,5 и 1/2 ч перед тестом. Первое введение имеет место сазу после начального испытания плавлением непосредственно перед помещением животных в коробку. Средние значения для обработанных групп сравнивают с контрольной группой по тесту Дуннета.

Получены следующие результаты: Продукт примера ДА₅₀, мг/кг
10 13
Соединения, полученные в примерах настоящей заявки, относятся к нетоксичным соединениям. Летальные дозы DL_o соединений примеров 2, 8, 39, 54 настоящей заявки получены после введения этих соединений мышам через рот, при этом DL_o максимальная доза, не приводящая к летальному исходу через 7 дней. Результаты выражены в мг соединения на килограмм веса животного. Соединение примера Dl_o, мг/кг
2 200
8 200
39 200
54 400
Приведенные результаты показывают отсутствие токсичности соединений по настоящей заявке.

Формула изобретения

Производные 20,21-диноребурнаменина общей формулы

где R₁ R₃, одинаковые или различные, водород, галоген, С₁ С₅-алкил или С₁ С₅-алкокси, или нитрогруппа, причем R₁ R₃ не могут быть одновременно водородом;



или их рацематы, или оптические изомеры, или их дополнительные соли с органическими кислотами, обладающие ноотропными и антидепрессивными свойствами.

MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 17.11.2003

Извещение опубликовано: 10.05.2005        БИ: 13/2005

---