Производные глютатиона или их фармацевтически приемлемые соли и способ их получения

 

Сущность изобретения: продукт производные глютатиона или их фармацевтическим приемлемые соли формулы I где n=0 или 1 -H, низший алкил, R₁ одинаковые или различные OH, низший алкокси, R₂ и R₃, имино, при условии, что NH₂- низший алкил, когда n=0 и R₁ одинаковые или различные OH или низший алкокси, или их фармацевтически приемлемые соли. Условия реакции: реагент 1: R₃ и R₃-лютамилцистенилглицин или его эфир. Реагент 2: малеиновая или итаконовая кислота или их производные. 2 с. и 1 з.п. ф-лы, 3 ил. 4 табл.

Изобретение связано с новыми и полезными производными глютатиона. Более конкретно, это изобретение связано с глютатион (или эфир глютатиона) -s-янтарной кислотой или ее производным, со способом их получения и с противовоспалительной, противоаллергической, подавляющей печеночные расстройства композицией, содержащей указанное соединение или ее производное.

К настоящему времени известны различные производные глютатиона. Среди них s-(, -дикарбоксиэтил)глютатион является веществом, найденным в организме, которое D.H.Calam и S.G.Waley (Biochem.J. 86, 226, 1963) обнаружили в бычьем хрусталике, однако знания о его физиологической активности остались на прежнем уровне. Найдено, что это соединение обладает противовоспалительной, противоаллергической активностью, активностью, подавляющей агрегацию тромбоцитов, ингибирующей рост опухоли и подавляющей печеночные расстройства (Japanese Kokai Tokkyo Koho N 63-8337 (1988) и патентные заявки Японии N 1-79956 (1989), N 1-183484 (1989), N 1-251534 (1989) и N 1-256370 (1989).

В ходе изысканий производных глютатиона, которые более эффективно поглощались бы тканями, синтезировали новые производные глютатиона, используя глютатион (или его моноэфир) и малеиновую или итаконовую кислоту, или, соответственно, их эфир, амид или имид, и открыли, что эти соединения обладают превосходными фармакологическими активностями.

Данное изобретение связано с (1) соединением следующей формулы I HOOC-CH₂CH₂CO NH- где n представляет 0 или 1; R₁ означает водород или низший алкил; R₂ и R₃ представляют собой независимо одинаковые или различные группы, которые являются гидроксилом, низшим алкоксилом, амино или имино группой; при условии, что R₁, когда является алкилом, в котором n 0, R₂ и R₃ представляют собой независимо одинаковые или различные группы, которые являются гидроксилом, или низшим алкоксилом или с фармацевтически приемлемой его солью, (2) со способом их получения и с (3) противовоспалительной, противоаллергической или подавляющей печеночные расстройства (антигипотической активностью), композицией, содержащей в качестве активного ингредиента указанное соединение или его соль.

В фармацевтической композиции изобретения это соединение может быть использовано в виде свободной кислоты или в виде фармацевтически приемлемой нетоксичной соли, такой как соль щелочного металла, например, натриевая соль, калиевая соль и т. д. или соль щелочноземельного металла, например, кальциевая соль, магниевая соль и т.п. Эти соли могут быть солями со всеми карбоксильными группами, имеющимися в соединении, или солями с незначительным числом карбоксильных групп. Все из этих солей могут быть избирательно использованы при приготовлении фармацевтической композиции этого изобретения.

В соответствии с изобретением способ получения соединения заключается в следующем. Сначала проводят реакцию глютатиона или его моноэфира (-глутамилцистинилглицинового эфира), получаемого реакцией глютатиона с соответствующим спиртом в присутствии кислоты, такой как серная кислота, с малеиновой или итаконовой кислотой или их производным, реакцию проводят в воде или в водной среде при рН 4-8, перемешивая при комнатной температуре или при нагревании. Эта реакция быстро заканчивается. Для выделения желаемого продукта реакционную смесь очищают хроматографией на колонке или рекристаллизацией из подходящего растворителя. Производным малеиновой или итаконовой кислоты может быть диэфир, моноэфир, диамид, моноамид, имид или N-алкиламин, или даже их смесь.

Соединения, получаемые по способу, описанному выше, неизменно содержат асимметричный атом углерода и, как таковые, могут содержать оптические изомеры, и для этого изобретения пригодными являются любые такие оптически активные соединения, а также их смеси.

Воспалительные заболевания, которые могут быть вылечены фармацевтической композицией этого изобретения, включают в себя, среди прочих, ревматоидный артрит, деформирующий спондилез, остеоартрит, люмбаго, приступ подагры, острый отит, цистит, простатит, одонтальгия, увеит и синусит.

Аллергические заболевания, при которых может быть показано применение фармацевтической композиции этого изобретения, включают в себя среди прочих бронхиальную астму, поллиноз, аллергический ринит, алиментарный аллергический гастрит, аллергическую диарею, неспецифический язвенный колит, стоматит, нодозный панартериит, закупоривающий эндартериит, эндокардит, крапивницу, экзему, контактный дерматит, фликтену, симпатическую офтальмию, аллергический конъюнктивит и аллергический кератит. При лечении таких заболеваний с успехом может быть использована фармацевтическая композиция этого изобретения.

Кроме того, фармацевтическая композиция по изобретению эффективна для предотвращения начала острых или хронических заболеваний печени, ингибирует повышение значений GOT (аспартат-аминотрансфераза) и GPT (аламин-аминотрансфераза) и пригодна для профилактики и лечения острых или хронических гепатитов. Ее также можно с успехом использовать для предотвращения и лечения цирроза печени. Например, эта фармацевтическая композиция может быть благоприятно использована при заболеваниях печени, вызванных лекарственными препаратами, такими как ацетоаминофен.

Как только что упоминалось выше, фармацевтическая композиция данного изобретения может быть использована в качестве терапевтического средства при воспалительных или аллергических заболеваниях, или в качестве средства, подавляющего расстройства печени, перорально или неорально. Пригодные лекарственные формы включают в себя среди прочих, различные твердые препараты, такие как таблетки, порошки, капсулы, мази и т.д. и различные жидкие препараты, такие как глазные капли, ушные капли, носовые растворы, инъекции и т.д. Эти лекарственные формы могут быть избирательно подобраны в зависимости от вида и локализации заболевания, которое необходимо лечить, и могут быть непосредственно изготовлены по известным методикам. Эти композиции могут содержать целый ряд подходящих добавок, обычно используемых в фармацевтической промышленности, таких как связывающее вещество, расщепляющий агент, сгущающий агент, диспергатор, промотор реабсорбции, модификатор лекарственных веществ, буфер, ПАВ, растворитель, консервант, эмульгатор, изотонический агент, стабилизатор, рН-регулирующий агент и другие наполнители.

Хотя рекомендуемая дозировка активного ингредиента зависит от конкретного вида соединения, типа заболеваний, возраста пациента и массы тела, от выбранной лекарственной формы и клинического состояния, тем не менее доза, рекомендуемая при инъекции, составляет 1-500 мг/доза/день для взрослого человека, а при пероральном введении взрослому человеку необходимо принимать дозу в 10 1000 мг несколько раз в день. При локальном применении рекомендуемая доза составляет 0,1-5 мас./об./% Фармацевтическая композиция этого изобретения может содержать одну разновидность, или в соответствии с целью лечения и когда это необходимо, может содержать несколько разновидностей этого соединения.

Если не противоречит цели этого изобретения, то фармацевтическая композиция данного изобретения может содержать другие активные ингредиенты, имеющие фармакологические активности, отличающиеся от фармакологической активности соединения этого изобретения.

На фиг. 1 представлен ИК-спектр изопропилового эфира S-(1,2-дикарбоэтоксиэтил)глютатиона; на фиг. 2 ИК-спектр изопропилового эфира S-(1,2-дикарбоксимидо)этил глютатиона; на фиг. 3 ИК-спектр этилового эфира S-(1,2-дикарбоэтоксиэтил)глютатиона.

П р и м е р 1. Изопропиловый эфир -L-глутамил-[S-(1,2-дикарбоэтоксиэтил)]-L-цистинилглицина.

Изопропиловый эфир S-(1,2-дикарбоксиэтил)глютатиона R₁ C₃H₇, R₂ R₃ OC₂H₅, n 0 В 50 мл воды суспендируют 4,0 г сульфата изопропилового эфира -L-глутамил-L-цистинилглицина (в дальнейшем именуемый "сульфат GS-изопропилового эфира), а затем для растворения, доводят рН суспензии до 7,0, добавляя по каплям 2н. раствор гидроокиси натрия. Затем добавляют 2,0 г диэтилового эфира малеиновой кислоты и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. Эту смесь подкисляют 1 мл уксусной кислоты и концентрируют, после чего добавляют этиловый спирт и этилацетат. Получающуюся неорганическую соль отфильтровывают, а из фильтрата отгоняют растворитель. Остаток растворяют в этилацетате, затем к раствору добавляют н-гексан. Получающиеся коллоидные кристаллы выделяют фильтрацией и рекристаллизуют из смеси этилацетата и н-гексана. Выход составляет 3,8 г. Тонкослойная хроматография, силикагель, Rf0,55 (н)бутанол уксусная кислота вода4 1 1).

Вычислено, С 47,54; H 6,84; N 7,92.

C₂₁H₃₅O₁₀N₃ x 1/2 H₂O.

Найдено, C 47,42; H 6,75; N 7,87. ИК-спектр этого соединения приведен на фиг. 1.

П р и м е р 2. Изопропиловый эфир S-(1,2-дикарбо-н-бутоксиэтил)-глютатиона R₁ C₃H₇, R₂ R₃ OC₄H₉, n 0.

В 50 мл воды суспендируют 4,0 г сульфата GS-изопропилового эфира и доводят рН суспензии до 7,0, добавляя 2 н. раствор гидроокиси натрия, как описано в примере 1. Затем добавляют 2,5 г ди-н-бутилового эфира малеиновой кислоты и 50 мл этилового спирта и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 12 ч. Растворитель затем отгоняют, а остаток экстрагируют этилацетатом, промывают водой и перегоняют для удаления растворителя. К остатку добавляют нефтяной бензин и получающиеся кристаллы белого цвета выделяют фильтрацией, рекристаллизуют из смеси этилацетат нефтяной бензин и получают 3,8 г кристаллов белого цвета.

Тонкослойная хроматография, силикагель, Rf 0,60 (н-бутанол уксусная кислота вода 4 1 1) Вычислено, C 51,18; H 7,56; N 7,16.

C₂₅H₄₃O₁₀N₃S x 1/2 H₂O Найдено, C 51,24; H 7,41; N 7,07.

П р и м е р 3. Изопропиловый эфир S-(1,2-дикарбамоилэтил)глютатиона R₁ C₃H₇, R₂ R₃ NH₂, n 0 Используя 4,0 г сульфата GS-изопропилового эфира и 1,5 г амида малеиновой кислоты, проводят реакцию по методике, описанной в примере 1. Реакционную смесь концентрируют и подвергают хроматографии на колонке Sephadex G 10 (элюент этиловый спирт вода 1 1). Кристаллы, полученные таким образом, рекристаллизуют из смеси вода этиловый спирт и получают 3,7 г коллоидных кристаллов белого цвета. Rf 0,22 (н-бутанол уксусная кислота вода 4 1 1)
Вычислено, C 43,21; H 6,40; N 14,82.

C₁₇H₂₉O₈N₅S x 1/2 H₂O.

Найдено, C 43,12; H 6,39; N 14,66.

П р и м е р 4. Изопропиловый эфир S-[(1,2-дикарбоксимидо)этил]глютатиона.

R₁ C₃H₇, R₂R₃ NH, n 0.

Используя 4,0 г сульфата GS-изопропилового эфира и 1,3 г имида малеиновой кислоты, проводят реакцию и последующую обработку по методике, описанной в примере 3, и получают 1,5 г аморфных (коллоидных) кристаллов. Rf 0,37 (н-бутанол уксусная кислота вода 4 1 1)
Вычислено, C 45,73; H 5,87; N 12,55.

C₁₇H₂₆O₈N₄S.

Найдено, C 45,61; H 5,85; N 12,28.

ИК-спектр этого соединения приведен на рисунке 2.

П р и м е р 5. Изопропиловый эфир S-(1,2-дикарбоксиэтил)глютатиона
R₁ C₃H₇- R₂ R₃ OH, n 0.

Используя 4,0 г сульфата GS-изопропилового эфира и 1,6 г малеиновой кислоты, проводят реакцию по методике, описанной в примере 3, и получают 3,4 г желаемого продукта в виде натриевой соли.

Тонкослойная хроматография, силикагель, Rf 0,25 (н-бутанол уксусная кислота вода 4 1 1).

П р и м е р 6. Изопропиловый эфир S-[(1-( или 2)карбокси-2-(или 1)-карбэтокси-этил]глютатиона.

R₁ C₃H₇, R₂ OH или OC₂H₅, R₃ OC₂H₅ или OН, n 0.

Используя 4,0 г сульфата GS-изопропилового эфира и 1,7 г моноэтилового эфира малеиновой кислоты, проводят реакцию по методике, описанной в примере 3, и получают 2,7 г кристаллов белого цвета. Тонкослойная хроматография, силикагель, Rf 0,36 (н-бутанол уксусная кислота вода 4 1 1).

П р и м е р 7. Этиловый эфир S-(1,2-дикарбо-н-бутоксиэтил)глютатион
R₁ C₂H₅, R₂ R₃ OC₄H₉, n 0.

В 20 мл этилового спирта суспендируют 3,1 г глютатиона, а затем для растворения добавляют к нему по каплям при перемешивании и охлаждении на ледяной бане 0,8 мл серной кислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, а затем оставляют в холодильнике на ночь. Затем добавляют 40 мл воды и доводят рН смеси до 7,0 2 н. раствором гидроокиси натрия. К этому раствору добавляют 2,7 г ди-н-бутилового эфира малеиновой кислоты и перемешивают смесь в течение 24 ч. Затем реакционную смесь концентрируют и добавляют к ней этиловый спирт. Неорганическую соль отфильтровывают, а из фильтрата отгоняют растворитель. После этого остаток обрабатывают, как описано в примере 3, рекристаллизуют из смеси этилацетат изопропиловый эфир и получают 3,1 г аморфных бесцветных кристаллов. Тонкослойная хроматография, силикагель, Rf 0,75 (н-бутанол уксусная кислота вода 4 1 1).

Вычислено, C 50,34; H 7,39; N 7,34.

C₂₄H₄₁O₁₀N₃S x 1/2 H₂O.

Найдено, C 50,36; H 7,35; N 7,25.

П р и м е р 8. Этиловый эфир S-(1,2-дикарбэтоксиэтил)глютатиона.

Повторяют методику примера 7, за исключением того, что вместо дибутилового эфира малеиновой кислоты используют диэтиловый эфир малеиновой кислоты. Тонкослойная хроматография, силикагель, Rf 0,48 (н-бутанол уксусная кислота вода 4 1 1).

ИК-спектр этого соединения приведен на фиг. 3.

П р и м е р 9. S-(1,2-дикарбамоилэтил)глютатион.

R₁ H, R₂ R₃ NH₂, n 0.

В 150 мл воды растворяют 9,2 г глютатиона и доводят рН раствора 2 н. раствором гидроокиси натрия до 6,5. Затем добавляют 4,6 г амида малеиновой кислоты и перемешивают смесь в течение 24 ч. После этого в растворе растворяют 6,6 г уксуснокислой меди и оставляют стоять раствор до тех пор, пока не выделится соль меди бело-голубоватого цвета. Эти кристаллы отфильтровывают, промывают водой и суспендируют в 200 мл воды. Затем через суспензию барботируют сероводород до осаждения черного сульфида меди. Этот осадок отфильтровывают, а фильтрат концентрируют. К концентрату добавляют этиловый спирт, получающиеся кристаллы отфильтровывают, рекристаллизуют из смеси вода этиловый спирт и получают 9,5 г кристаллов белого цвета. Тонкослойная хроматография, силикагель, Rf 0,07 (н-бутанол уксусная кислота вода 4 1 1).

Вычислено, C 38,27; H 5,73; N 15,94.

C₁₄H₂₃O₈N₅S x H₂O.

Найдено, C 38,33; H 5,51; N 15,79.

П р и м е р 10. S-[(1,2-дикарбоксимидо)этил]глютатион.

R₁ H, R₂R₃ NH, n 0.

Используя 9,2 г глютатиона и 3,5 г имида малеиновой кислоты, проводят реакцию по методике, описанной в примере 9, и получают 9,5 г кристаллов белого цвета. Тонкослойная хроматография, силикагель, Rf 0,15 (н-бутанол уксусная кислота вода 4 1 1)
Вычислено, C 41,58; H 4,99; N 13,85.

C₁₄H₂₀O₈N₄S
Найдено, C 41,32; H 4,95; N 13,65.

П р и м е р 11. S[N-этил-2,5-диоксопирролидин-3-ил]-глютатион
R₁ H, R₂R₃ N -C₂H₅, n 0.

Реакцию проводят по методике, описанной в примере 9, используя вместо амида малеиновой кислоты этилимид малеиновой кислоты. Получают кристаллы белого цвета, т. пл. 190-191^оС (разл.), выход 90%
П р и м е р 12. S[-1-(или 2)карбокси-2-(или 1)карбамоилэтил]глютатион.

R₁ H; R₂ OH или NH₂; R₃ NH₂ или OH; n 0.

Реакцию проводят по методике, описанной в примере 9, используя 9,2 г глютатиона и 4,5 г полуамида малеиновой кислоты. В реакционной смеси растворяют 6,6 г уксуснокислой меди, затем осадок (соль меди), выпавший при добавлении этилового спирта, отфильтровывают, обрабатывают и получают кристаллы белого цвета. Эти кристаллы растворяют в воде и очищают хроматографией на колонке Sephadex G-10 (элюент метанол вода 1 1), получают 6,9 г кристаллов белого цвета. Тонкослойная хроматография, силикагель, Rf 0,05 (н-бутанол уксусная кислота вода 4 1 1).

П р и м е р 13. Изопропиловый эфир S-(1,2-дикарбоизопропоксиэтил)-глютатио- на
R₁ R₂ R₃ C₂H₇; n 0.

Реакцию и обработку проводят по методике, приведенной в примере 2, используя 4,0 г сульфата GS-изопропилового эфира и 2,4 г диизопропилового эфира малеиновой кислоты. После рекристаллизации из смеси этилацетат н-гексан получают 2,9 г аморфных кристаллов. Тонкослойная хроматография, силикагель, Rf 0,56 (н-бутанол уксусная кислота вода 4 1 1).

П р и м е р 14. Изопропиловый эфир S-(1,2-дикарбоизобутоксиэтил)-глютатиона.

R₁ C₃H₇; R₂ R₃ C₄H₉; n 0.

Реакцию и обработку проводят по методике, приведенной в примере 2, используя 4,0 г сульфата GS-изопропилового эфира и 2,6 г диизобутилового эфира малеиновой кислоты. После рекристаллизации из смеси этилацетат н-гексан получают 2,5 г аморфных кристаллов. Тонкослойная хроматография, силикагель, Rf 0,60 (н-бутанол уксусная кислота вода 4 1 1).

Вычислено, C 51,98; H 7,50; N 7,27.

C₂₅H₄₃O₁₀N₃S
Найдено, C 51,79; H 7,46; N 7,20.

П р и м е р 15. Изопропиловый эфир S-(2,3-дикарбо-н-бутоксипропил)-глютатио- на
R₁ C₃H₇, R₂ R₃ C₄H₉, n 1.

Реакцию и обработку проводят по методике, приведенной в примере 2, используя 4,0 г сульфата GS-изопропилового эфира и 2,8 г ди-н-бутилового эфира итаконовой кислоты. После рекристаллизации из смеси этилацетат нефтяной бензин получают 2,5 г кристаллов белого цвета. Тонкослойная хроматография, силикагель, Rf 0,55 (н-бутанол уксусная кислота вода 4 1 1).

Вычислено, C 52,78; H 7,67; N 7,10.

C₂₆H₄₅O₁₀N₃S.

Найдено, C 52,65; H 7,51; N 7,12.

П р и м е р 16. Действие на конъюнктивный отек, вызванный карагенином. Метод В качестве подопытных животных использовались самцы крыс Wistar (масса тела около 120 г), приобретенные у Shizuoka Laboratory Animal Center.

Каждое животное анестезировали внутрибрюшинно пентобарбиталом (6 мг/кг) и внутривенно вводили раствор испытуемого соединения в физиологическом растворе (30 мг/кг 5 мл/кг). Через 1 мин впрыскивали подконъюктивно 50 мкл 1% -ного раствора карагенина в физиологическом растворе. Через 3 мин крысу забивали и определяли массу конъюнктивного отека, вызванного карагенином. Результаты. Было оценено действие девяти производных глютатиона на конъюнктивный отек, вызванный карагенином (таблица 1). В результате было найдено, что значительной эффективностью обладают соединения, в которых n 0, R₁ C₃H₇; R₂ R₃OH; OC₂H₅ или NH₂, или R₂R₃ NH.

П р и м е р 17. Воздействие на пассивную анафилактическую реакцию спинки крысы. Метод. В качестве подопытных животных использовались самцы крыс Wistar (масса тела около 130 г), приобретенные у Shizuoka Laboratory Animal Center. Шерсть на спине каждой крысы состригали и в спину внутрикожно вводили антисыворотку. Через 3 дня в хвостовую вену вводили испытуемое соединение 30 мг/кг (контрольная группа физиологический раствор). Для того, чтобы вызвать пассивную антифилактическую реакцию, в качестве антигена через 1 мин вводили внутривенно 1 мл 50 50 смеси, содержащей 1%-ный раствор альбумина яичного белка и 2%-ный раствор лазури Evan Evansblue в физиологическом растворе. Через 30 мин крысу умерщвляли, окрашенную область спинки крысы отделяли и для определения количества красителя экстрагировали ее 10 мл формамида. Результаты. Была проведена оценка воздействия девяти производных глютатиона на пассивную анафилактическую реакцию спинки крысы (табл. 2). В результате было найдено, что значительной эффективностью обладают соединения, в которых n 0, R₁C₃H₇; R₂ R₃ OH, OC₂H₅, OC₄H₉ или NH₂, и соединения, в которых R₁ H; R₂ OH (или NH₂) или/и R₃ NH₂ (или OH), или R₂R₃NH.

П р и м е р 18. Действие на поражение печени, вызванное ацетоаминофеном Метод. В качестве подопытных животных использовались самцы крыс SD (масса тела около 180 г), приобртетение у Shizuoka Laboratory Animal Center. Испытуемое вещество вводили перорально (0,5 ммоль/кг), а через час внутрибрюшинно вводили ацетоаминофен 300 мг/кг. Через 24 ч из брюшной аорты каждой крысы брали кровь, отделяли сыворотку и анализировали на S-GOT и GPT. Результаты. Было оценено действие семи производных глютатиона на поражение печени, вызванное ацетоаминофеном (табл. 3 и 4). В результате было найдено, что значительной эффективностью обладают соединения, в которых n 0; R₁ C₃H₇; R₂ OH, OC₂H₅, OC₄H₉ или OC₃H₇, и соединения, в которых R₁ H, R₂ R₃ NH₂ или R₂R₃
NH. Более того, значительный эффект был продемонстрирован также соединением, в котором n 1; R₁ C₃H₇; R₂ R₃ C₄H₉. Препаративный пример 1. Таблетка для перорального введения
Изопропиловый эфир
S-(1,2-дикарбобутокси- этил)GS 100 мг Лактоза 80 мг Крахмал 17 мг Стеарат магния 3 мг
Таблетки изготавливали по устоявшейся фармацевтической методике в соответствии с прописью, приведенной выше в расчете на одну таблетку. Если необходимо, то таблетки можно покрыть сахаром. Препаративный пример 2. Инъекционный раствор
Изопропиловый эфир
S-(1,2-дикарбэтокси- этил)GS 1,5 г Хлористый натрий 0,6 г
Дистиллированная вода для инъекции 100 мл
Перечисленные ингредиенты перемешивают и асептически фильтруют. Стеклянные ампулы асептически заполняют по 2 мл этого фильтрата, затем герметически запаивают и получают раствор, пригодный для инъекции. Препаративный пример 3. Раствор для глаз (глазные капли).

Изопропиловый эфир
S-(1,2-дикарбокси- этил)GS 1,0 (мас.(об.) Уксуснокислый натрий 0,2 Хлористый натрий 0,5
Метиловый эфир п-окси- бензойной кислоты 0,02 Хлорбутиловый спирт 0,3
10 (мас.(об.)% гидро- окиси натрия Допустимое
количество Борная кислота 0,7
Стерилизованная чистая вода Добавляют
до объема
100 мл, рН 6,5 Препаративный пример 4. Мазь.

Этиловый эфир S-(1,2- дикарбэтоксиэтил)GS 20 г Белый вазелин 250 г Стеариновый спирт 200 г Пропиленгликоль 120 г
Полиоксиэтилен
гидрированное касторовое масло 60 40 г Моностеарат глице- рина 10 г
Метиловый эфир п-окси- бензойной кислоты 1 г
Пропиловый эфир п-ок- сибензойной кислоты 1 г Очищенная вода Добавляют
до массы
1000 г
Новые производные глютатиона этого изобретения характеризуются отличной кинетикой переноса через ткани и обладают противовоспалительной, противоаллергической и подавляющей расстройства печени активностью. Следовательно, они могут успешно использоваться в качестве терапевтических средств при различных заболеваниях.

Формула изобретения

1. Производные глютатиона общей формулы

где n 0 или 1;
R₁ водород или низший алкил;
R₂ и R₃, одинаковые или различные, гидроксил, низший алкокси, амино- или иминогруппа, при условии, что R₁ алкил, когда n 0, и R₂ и R₃, одинаковые или различные, гидроксил или низший алкоксил,
или их фармацевтически приемлемые соли.

2. Производные по п.1, обладающие противовоспалительной, противоаллергической и антигипотической активностью.

3. Способ получения производных глютатиона общей формулы

где n 0 или 1;
R₁ водород или низший алкил;
R₂ и R₃, одинаковые или различные, гидроксил, низший алкокси, амино- или иминогруппа, при условии, что R₁ алкил, когда n 0, и R₂ и R₃, одинаковые или различные, гидроксил или низший алкоксил,
или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что -глютамилцистенилглицин или его эфир подвергают взаимодействию с малеиновой или итаконовой кислотой или с их производным.

Приоритет по признакам:
17.02.90 при n 0;
23.05.90 при n 1.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6