Способ получения 2-метоксиизомасляной кислоты

 

Сущность изобретения: продукт -метоксиизомасляной кислоты. БФ C₅H₁₀O₃ ; т.кип. 98 - 100°С/20 мм рт.ст.; n²_D⁰ 1,4208; d²₄⁰ 1,0589; MR_D 28,24. пр. Реагент 1: хлороформ. Реагент 2: ацетон. Реагент 3: спиртовой раствор щелочи. Условия реакции: 0°С, выдерживание при 20 - 22°С, молярное соотношение хлороформ: ацетон: щелочь 1 : 1,2 - 2,5 : 4 - 6 соответственно. 2 табл.

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности, конкретно к улучшенному способу получения 2-метоксиизомасляной кислоты, которая находит применение в качестве полупродукта синтеза различных лекарственных средств.

Известен способ получения 2-метоксиизомасляной кислоты, заключающийся в том, что метилат натрия присоединяют к эфиру метакриловой кислоты с последующим гидролизом, полученного продукта. К недостаткам известного способа можно отнести низкое качество целевого продукта из-за наличия в нем примеси побочного продукта обратного присоединения метилата натрия.

Известен также способ получения 2-метоксиизомасляной кислоты, заключающийся в том, что этерифицируют нитрил 2-оксиизомасляной кислоты с одновременным омылением нитрильной группы. Недостатками этого способа являются использование высокотоксичного нитрила 2-оксиизомасляной кислоты, особенно, при проведении процесса в кислой среде, создаваемой пятиокисью фосфора и трудностью при работе с большими количествами пятиокиси фосфора. Выход целевой кислоты составляет 67%.

Наиболее близким по технической сущности и достигаемым результатам является способ получения 2-метоксиизомасляной кислоты, заключающийся во взаимодействии хлорэтона со щелочью в спиртовой среде при их мольном соотношении 1:4 соответственно, при этом хлорэтон добавляют в спиртовой раствор щелочи при температуре не выше 0^оС, после чего реакционную массу выдерживают 1 ч при 20-22^оС. Выход целевого продукта 71%.

Недостатком известного способа является труднодоступность исходного - хлорэтона, - который обычно получают из хлороформа и ацетона в щелочных условиях с выходом порядка 40%, а для увеличения этого выхода требуются дополнительные условия, например, применение жидкого аммиака.

Цель изобретения заключается в упрощении процесса.

Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения 2-метоксиизомасляной кислоты, заключающимся во взаимодействии смеси хлороформа и ацетона со щелочью в среде метанола при мольном соотношении хлороформ:ацетон: щелочь 1:1,2-2,5:4-6 соответственно, при этом хлороформ и ацетон добавляют в спиртовой раствор щелочи при температуре не выше 0^оС, после чего реакционную массу выдерживают при 20-22^оС в течение ночи. Выход целевого продукта 58%.

Отличительными признаками процесса являются использование хлорзамещенного производного хлороформа, который вводят в процесс одновременно с ацетоном, и проведение гидролиза при мольном соотношении хлороформ:ацетон:щелочь 1:1,2-2,5:4-6 соответственно, что позволяет упростить процесс.

Изменение мольного соотношения реагента, а также повышение температуры процесса выше указанной, приводит к резкому снижению выхода целевого продукта.

П р и м е р ы 1-15.

CH₃COCH₃+CHCl₃+MetOH+CH₃OH _____(CH₃)H+3MetCl где Met=Na или К.

К интенсивно перемешиваемому раствору едкой щелочи в метаноле при охлаждении прибавляют по каплям смесь хлороформа и ацетона. По окончании прибавления смеси наблюдается выпадение осадка и самопроизвольное повышение температуры, реакционную массу энергично охлаждают, чтобы температура реакционной смеси не превышала 45^оС. Реакционную смесь оставляют при комнатной температуре на ночь, неорганический осадок отфильтровывают, промывают метанолом, метанол упаривают, остаток доводят серной кислотой до рН 1, неорганический осадок отфильтровывают, маточник экстрагируют эфиром. Эфирный слой сушат, эфир упаривают, а остаток перегоняют. Получают 2-метоксиизомасляную кислоту с т.кип. 98-100^оC/20 мм рт.ст.; n_D²⁰ 1,4208; d₄²⁰ 1,0589; MR_Dнайд. 28,24; MR_Dвыч. 28,47.

Найдено, %: С 50,78; Н 8,39.

С₅Н₁₀О₃.

Вычислено, %: С 50,84; Н 8,47.

(Литературные данные: т.кип. 98-99^оС при 20 мм рт.ст.).

Параметры процесса сведены в табл. 1.

П р и м е р ы 16-18. Получение метилового эфира 2-метоксиизомасляной кислоты.

К раствору 2-метоксиизомасляной кислоты в метаноле прибавляют смолу КУ-2-8 в Н⁺-форме. По окончании реакции смолу отфильтровывают, промывают метанолом, метанол упаривают, остаток промывают концентрированным рассолом и перегоняют. Получают метиловый эфир 2-метоксиизомасляной кислоты с т.кип. 136-137^оС/760 мм рт.ст.; n_D²⁰ 1,4036; d₄²⁰ 0,9815; MR_Dнайд. 32,86; MR_Dвыч. 33,20.

Найдено, %: С 54,20; Н 8,94.

С₆Н₁₂О₃.

Вычислено, %: С 54,54; Н 9,10.

(Литературные данные: т.кип. 134-135^оС/760 мм рт.ст.).

Условия этерификации и выхода приведены в табл. 2.

П р и м е р 19. Получение амида 2-метоксиизомасляной кислоты.

К 108 мл концентрированного раствора аммиака прибавляют 19,5 г (0,15 моль) метилового эфира 2-метоксиизомасляной кислоты и минимальное количество метанола, необходимое для получения гомогенного раствора (30 мл). Реакционная смесь стоит при комнатной температуре 48 ч, после упарки растворителей остаток перекристаллизовывают из смеси бензол-ацетон (2:3). Получают 13 г (75%) амида 2-метоксиизомасляной кислоты с т.пл. 116-118^оС.

Найдено, %: С 51,30; Н 9,33; N 11,95.

С₅Н₁₁NO₂.

Вычислено, %: С 51,78; Н 9,40; N 11,96.

Хроматограмма на силуфоле UV-254 в системе аммиак:хлороформ:изопропанол 1:8:4 - одно пятно с R_f - 0,25.

П р и м е р 20. Получение 2-метоксиизобутиламина.

К суспензии 13 г алюмогидрида лития в 400 мл сухого диэтилового эфира прибавляют порциями 20,0 г (0,17 моль) амида 2-метоксиизомасляной кислоты и реакционную смесь кипятят в течение 10 ч. После охлаждения избыток алюмогидрида лития разлагают последовательным прибавлением 13 мл воды, 13 мл 15% -ного водного раствора едкого натра и 39 мл воды, осадок отфильтровывают и промывают эфиром. Эфирный раствор сушат сульфатом магния и упаривают, а остаток перегоняют. Получают 16,4 г (93%) 2-метоксиизобутиламина с т.кип. 122-123^оС (762 мм рт. ст. ); n_D²⁰ 1,4204; d₄²⁰ 0,8661; MR_Dнайд. 30,12; MR_Dвыч. 30,36.

Найдено, %: С 58,00; Н 12 ,52; N 13,74.

С₅Н₁₃NO.

Вычислено, %: С 58,25; Н 12,62; N 13,59.

(Литературные данные: т.кип. 124-125^оС; 123-124^оС).

Хроматограмма на силуфоле UV-254 в системе аммиак:хлороформ:изопропанол 1:8:4 - одно пятно с R_f 0,48.

Как видно из приведенных примеров, предлагаемый способ прост в осуществлении, основан на использовании доступных исходных соединений.

Формула изобретения

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-МЕТОКСИИЗОМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ с использованием взаимодействия щелочи и хлорзамещенного алифатического соединения в среде метанола при температуре не выше 0^oС с последующим выдерживанием реакционной массы при 20-22^oС, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве хлорзамещенного соединения используют хлороформ, который вводят в спиртовой раствор щелочи одновременно с ацетоном и процесс проводят при молярном соотношении хлороформ: ацетон: щелочь 1:1,2-2,5:4-6 соответственно.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2