Амид -глицирризиновой кислоты с метиловым эфиром l - гистидина, проявляющий анти-спид-активность

Авторы патента:

C07J63 - Стероиды, в которых циклопента (а) гидрофенантреновый скелет модифицирован расширением только одного из колец на один или два атома

C07J53 - Стероиды, в которых циклопента (а) гидрофенантреновый скелет модифицирован конденсированием с карбоциклическими кольцами или получением дополнительного кольца за счет образования непосредственной связи между двумя атомами углерода кольца

A61K31/705 - содержащие азот в качестве гетероатома, например нуклеозиды, нуклеотиды

Использование: в качестве анти-СПИД средства. Сущность: продукт 3-0[2-0-( b -D-глюкопиранозилураноил)- b -D-глюкопиранозил-ураноил]-(3 b , 20 b )-11,30-диоксо-30-(N-L-гистидина метиловый эфир)-30-норолеан-12-ен, выход 43,9% БФ C₄₉H₆₇N₃O₁₇ . т.пл. 250 - 251°С []²_D⁰ = +40°(С = 0,01, диоксанметанол).

Изобретение относится к новому биологически активному соединению, конкретно, к амиду -глицирризиновой кислоты с метиловым эфиром L-гистидина: 3-0-[2-0-( -D-глюкопиранозилураноил)- -D-глюкопиранозилураноил]-(3 , 20 )-11,30-диоксо-30-(N-L-гистидина метиловый эфир)-30-норолеан- -12-ен формулы I проявляющему анти-СПИД активность.

Указанное соединение и его свойства в литературе не описаны.

В настоящее время во всем мире интенсивно проводятся исследования по поиску средств лечения СПИДа. Известно уже более 50 препаратов, подавляющих репродукцию вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) in vitro [1]. Одним из таких препаратов является глицирризиновая кислота (ГК) [2-6]. Показано также, что введение ГК в высоких дозах (800-1600 мг/день) больным СПИДом вызывает у них увеличение содержания ТЧ лимфоцитов и снижение количества вирусного антигена [5] . Механизм антивирусного действия ГК до настоящего времени остается неустановленным. Однако, ГК малоэффективна как ингибитор репликации ВИЧ не хронически инфицированных клетках.

Целью настоящего изобретения является поиск нового соединения в ряду производных

-глицирризиновой кислоты, обладающих анти-СПИД активностью.

Поставленная цель достигается амидом

-глицирризиновой кислоты формулы (I), проявляющим анти-СПИД активность.

Фармакологические свойства описываемого соединения Противовирусная активность описываемого соединения (I) изучалась на модели первично инфицированных ВИЧ-1 лимфоидных клеток МТ-4. Раствор амида в диметилсульфоксиде (ДМСО) (25 мг/мл - 50 мг/мл) вносили в суспензию инфицированных ВИЧ-1 клеток до конечной концентрации препарата 500-1000 мкг/мл, ДМСО до конечной концентрации 0,5-2,0%. В предварительных опытах было установлено, что ДМСО в указанных концентрациях не блокирует репродукцию ВИЧ-1. Об ингибировании репродукции ВИЧ-1 в клетках судили по снижению активности обратной транскриптазы и снижению накопления вирусного антигена (методом иммуноферментного анализа) в культуральной жидкости на 4 сутки культивирования по сравнению с контролем (без добавления препарата).

В качестве препаратов сравнения использовали очищенную

-глицирризиновую кислоту (92-95%), эффективно ингибирующую репродукцию ВИЧ-1 в клетках in vitro, и один из наиболее эффективных для лечения СПИДа препаратов - азидотимидин (АЗТ), механизм действия которого связан с блокированием вирусной обработкой транскриптазы и терминированием синтеза вирусной ДНК [7]. Основным недостатком этого препарата является его высокая токсичность [8].

Установлено, что амид (I) эффективно ингибирует репродукцию ВИЧ-1 в культуре клеток в концентрациях от 0,5 до 1,0 мг/мл (на 99,4-99,6%) (табл. 1). По уровню выявленной противовирусной активности соединение (I) аналогично АЗТ и

-ГК.

Соединение (I) менее токсично, чем АЗТ.

ЛД₅₀ амида (I) > 7000 мг/кг. Соединение I относится к III классу малоопасных веществ.

Синтез амида (I) проводят методом активированных (II-гидроксисукцинимидных) эфиров без предварительной защиты ОН-групп углеводной цепи молекулы гликозида. Выход амида (I) 43,9% . Аналитически чистый продукт получают путем перекристаллизации из диметилформамида - воды.

Таким образом, новое малоопасное производное

-глицирризиновой кислоты - амид (I), эффективно ингибирует репродукцию ВИЧ-1 in vitro (в культуре клеток МТ-4), менее токсично, чем азидотимидин, обладающий анти-СПИД активностью, аналогичной активности АЗТ и

-ГК.

П р и м е р 1. Изучение анти-СПИД активности.

Противовирусная активность амида I была изучена на модели первично инфицированных ВИЧ-1 лимфоидных клеток МТ-4 (in vitro). Растворы препаратов в ДМСО (20 мг/мл - 50 мг/мл) вносили в суспензию инфицированных ВИЧ-1 клеток до конечной концентрации препарата 500-1000 мкг/мл, ДМСО до конечной концентрации 0,5-2,0% . В предварительных экспериментах было установлено, что ДМСО в концентрациях 0,5-2,0% не блокирует репродукцию ВИЧ-1. Об ингибировании репродукции ВИЧ-1 в клетках судили по снижению активности обратной транскриптазы и снижению накопления вирусного антигена (методом иммуноферментного анализа) в культуральной жидкости на 4 сутки культивирования по сравнению с контролем (без добавления препарата). В качестве препаратов сравнения использовали один из наиболее эффективных для лечения СПИДа препаратов - азидотимидин (АЗТ) и

-глицирризиновую кислоту (

-ГК), также эффективно ингибирующую репродукцию ВИЧ-1 в клетках. Результаты опытов приведены в таблице.

Как видно из данных таблицы, исследованное соединение (I) эффективно ингибирует репродукцию ВИЧ-1 в культуре клеток в концентрациях от 0,5 до 1,0 мг/мл. По антивирусной (анти-ВИЧ) активности соединение (I) аналогично АЗТ и

- ГК. Таким образом, впервые установлена способность амида

-глицирризиновой кислоты с метиловым эфиром L-гистидина (I) эффективно ингибировать репродукцию ВИЧ-1 в культуре клеток.

П р и м е р 2. Получение амида (I).

К раствору 1,64 г (2 ммоль)

-глицирризиновой кислоты (92-95%) чистоты в 50 мл сухого ДМФА при 0^оС прибавляют 1,2 г (10,4 ммоль) N-гидроксисукцинимида и 1,3 г (6 ммоль) N,N'-дициклогексилкарбодиимида и перемешивают в ледяной бане 2-3 ч, при комнатной температуре 6 ч, оставляют на ночь в холодильнике, отфильтровывают осадок дициклогексилмочевины, к фильтрату, помещенному в ледяную баню, прибавляют 1,5 г (5,9 ммоль) метилового эфира L-гистидина (основания), 2 мл перегнанного триэтиламина и выдержали с периодическим перемешиванием 24 ч. Выливают смесь в холодную воду (300 мл), отфильтровывают осадок, промывают его водой и высушивают. Получают 0,96 г (49,2% ) амида (I), который переосаждают из ДМФА - Н₂О. Выход аналитически чистого продукта 0,86 г (43,9%); аморфное вещество желтоватого цвета, Т разл. 250-251^оС, [

]_D²⁰ = +40^о (с = 0,01; диоксан-метанол); ИК,

, см^-1: 3600-3150 (ОН, NH); 1740 (СООМе); 1700 (СООН); 1660 (С=О); 1600 (имидазол); 1530 (NH).

УФ,

_max ^{диоксан-метанол} (lg

): 220 нм (4,71); 265 нм (4,70).

Найдено, %: С 59,23; Н 6,98; N 4,46.

C₄₉H₆₇N₃O₁₇.

Вычислено, %: С 60,42; Н 7,35; N 4,31.

Формула изобретения

Амид

- глицирризиновой кислоты с метиловым эфиром L-гистидина общей формулы

где R =

проявляющий анти-СПИД-активность.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2

Изобретение относится к новому биологически активному соединению, конкретно, к гликопептиду -глицирризиновой кислоты с метиловым эфиром глицил-L-валина: 1-0-[(3 , 20 )-11-оксо-20-оксо-20-(N-глицил-L-валина метиловый эфир)-30-норолеан-12-ен-3-ил] -2-0-[ -D-6-оксо-6-дезокси- 6-(N-глицил-L-валина метиловый эфир)-глюкопиранозил- -D-6-оксо-6-дезокси-6-(N-глицил-L-валина метиловый эфир)-глюко- пиранозид формулы (I) проявляющему анти-СПИД активность

Триамид глицирризиновой кислоты с 6-аминохинолином, проявляющий антидепрессантную активность // 1781225

Гликопептид -глицирризиновой кислоты с метиловым эфиром l- фенилаланина, проявляющий противовоспалительную и противоязвенную активность // 1777333

Изобретение относится к новым химическим соединениям, а именно к гликопептиду -глицирризиновой кислоты с метиловым эфиром L-фенилаланина (1-0-[(3, 20 )-11,30-диоксо-30-(N-L-фенилаланина метиловый эфир) олеан-12-ен-3-ил]-2-0- [-D-6-оксо-6-дезокси-6-(N-L-фенилаланина метиловый эфир)глюкопиранозил] --D-6-оксо-6-дезокси-6-(N-L-фенилаланина метиловый эфир)глюкопиранозид) общей формулы I где R=L-Phe (OMe), R1=H; R= L-Phe (OMe); R1=Ac, проявляющий противовоспалительную и противоязвенную активность

Триамид глицирризиновой кислоты с 4-фенил-2- аминотиазолом, проявляющий антидепрессантную активность // 1764303

Триамид глицирризиновой кислоты с 3-аминохинолином, проявляющий антидепрессантную активность // 1764302

Диглицидиловый эфир на основе бетулинола в качестве мономера для получения эпоксиполимеров с высокими диэлектрическими свойствами // 1671666

Коричный эфир -глицирризиновой кислоты, проявляющий противовоспалительную и противоязвенную активности // 1626663

Изобретение относится к стероидам, в частности к коричному эфиру b -глицирризиновой кислоты, проявляющему противовоспалительную и противоязвенную активности

Способ получения гликопептидов глицирризиновой кислоты // 1625882

Комплексное соединение индометацина с глицирризиновой кислотой, проявляющее противовоспалительную активность // 1616925

Гликопептид глицирризиновой кислоты с диметиловым эфиром l- глутаминовой кислоты, стимулирующий первичный иммунный ответ и неспецифическую резистентность // 1602019

Изобретение относится к стероидоподобным гликозидам, в частности к гликопептиду глицирризиновой кислоты с диметиловым эфиром L-глутаминовой кислоты, стимулирующему первичный иммунный ответ и неспецифическую резистентность

Способ получения производных 14,17 @ -этано-14 @ - эстратриена // 1820910

Способ получения гликопептидов глицирризиновой кислоты // 1625882

Комплексное соединение ацетилсалициловой кислоты с глицирризиновой кислотой, проявляющее противовоспалительную, противоязвенную и жаропонижающую активность // 1566700

Изобретение относится к стгроидам, в частности к комплексному соединению лцгтилсамииилотюй кислоты с глицирри жнопой кислотой, пронв - ляющему противовоспалительную,противоязвенную и жаропонижающую активности

Комплекс глицирризиновой кислоты с 9-оксо-11 @ , 15 @ - дигидрокси-13е-простеновой кислотой или n-метан- сульфонамидом-16-фенокси-17,18,19,20-тетранорпростагландина е @ , проявляющий утеротоническую активность // 1566697

Изобретение относится к новым химическим соединениям, я именно, к комплексам глнцирричинопой кислоты с 9-OKCO-I Ipd, 1 5 Ј-лигидрокон-1 ЗЕ- простеновой кислотой (l) (ИГЕ,) или N-метансульфонамидом 16-фенокси-17, 18, 19, 20-тетранорпростягланднна Е (II) (сульпростоном) Формулы: соон соон 1101 j Л if, Я N OK глицнррнтиновой кислоты с 9-оксо-МоЈ, I 5o -flHrfi poKCH-l 3F,-ttpocTeiionort кислотой (ИГЕ,) или с N-метансульАонилямидом 1б-фенокси-17,18,19,20-тгтрлнорпростатландином Е

Комплексное соединение 1-фенил-2,3-диметил-4-метиламино- пиразолон-5-метансульфата натрия с глицирризиновой кислотой, проявляющее противовоспалительную и анальгезирующую активности // 1566696

Изобретение относится к стероидам , в частности к комплексному соединению 1-фенил 2,Ч-диметнл-4-метиламинопиразолон 5гметансульфата натрия с глицирризиноной кислотой,проявляющему противовоспалительную и анальгезирующую активность

3-карбоксиметиленокси- @ -амира-12-ен-28-овая кислота, обладающая гиполипидемической активностью // 1550907

3-карбоксиметиленокси- @ -амира-12-ен-28-овая кислота, обладающая гиполипидемической активностью // 1415746

2-(3-индолилметилиден)- @ -амира-3-он-12-ен-28-овая кислота, обладающая антибактериальной активностью. // 1401872

Производные @ -амира-3-он-12-ен-28-овой кислоты, обладающие антибактериальной активностью по отношению к вас.suвrilis l- 2 и вас.cereus(var.аnтнrасоidеs)96 // 1325881

Изобретение относится к производным в(-амира-3-он-12-ен-28-овой кислоты общей формулы 1: % 1 соон R«t о где 1) R, ОН, R R4 Вг, Rj Н; 2) R, ОН, R, Br, Rj R3 H; 3) R, OH, R R R H; 4)