Полиуретановая композиция
Использование; для изготовления дренажных, ннтубационных трубок катетеров, аллоимплантатов длительного действия (сердечнь Х клапанов, протезов кровеносных сосудов). Сущность изобретения композиция, включающая полиокситетраметиленгликоль моим 1000. 4,4 - дифенилметандиизоцианат, 1,4-бутандиод дополнительно содержит диоксидин Материад полученный на основе такой композиции , предотвращает инфицирование ран, характеризуется повышенной биологической совместимостью и низкой гистотоксичностью 4 табл
ОПКСАНИЕ ГЗОБРЕТЕНБЯ
K ПАТЕНТУ
Комитет Российской Федерации тто патентам и топарным знакам (21) 4768011/05 (22) 19.09.89 (46) 1511.93 Бюл. Мя 41-42 (71) Институт органической химии AH Украины; Киевский научно-исследовательский институт урологии и нефрологии Минздрава Украины (72) Чуприн ВЛ; Возианов А.Ф„Руденко А В.; Пхакадзе ГА; Носов АТ„Буренко Г.В.; Луговская Г.Г
Гладырь И.И„Васильченко ДВ. Паращенко И.О. (73) Возианов Апександр Федорович (54) ПОЛИУРЕТАНОВАЯ КОМПОЗИЦИЯ (в) <О (и) 2ОО2773 1 (57) Использование: для изготовления дренажных, интубационных трубок катетеров, аллоимплантатов длительного действия {сердечных клапанов, протезов кровеносных сосудов). Сущность изобретения: композиция, включающая полиокситетраметиленгликоль молм.1000, 44 — дифенилметандиизоцианат, 1,4-бутандиол, дополнительно содержит диоксидин. Материал, полученный на оа ове такой композиции, предотвращает инфицирование ран, характеризуется повышенной биологической совмес— тимостью и низкой гистотоксичностью. 4 табл.
2002773
Допустимая концентрация не выше 500 мг/м .
Диоксидин: (1,4-ди-N-окись 2,3-бис-(оксиметил)хиноксалина.
Политетраметиленгликоль ограниченно растворим в воде и харашо растворим в спиртах, эфирах, кетанах и других органических растворителях. Применяется при производстве полиуретанов, - 4,4 -Дифенилметандиизацианат — псевдокристаллическое вещество бесцветное или светло-желтого цвета. Температура кипения 194ОС/4 мм рт. ст. л, 4,4 -Дифенилметандиизоцианат атно- 1 сится к черезвычайна опасным веществом 1 класса опасности па ГОСТ 12.1,007-76..Пре-. дельно допустимая концентрация в воздухе рабочей зоны — 0,05 мг/м по ГОСТ
12„.1.006-76 4,4 -действует слабее других диизоцианатов. После однократного вдыхания вызывает эозинапению. Раэдра>кает дыхательные пути, слизистую оболочку, кожу. В тяжелых случаях — астмоподобные явления с дальнейшим хроническим поражением легких.
4,4 -Дифенилметандиизоцианат применяется при производстве палиуретанав.
1,4-Бутандиол — бесцветная жидкость, смешивается с водой и спиртами, мало растворим в эфире. Температура плавления—
20,9 С, температура кипения — 203 С. Применяется в органическом синтезе, при производстве полиуретанов и найлонав, а также в качсстве растворителя, 3
При вдыхании насыщенных паров 1,4бутандиола животные не погибаюбт ни при однократном, ни при повторных (30 раз) 2часовых воздействиях. Хронические опыты с высакодисперсным аэрозолем 1,4-бутан- 3 диола в концентрации 1,5 — 2,0 мг/и (зат равки по 4 ч в день в течение 4 мес) во время .отравлений показали вялость животных, а после всего периода воздействия у белых крыс гистологически отмечены слабо выра>кенные разрастания межуточнай ткани и эмфизема легких, В тех же условиях пары
1,4-бутандиопа в концентрации 0,3 — 0,5 мг/л, достигаемой лишь при падагреве вещества, не вызвали никаких выраженных изменений. При погружении хвоста белой мыши в неразбавленный 1,4-бутадиол симптомов общего отравления не было, эффект ограничивался слабой краснбтой. Пад влиянием 1,4-бутандиола возникает слабая краснота коньюнктивы глаз, исчезающая через 2-4 ч, Прй повторном введении 1,4-бутандиола в ко ь|анктивальный мешок глаза эффект не усиливается, Диоксидин — зеленовато-желтый кристаллический порошок беэ запаха. Мало растворим в воде и спирте; рН 1;4-ного раствора 5,2-7,2, Диоксидин широко применяются в медицинской практике. Подобно хиноксидину, он является антибактериальным препаратам широкого спектра действия. ЭффектиВ8Н при,инфекциях, вызванных вульгарным протеем, синегнайной палочкой, палочкой дизентерии и палочкой Фридлендера, сальмонеплами, стафилакокками, стрептококками. Материал, в состав которого входит диок&дин, является антибактериальным средством. При этом диоксидин снижает температуру размягчения полимерного материала (палиуретана (со 160 до 129 С}).
При 120 С диоксидин сохраняет свою активность, чем отличается от других лекарственных препаратов, используемых при изготовлении имплантатов. Срок службы имппантатав по изобретению до 30 лет.
Композицию готовят следующим образом.
В реактор, снабженный мешалкой с гидрозатвором, термометром, обратным холодильником с хларкальциевой трубкой, предварительно продутый осушенным над
Р20 аргоном, помещают навеску осушенного полиокситетраметиленгликоля мол. м. I 000 и свежеперег .бранного 4,4-дифенилметандиизоцианата. Перемешивают 1 ч при
70 — 75 С. затем реакционную смесь охла>кдаютдо 40 С и определяют содержание свободных изоцианатных групп (теоретическае число изоцианатных групп — 6,439 Q. После достижения расчетного изоцианатнога числа в реакционную смесь вводят 1,4-бутандиол и диаксидин, Перемешивание ведут еще
5 мин, после чего реакционную смесь выпивают в формы, выдерживают при 20 — 25 С в течение суток. Затем готовый полймер извлекают из форм и измельчают до размера частиц 0,1-0,3 мм.
При необходимости измельченный полимер перерабатывают в изделия, используя традиционное оборудование для термопереработки термопластичных полимеров.
Температура переработки полимера 110135 С.
Механический испытания проводят на разрывной машине ГИ-1000 по ГОСТ
11262-80, определяя. разрушающее напряжение o и относительное удлинениее, а также модуль упругости при 100 -ном удлинении Е1аа по ГОСТ 9550-81.
Характеристическую вязкость полимеров определяют с помощью вискаэиметра
Убеллоде графической экстраполяцией значений приведенной вязкости растворов
2002773 поли14еров в интервале концентраций 0,51,0% при 290 К к нулевой концентрации (растворитель — диметилформамид), Для определения антибактериальной актиВности полученноГО пОлимеря используют метод дисков, Динамику 1)ыхода диоксидинэ из полИ!!8PB OI iPOj)6JI. ПО CJI8f)g К)Щ8й МЕТОДИКЕ.
В стеклЯнную емкость помеща!От навеску полимера и заливают ее 100-кратным
Ф избытком раствора высокой ионной силы (1%-нь!Й Водный растВОр хлорида натрия), после этого выдерживают полимер при
f)(;Tp5NRf)BHML и при 40оГ риаз))ич)1ые flpof48 жутки времени 1и оп!ределя!От концентраци1о 1!40кс)4д1!Па В и ромы Вных водах (;rleKTpoq)отометрически при 505 нм.
Био!) Огическу10 совместимость и биолоп)ческую инертность полученного полиме. ра определя!от, исследуя тканев1ге реакции в месте имплантации, а также по изменению физико-механических параметров в процессе имплантации и после выдерживания полимера в модельном растворе(1,0,М рBcTDop серной кислоты), Для сравнения в таких >ко 2 услОвиях исГ1ить1ВЯ10т и Г10л14146;), Вь1б1ран" ный в!(эчестВе прототипа.
П р и ff 8 р ы 1-7, В данных примерах
c0oT«0LLI6IIие ко19понентпв подобрано таким 012рЯЗОм, чтобы получен 19ые полиме!2- «)
I! Ые Образцы имели наибольшу!О физико-механик-!eску!О прочность, биологическую инертность, наилучшую биосовмести 40cTI и Янтибактериальну!О активность по От)!Ошен19к) к Госпитo)1 ьным штяммам 3
К919КРООРГЭНИЗМОВ.
П р и 14 е р ы  — 17(контрольные). Из этих
ПРИ 98PÎB ВИДНО, !ТО ИСПОЛЬЗОВЯНИЕ КОЛИ-!
6ств Kof«f)QHOI!Tof выше и ниже гра11ичных зíа -Iений заявляемoго материала ведет к рез!(ом, l ухудшеник) покаЗятелей заяв))яе м,! х f) /!931!3KOB.
Данные по загрузкам ре";,гентов по примерам 1-17, их физико-механические показс1тели, !413менени8 физико-ме>(анич8ских 4 свойств при эксплуатации их в модельном растворе, ант1лбактериальная активность исходных полимерОВ В Гlроцессе импланта- . ции и в процессе вымывания приведены В табл, 1-5 соответственно, 5
20
40 чэстся ОчэГОВЯЯ фраг!лентация LIQJIQKHL9cTI!x структур. Единичные гладкомышечные клет50
«I3f96H6I9I9If физико-механических покаЗателей и харэкте;)истической вязкости после гидролиза Образцов полимерного мэт6014Я ла в f40(LpJI),HQ f 9 QB(,"творе «В спок 00 сут отражены в табл, 2, Испытания по!(азали Вы QKy!o устойчиf9ocTb пол!лмерного материала I)а осноВе кОмпОзиции по изОбр6тениlО при ускоренн1,гх испытаниях в модельном 1)астворе: рэзрывная проч!!ость после 60 сут эксплантации уменьшается лишь на 1,91%, а характеристическая Bязкость — HB 5,20%.
Из синтезированных полимерных материалов бь1ли изготовлены дренажи медицинского назначения и имплянтированы животным HG cpÎK 30 Днеи, В различньlе сроки (через 3, 6., 10 и 30 суток) животных выводили из опыта (по 3 в каждый срок) и
1лэучали антибактериаг1ьную активность имплантированных подкожно дренажных трубок и морфологичаскую характеристику пр1илегающих мягких тканей и кожи животных на всем протяжении (10 см) дренэлсно1! трубки, Таким OGPB3014, изУчение BHTI90BKTePifэльной BKT)!DHocTI эл6146нтов Pt)6HB:!(I!biõ трубок диаметром 5 мм 11 Высотой 2 141.9 показало, что после имплантации в течен 96 30 сут происходит постепенное Вымывание антибактериального компонснта — диоксидина В окружающие ткани, К мол96!9ту окончания срока испытаний материал еще сохранял сво1о янтибэктериальну!0 активностьь.
ЬОО(!)Олог!1«16ские исс)16ДОБЯния PBIQT следующий результат, Э суток.,)пидермис.несколько оте leH и представлен 2 — 3 рядами ороговевших клеток. Волосянь16 фолликулы неравномерно расширены, Непосредственно В соединительной ткани кожи — дерме явления выражен ного отека с расширением и полнокровием сосудов, а также очаговыми интерстициальными кровоизлияниями. Резко нарушена гистоархитектоника волокнистых структур. Коллагеновые и ретикулинoBûå волокна располагаются без оп Р6Деленной OP!96! ITBL !)II, хаОт19iffIQ. От)48 ки (волоKHý) резко отсчны и фрагментированы. Рыхлая соединительная ткань на границе дермы и мыше нного слоя, а также прослойки жировой ткани отечны. Помимо набухания Волокнистых структур видна довольно ограниченная, не резко выраженная лейкоци гарная инфильтрация, которая очагово распространяется между пучками мышечных волокон. Пучки мышечных волокон резко отечнь! 6 osB!of)f !r 9 миоли. )а14 мышечных клеток, К зоне раневого канала очаговый некроз мышечной и соединительной ткани с Нер63КО выраженной f!8p!IPOKBJII— ной воспалительной инфильтрацией.
6 сут. Несколько увеличива!отся явления отека мышечной и соедини Гельной тKани, НЯ1)уц!ЯетсЯ ГистОЯрхитектоника мышечных волокон зэ счет отека. В межмышечн 019 сов гинит6льной т кэ11и 0 Iзго вал вос2002773
Таблица 1
Загрузка реагентов, мас. ч. по примерам 1-17
1,4-Буг
5о
6, 32,16
59,60
3,92
31.,80
32,33
58,48
6,20
57,50 палительная, преимущественно лейкацитарная инфильтрация встречаются лимфоидноклеточные инфильтраты, располагающиеся периваскулярно. Расстройство кровообращения носит выражен- 5 нь.й, но очаговый характер и заключается г»реимущественна в пал»»акровии и j)BcLUN рении сосудов и в очаговых интерстициальных кровоизлияниях. Эпидермис с явлениями умеренно выраженного отека. B 10 дерме очаговая периваскулярная лейкацитарная инфильтрация.
10 сут. Значительно снижаются явления отека дермы и ль»шеч»»ой оболочки. Эпидермис практически не изменен (от 2 до 5 рядов 15 ороговевших клеток), В дерме отмечается увеличение количества волокнисть»х струк. тур, которые в связи с уменьшением отека приобретают нормальный вид, Появляется очаговая лимфоидноклеточная и»»фил»ьтра- 20 ция и резко уменьшается лейкоцитарная инфильтрация, Инфильтрация располагается г»реимуц(ественно возле интраорганных сосудов. Б мышечном слое отмечается наличие небольшого отека и очаговый миализ 25 мышечных волока»». Воспалительная инфильтрация в мышечном слое практически отсутствует.
1 месяц. Зона ра»»евого канала зараще на волокнистой соединительной тканью, са- 30 держащей большое количество сосудов и очагов инфильтрированной лимфоидными клетка»ли, Перифокальная. зона окружена вновь сформированной соединительнсй тканью. Воспалительная инфильтрация в 5 зоне раневого канала отсутствует, Изучение структурной целостнос»и TKBней в области раневого канала при наличии в нем дренажа показало, что в течение первых 2-5 сут имеет место явление нерезко выраженного отека эпидермиса, дермы, мышечного слоя и межмышечной соединительной ткани на фоне умеренно выраженного нарушения интраорганного кровообращения, очаговой преимущественно перифокальнай воспалительной инфильтрации.
Начиная с 10 сут после эксперимента, уменьшаются явления отека тканей и начинается формирование соединительнотканнбго рубца с наличием очаговой лимфаидноклеточной инфильтрации. Чер»ез 1 мес после постановки эксперимента морфалагическое состояние ткани в области рубца (кожа. мышечная ткань) практически не отличается от нормы.
Кроме того, материал обеспечивает изготовление из него изделий традиционными методами, что гарантирует стабильность качества изделий в масштабах массового производства и в течение многих лет эксплуатации, (56) Авторское свидетельство СССР
К. 876128, кл, А 61 F 2t00, 1983.
Авторское свидетельство СССР
f41050699, кл. А 61 Б 17/00, 1985.
Патент СССР М 1099846, кл. С 08 G
18/22, опубли к. 1984.
Витур Т-1533-90, ТУ 6-05 — 221-914 — 87, 2002773
C) .з
32,26
31 93
32, 1 О
5,04
5!1,.23
6 42
54.,63
2Я1
32,39 11 1 о !
5,67
2ЯЗ
6,07!
5-.) 1 !
3 74
32, <О
6,00
2ЯО
6,18 !
6,10
Зо л.!
3,04
12
Г.!
:::,(6
,63
6,00
"."3 Р i !,) ()О
2 10!
3 т ! ! !
5 о1!
4,33
3 i,89
6,20
33,06
72
О
3 1,.70
4,00
)<.:о
Таблица 2
Г1о!,анатоль! д
1,!С>:07!!!ь:и t
,;;ä тоpидл !
l! !!
20
ЗО
12,35 1 2,50! 2,IJО 1 2,40
12,50
1600
450
800
0,036
0 ОЗР
0,038
= J
0,037
0,037
0,036!
1 .
1!!!
,,; Г Ië- Q .!.ii- . 1, ;с- ! ° . ) /.
l !
Г!. . :С;Г„а!:Те-.!-.!ис; и-!ескал1!!!!
1
12,60 !
I ! ; r1sy1
Продолже!!ие табл. 1
После Г!!дуол!1аа, В те!!серие, сут
8 63
Ш Р.О ю CO
8 С
LLI "::
Е .0
Х
I о
QI
Е
S с
Ф и
2 (» Ф
Зс: щБ
С5
IIQ
Ю
IQ
О.
Ф
О.
Ф
Ф и о
Б Ф л о
LD .Щ
D.
Ю о о
Е
С1.
Ф
I(D й" и о
n („ ш.Б
ПЗ
Б
О (D
IK о о
4) ЗБ
С о х и :ь
CI.
Б
:-к
IQ
1»
cQ
r„
Е
Ф
С и о
1»
CO
Щ
CI.
Ф
1CQ
Ж а о
CL (D
Е с о (М
Iо
С2.
IQ D. х х S Е S .6. Ф Z (D Б Ct СЧ Ф С!Ъ CCI W 0 iO СЧ С Ъ C Ý С Э СЧ СЧ In CI) EA (Q i ОЭ С0 .СЧ СЭ C4 СЧ СЧ in w О сосо W W СЧ rr С. » С З сч сч - М сч Сч ооооооо сэ о и с.з ж сч сч 1 счсО Г»осОс1 СЧ " С 4 С4 С 4 СЧ сп о в.э I о со СЧ .СЧ С) "4 СЧ СО С 4 СО lh ln i О> ОЭ о !сч.!с»с СЧ СЧ - СЧ Сч СЧ ООООООО о осОос"э с- C) СЧ CD P) CV t Г0 С 4 С ) СЧ СЧ С"Ъ С 4 Cci о СЧ СЧ 6Ъ Ф СЧ С Э Сч с» т» ; с- » ч» C) .Ю. ln ln - C7) О) . М NСГСЧЧ Y)сб СМ С 4 - СЧ СЧ СЧ ооооооо воaооoв F CAОtACOШСО С ) .СЧ с! С 4 С 4 С"3 С 3 . са о е со со о в сч сч с > е сч с э сч сВ С3 К СЧ С»Р СЪ С 4 СЧ СЧ с СЧ С Э С 4 ооооооо СО О <9 СО с ) О О i lAО1 3 СО lnо С )СЧП СЧСЧ ПCO! Р О С 4 С С Э M СЧ (Ъ СК ОООООООООО о о о о о в о ln о I СО1Ж!О!4ЪМ Я 1ОЫС ) cCI Ю съ О сч сч о О со ооо оосчо О CV Е > W СО сп л 2002773 Таблица 4 Показатели антибактериальной активности материала на основе композиции по изобретению после имплантации лабораторным животным при микробной нагрузке 1 млн микробных клеток в 1 мл среды Формула изобретения Составитель С. Перина Редактор M. Самерханова Техред М.Моргентал.. Корректор В. Петраш! ираж Подписное НПО "Поиск" Роспатента 113035, Москва, Ж-35. Раушская наб„4/5 Заказ 3215 Производственно-издательский комбинат "Патент", г, Ужгород, ул.Гагарина, 10) ПОЛИУРЕТАНОВАЯ КОМПОЗИЦИЯ, включающая полиокситетраметиленгликоль с мол,м. 1000, 4,4 -дифенилметандиизоцианат, 1,4-бутандиол, отличающаяся тем, что, с целью повышения биологической совместимости, снижения гистотоксичности V предотвращения инфицирования ран материала, полученноro на основе композиции, она дополнительно содержит диоксидин при следующем соотношении компонентов композиции, мас.ч.: Полиокситетраметиленгликоль с мол.м,1000 57,50 - 59,70 4,4 -дифенилметандиизоцианат 31,80 — 32,60 1,4-бутандиол 5,80 - 6,20 Диоксидин 1,92 - 4,00