Способ получения производных аминокислот или их физиологически совместимых солей

 

Использование: лекарственные средства , с неоотропным действием. Сущность изобретения: продукт рбщей формулы I R3ooc-CH-N- C-C-NH-CH-ICH я; Ri.R5 О R, COOU, Изобретение относится к способу получения новых химических соединений или их физиологически совместимых солей в ка- . честве лекарственных средств с неоотропным действием общей формулы I Н3оос-сн-ыс с-ын-онсн2у-ц Кц R5 ° Ri COOR2 где n 1-2; R-Н.алкил, серил; Ri -Н, алкил, гетероарил; R2 и Кз - Н, алкил; RA и RS - гетероциклическая кольцевая система, Реагент : R3OOC-CH-N-H Л I Ч R5 где Rs - Rs имеют указанные значения. Реагент II HOOC-CH-NH-GH-(CH2VR RICOQR2 где R - Ra и п указанные значения, в присутствии основания и/или агента конденсации. 9 табл. где п 1 или2; R-водород, Ci-Cie-алкил, Сб-С12-арил, который Может быть моно-, диили тризамещен Ci-Cs-алкилом, С1-С4-алкосипом гидрокси, галогеном, нитро, амино, аминдметилом, С1-С4-алкиламином, метилендиокси, карбоксилом, циано и/или сульфамоилом, карбамоил; Rl - водород; Ci-Cie-алкил. Cf -Ci2- арил, который может быть замешен как ука00 СО о со со от И

COIO3 СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (я)5 С 07 С 235/02

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ»

К ПАТЕНТУ

Р ООС-CH — й-н

1

4 R5 (21) 4202302/04 (2 2) 26.03.87 (46) 23.08.93. Бюл. 1Ф 31 (31) Р 3610391.8 (32) 27.03.86 (33) ОЕ (71) Хехст АГ (DE) (72) Франц Хок, Йозеф Шольтхольт, Хансйерг Урбах, Райнер Хеннинг, Ульрих Лерх, : Вольф-Ульрих Никель и Вольфганг Рюгер (РЕ) (56) Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы, ч. II. — M.; Мир, 1973, с. 384. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АМИНОКИСЛОТ ИЛИ ИХ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ СОВМЕСТИМЫХ СОЛЕЙ (57) Использование: лекарственные средства, с неоотропным действием. Сущность изобретения; продукт общей формулы i

М М

Й ООС-CH-N — С вЂ” C — NH-CH-(CH . q:

11 1 . 1 . гл1

R4 Rg О 1 СОО 2

Изобретение относится к способу получения новых химических соединений или их физиологически совместимых солей в качестве лекарственных средств с неоотропным действием общей формулы 1

% %

R 00с-сн-й- с-с-мн-сн-(Сн )„-q г

R4 Р5 О R1 COOR Ф

„„. Ж„„1836335 АЗ где n= --1 — 2; R — Н, алкил,; R> — Н, алкил, гетероарил; Rz и Вз — Н, алкил; R4 и Вв— гетероциклическая кольцевая система, Реагент 1: где Вз — Вв имеют указанные значения. Реагент 11

1 ноос-сн-мн-сн-(сн ) -й

2 ll й1 C0OR2

1 где Я вЂ” Rz и и указанные значения, в присутствии основания и/или агента конденсации.

9 табл. где п = 1 или 2;

R — водород, C> — С1в-ал кил, Св- С iz-арил, который Может быть моно-, ди- или тризамещен С1 — Св-алкилом, С>-С4-алкосипом гидрокси, галогеном, нитро, амино, . аминометилом, С1 — C4-алкиламином, метилендиокси, карбоксилом, ци а но и / я и сул ьфамоилом, карбамоил;

R> — водород; С1 — С1в-алкил. Св — Сиарил, который может быть замеше как ука1836335 ч зано выше; моно- или бициклический, при известных условиях частично гидрированный гетероарил или гетероарил-(C>-Cs)-алкил с 5- 7 или 8 — 10 кольцевыми атомами в цикле, из которых до 9 атомов цикла — углерод, 1-2 атомов цикла — сера или кислород и/или 1-4 атома цикла — азот, которые в гетероарильной части могут быть замещены, как указано выше;

Rz u йз - одинаковые или разные, водород C1-С1З-алкил, алифатический ациклический остаток формулы С,Н,-ь+1, где двойные связи, если их число превышает 1, не кумулированы, а и Ь = 2-18, целое число

2-18, CQ-C)g арил или С7-CgQ"аралкил, при-. чем указанные арил или аралкил могут быть замещены в арильной части, как указано выше;

R4 и Й5 вместе с несущими их атомами означают,гетероциклическую кольцевую систему формул где n — исключая 1 или 2, .

R — водород, С>-Св-алкил, Се-С12-арил, который может быть моно-, ди- или тризамещен С -С4-алкилом, С1-С4-алкоксилом, гидроксилом, галогеном, нитрогруппой, аминогруппой, аминометилом-С>-С4-алкиламино, ди- (С1-С4}-алкиламино, С>-С4-алканоиламино, мети лендиокси, карбоксилом, циано или/и сульфамоилом;

R> водород, С1-Св"алкил, (Сб С12) арил (C>-C4)-алкил или (Су-С1з)-ароил-(С или С )-алкил, которые оба могут быть замещены, как указанный арил; моно-, или бициклический, при известных условиях частично гидрированный гетероарил с 5-7 или 8-10 кольцевымы атомами, из которых

1 — 2 кольцевых атома — сера или кислород и/или 1-4 кольцевых атома — азот, который может быть замещен, как указано выше;

Rz и Вз — одинаковые или разные, водород, С вЂ” Св-алкил, Се-Сц-арил, (Св-С12)арил-(Ci-С4)-алкил;

R4 и Rs имеют указанное значение.

Известен способ получения амидов взаимодействием аминов с кислотами (1).

Цель изобретения — синтез новых производных аминокислот. обладающих ценными фармакологическими свойствами, с использованием известного способа получения амидов.

Цель достигается предлагаемым способом, заключающимся во взаимодействии соединения общей формулы ll

R ООС-СН-й-H !

Я, Rg где Яз — Rs имеют указанное значения, с соединением общей формулы ill

15 ноос-сн-мн-сн-(сн I -a

2 ll

Р1 СООТГ

1 где R — R2, и имеют указанные значения, е присутствии основания и/или агента конденсации с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде физиологически совместимой соли.

Пример 1. Октадециловый эфир

2-(N-)1$-этоксикарбонил-3-фенил пропил(-S

-аланил)-цис, андо-2-азабицикло(3,3.0)-октан-3-$-карбоновой кислоты.

32 г Октадецилового эфира цис, эндо-230 азабицикло(3.3,0)-октан-Ç-карбоновой кислоты вводят во взаимодействие с 6,7 г бутанола, 13,8 г N-(1$)-карбэтокси-3-фенилпропил(-S-аленина и 10,2 г дициклогексилкарбодиимида в 200 мл диметилформамида.

После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре осадившуюся дициклогексилмочевину отсасывают, концентрируют, обрабатывают 1 л уксусного эфира и встряхивают 3 раза по 500 мл с 5%-ным

40 раствором йаНСОз. Органическую фазу концентрируют, хроматографируют с помощью смеси уксусного эфира с петролейным эфиром в соотношении 2:1 через колонку с 1 кг силикагеля и таким образом

4 разделяют указанное соединение и диа тереомерное($,S,R)-ñoåäèíåíèå.

Пример 2. 1-(N-1)1S(-Додецилоксикарбонил-Ç-фенилпропил)-S-аланил)-2S, 3aR, 7aR-октагидроиндол-2-карбоновая кис50 лота. а). Бензиловый эфир 1-(N-)1S(-додеци-. локсикарбонил-3-Фенилпоопил-S-аланил)2S, 3aR, 7aR-октагидроиндол-2- карбоновой кислоты, 55 10 ммоль Бензилового эфира S-аланил2$, Зай, 7aR-октагидроиндол-2-карбоновой кислоты растворяют в 30 мл безводного этанола, С помощью этанольного раствора гидроксида калия в растворе устанавливают рН

7,0 и добавляют 1 г пульпверизованного мо1836335 лекулярного сита (4А) и затем 10 ммоль додецилового эфира 2-кето-4-фенилмасляной кислоты, Прикапызают медленно раствор 1 г цианборгидрида натрия в 10 мл безводного этанола, Спустя 20 ч при 20 — 25 С реакционный раствор фильтруют и растворитель отгоняют. Остаток растворяют в смеси уксусного эфира с водой. После выпаривания уксусно-эфирной фазы остаток хроматографируют на силикагеле смесью уксусный эфир — циклогексан (1:4). б). Полученное по а) соединение гидрируют в этаноле в присутствии палладия на животном угле (10 ) при 20 — 25 С при молярном давлении. После отделения катализатора раствор смешивают с 0,5 н. этанольным раствором хлороводорода вплоть до кислой реакции. Раствор концентрируют в вакууме и остаток растирают с диизоп ропиловым эфиром для кристаллизации, Пример 3. 2(N )(2S)-Этоксикарбонил3-фен ил пропил(-1=аланил}-(1S,ÇS,5S)-2-аза бицикло(3.3.0)-октан-Ç-карбоновой кислоты, 2,00 г (4,80 ммоль) 2-(N-(1S)-Этоксикарбонил-Ç-фенилпропил)-L-аланил(-)1$, ÇS, 5$(-2-азабицикло(3,3,0)-октан-З-карбонавой кислоты растворяют в 100 мл изобутанола, добавляют 0,1 мл концентрированной серной кислоты и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 15 ч. После охлаждения растворитель отгоняют на ротационном испарителе и остаток обрабатывают метиленхлоридом. Этот раствор промывают на одному разу водой, насыщенном водным раствором йаНСОз и снова водой, сушат над М9$04, концентрируют и отделяют от примесей путем хроматографии на

200 r силикагеля (растворитель метиленлхлорид — уксусный эфир (8:2).

Выход: 51 от теории маслянистого продукта. (а ) g = -28,2 (с = 1, метанол).

Этот продукт растворяют в эфире, устанавливают с помощью насыщенного раствора соляной кислоты в эфире рН 2, растворитель выпаривают и остаток кристализуют из диизопропилового эфира, Данные для гидрохлорида: т,пл. 123 — 124 С, (a) о =+17,7 (с=7, метанол).

Пример 4. Бензилгидриловый эфир

2-(N )1S(-этоксикарбонил-3-фенилпропил)б -аланил)(1$, ÇS, 5S)-2-азабицикло(3,3,0)-октан-3-карбоновой кислоты.

2,07 г (4,97 ммоль) 2-(N-)(1$)-Этоксикарбонил-З-фенилпропил)-L-аланил(-)1S, ÇS, 5$(-2-азабицикло(3,3,0)-октан-З-карбоновой кислоты растворяют в 50 Mll ацетона и при охлаждении льдом прыкапывают раствор

1,16 г (5.98 ммоль) дифенилдиазометана в 50 мл ацетона, Затем растворяют, перемешивают 26 ч при комнатной температуре, растворитель испаряют на ротационном испарителе и остаток очищают путем Ftashхроматографии на 150 г силикагеля (растворитель толуол-мэтанол 98:2). Выход: 2,55 г (88 ) маслянистого продукта. (а) 5

-33,8 (с = 1, метанол).

Пример 5. Октадециловый эфир

2 (N )(1S)-Этоксикарбонил-3-фенилпропил(-(-anawn)- -Z -(1(1S, 3S. 5S)-2-азабицикло(3.3.0)-октан-З-карбоновой кислоты, 2,08 г (5,00 ммоль) 2-(N-)(1$)-Этоксикарбонил-3-фенилпропил(-1 -аланил)- (1S, 8S, 5$)-2-азаби цикл о(3,3,0)-акта н-3-ка рбо новой кйслоты растворяют в 25 мл абсолютного диметилформамида, добавляют 1,00 r (10,00 ммоль) гидроксикарбоната калия и перемешивают 90 мин при 40 С. После охлаждения до комнатной температуры прикапывают раствор 4,00 г (12,0 моль) 1-бромоктадекана в 20 мл абсолютного диметилформамида и перемешивают 4 ч при 40 С. Растворитель удаляют на ротационном испарителе примерно при давлении 1 торр и остаток распредел я ют между водой и метиленхлоридом,. Органическую фазу от5

30 деляют, сушат над IVlg$04 и концентрируют

Пример 6. Бензиловый эфир 2-(N)(1S)бензгидрилоксикарбонил-3-фенилп ропил(-L-аланил)-(1$, 3S, 5$)-2-2азабицикло(3,3.0)октан-3-карбоновой кислоты, а). Бензгидрильный эфир (2R)-окси-4фенилмасляной кислоты.

К раствору 7,40 г (41,1 моль) (2N)-окси-4фенилмасляной кислоты в 200 мл абсолютного ацетона при охлаждении льдом в течение 20 мин прикапывают раствор 10,1 г

45 (52,1 ммоль) дифенилдиазометана в 400 мл абсолютного ацетона и реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривают и остаток растирают сп 100 мл

50 петролейного эфира. Получают 6,4 г кристаллического продукта. Маточный раствор выпаривают и путем колоночной хроматог55 рафии на 700 г. силикагеля (растаоритель толуол — этанол 99:1) получают 6,0 r продукта. Общий выход: 12,4 r (84 ), т. пл 88 -89 С, (й) 5 = -1,8 (с = 5, метанол).

: Из сырого продукта (5,40 r) после колоночной хроматографии на 200 г силикагеля (растворитель толуол — этанол 90:1) выделяют

2,05 (92 ) продукта. (а)У = 19,6 (c = 1, метанол).

1836335

А

А

А

С

С

С

А

А

5

А

В

В

В

Н

G

С

С

D

25

В

С

С . С

Е !

Н

Н

G

Н

35

СН-СН

ll !! сн-с сц

1 /

N ! !

Н

Н

О !

СН(СНз)2

СН(СНЗ)СНгСНз

CH2C6H5

СН2-С6Н11

СН2-С6Н4-ОСНЗ

СН2-С6Н4-OCzH5

ÑÍ2-Ñ6Í4 On СзН7

CHz-С6Н4-On-C4H9 (СН2)4-NH2 (СН2)з-Й Н2

CHz-СНг-S-СНз

55 иоос- си- н 4 R5 ч б), Бензиловый эфир 2 (N-)1$(-бензгидрилоксикэ рбо н ил-3-фен или ро пил)-L-ала нил -)1S, 3$, 5$)-2-азаби цикла(3.3.0)-октан-3карбоновой кислоты.

1,80 г (4,33 ммоль) Бензилового эфира

2N-третбутоксикарбонил-L-аланилК1$, 3S, 5S}-2-аза бици кло(3.3.0)-октан-3-кар боновой кислоты растворяют в 4,5 мл трифторуксусной кислоты и в течение 90 мин перемешивают и ри комнатной температуре.

Реакционный раствор выпаривают и для удаления эфиров трифторуксусной кислоты трижды отгоняют на ротационном испаритепе вместе с толуолом. Остаток, состоящий из 1,90 r трифторацетата бензилового эфира

2-{! -аланил)-(1S, 3$, 5$)-2-аза-бицикло(3,3,0)-октан-3-карбоновой кислоты, . растворяют . в 10 мл абсолютного метиленхлорида (раствор А).

1,63 г (4,71 ммоль) Бензгидрильного эфира (2R)-окси-4-фенил-масляной кислоты вместе с 0,4 мл абсолютного пиридина рас- творяют в 25 мл абсолютного метиленхлорида и при -10 С в течение 20 мин прикапывают 1,41 r (5,00 ммоль) ангидрида трифторметансульфокислоты. Затем охлаждающую баню удаляют и после достижения комнатной температуры растворитель выпаривают. Остаток фильтруют через 50 г силикагеля вместе с метиленхлоридом и концентрируют. Получают 1,70 г бензгидрильного эфира 4-фенил-(2R)-трифторметил-сульфонил-оксимасляной кислоты в 10 мл абсолютного метиленхпорида (раствор

Б).

К раствору А добавляют 1,0 мл (7,40 ммопь) триэтиламина и затем при О С медленно прикапывают раствор Б. Охлаждающую баню удаляют и реакционный раствор перемешива1от 19 ч при комнатной температуре, затем промывают трижды водой, сушат над M9$04 и выпаривают. Остаток очищают хроматографически на 80 г силикагеля (растворитель . циклогексан -уксусный эфир 8:2 и 7:3) и получают 0,06 г (30% от теории) желательного продукта, Т.пл, 9185ОС, (а) 5 = -55,2 (с = 1, метанол).

Благодаря пригодным комбинациям, описанным в приведенных примерах методов, получают следующие соединения (обозначение циклических систем соответ ствует таковым для соединений общих формулы и И); нсос-сн-и — с-сн-сн-см сн ъ

q I — с 2

R4 я5 О 91 СООс н5 где R1—

CH(CHa)z

СН(СНз)СНгСНз,.

СН2-С6Н5

CHz-C6H11 (CHz- Сус!ореху!)

С Нг-С6Н 4-0 С НЗ

СН2-С6Н4-ОС2Н5

СН2-С6Н4-ОСЗН7

СН2-С6Н4-ОС4Н9 (С Н2)4-Й Н4 (СНг)з-Инг

СН2-CH2-S-CH3

CH-СЯ !! !! m.f t /

СН(СНз)2

СН(СНЗ)СН2СНз

СН2С6Н5

СН2-С6Н11

СН2-С6Н4-О СНЗ

СН2-С6Н4-ОС2Н5

СН2-С6Н4-On-СзН7

СН2-С6Н4-On-С4Н9 (СН2)4-NHz (СН2)3-N Н2

СН2-СН2-$-СНз

СН-СН !! !! (-

X (c

СН(СНЗ)2

СН(СНз) СН2СНз

СН2С6Н5

СН2-С6Н11

СН2-.С6Н4-ОСНз

СН2-С6Н4-О С2Н5

СН2-С6Н4-Оп-СзН7

СН2-С6Н4-Оп-С4Н9 (СН2)4-NHz (СНг)з-NH2

СНг-СНг-S-СНз

1836335

CH — CH

Il I! - н;с сн

3)z*

СН(СНз)2

СН(СНз)СН2СНз

СН2С6Н5

СН2-С6Н11

СН2-С6Н4-ОСНз

СН2-С6Н4-ОС2Н5

СНг-С6Н4-On-СзН7

CHz-С6На-On-C4Hg (С Н2)4-NH2 (CH2)3-NH2

СН2-СН2-S-СНз

СН-СН !! I! сн;с сп /

СН(СНЗ)2

СН(СНз)СН2СНз

CH2C6H5

С Нг-С6Н11

СН2 С6Н4 ОСНз

СН2-С6Н4-ОС2Н5

CHz С6Н4-On-СзН7

CHz C6H4 Оп-С4Нв (С Н2)4-й Н2 .(СН2)3-Й Н2

CHz-CH2-S-СНз

CH-СН !! I! сн;с сй

1,,б

СН(СНз)2

СН(СНз)СН2СНз

СН2С6Н5

СНг-С6Н»

CHz-С6Н4-ОСНз

CHz-Ñ6Í4-ОС2Н5

CHz-Ñ6Í4-On-СзИ7

СН2-С6Н4-Оп-C4Hg (СНг)а-!!Нг

CHz-CHz-S-СНз

СК-СН

ll I! сн — с сн /

СН(СНЗ)г

СН(снз)СН2СНз

СН2С6Н5

СН2-С6Н11

СНг-С6Н4-ОС2Н5

С Н2-С6Н4-On- Сз Н7

СН2-С6Н4-On-C4Hg

СНг-СНг-S-С Нз

СН-CH

И Il си — с сИ 5

СН(СНз)г

СН2 С6Н5

СН2-С6Н11

СНг С6Н4 ОСНз

СНг-С6Н4-ОСгН5

СН2- С6Н4-On-СЗ Н7

СН2-С6Н4-On-Сан9

СН вЂ” СИ !! !! !

- н;с си /.

Е

Н

О

N !

P

Р

Р

М

N

Р

N

СН(СНЗ)г

СН(СКз)СН2СНз

СН2-С6Н5

СНг-С6Н11

СН2-С6Н4-О и-С4Нg

СН (H

l u

CH-с Н

2

СН(СНЗ)СН2СНЗ Q

СН(СНз)СНзСНЗ

30 CHz-С6Н11 О

CHz-C6H11 Q

Результаты по примерам 7-82 приведены в табл. 1, по примерам 83 — 85- в табл. 2, по примерам 86 и 87 — в табл, 3.

35 Пример 88. 4(N )1S(-карбэтокси-3-фенил-пропил)-S-бензил(-экзоспиро)бицикло (2.2.2)-окнтан-2,3-пирролиди н-)арбоновая кислота. а). Сложный N-(1S-карбэтокси-3-фенил40 пропил)-S-лаурилбензиловый эфир.

3,4 г (10 ммоль) этилового эфира 2-(S)трифторметилсульфонил-окси-4-фенилмасляной кислоты и 5,9 r (15 ммоль) тозилата сложного -лейцилбензилового эфира сме45 шивают в 50 мл абсолютного СНгС!2 и после добавки 4,2 г триэталамина перемешивают в течение 6,5 ч при комнатной температуре.

После концентрирования раствора продукт выделяют путем колоноч ной хроматографии

Н

О

О

0

0 а

G !

N

Q

Р

0

Р

50 (силикагель, циклогексан — уксусный эфир

Н (мультиплет, СН2), 3,3 (мультиплет, СН), 4,1

55 (каадруплет, CHz),5,1(синглет, СН2) 7,3 (син- глет, СН). б). N-(1-S-Карбэтокси-3-фенилпропил)S-лейцин.

3,1 г полученного в а) бена вого эфира гидрогенолитически расще 1;. ют с поН

О

Д

Р

9:1). Получают 3,2 бесцветного масла, Н-ЯМР д(м,д.) = 0,85 (дупле1, CH>) 1,2

О (триплет, СНз), 1,8 (мультипле1. СН2), 2,6

1836335

12 мощью.500 мг Pt/C (10 ) в 200 мл этанола.

После отфильтровывания катализатора и концентрирования раствора получают 2,3 r бесцветного кристаллизата карбоновой кислоты с т, пл. l 20 — 121 С, Н-ЯМР д (м,д.) =0,9(дуплет, СНз), 1,25 (триплет, СНз), 1,8-2,1 (мультиплет, СНг), 2,7 (мультиплет, СНр), 3,3 (квадруплет, СН), 4,25 (квадруплет, CHz), 7,2 (синглет, СН). в). 4-(N-)1S(-Карбэтокси-3-фенилпропил)-S-лейцил-экзо-спиро-бицикло(2,2,2)-октан-2,3-пирролидин-5-карбоновэя кислота. .2 r (6.2 ммоль) И-(1-S-Карбоэтокси-3-фенилпропил)-S"ëåéöèèà и 1,9 r (3,9 ммоль). бензилового эфира зкзоспиро-(бицикло)2.2.2-акта н-2,3-пи р рол иди н-5-ка рбо но вой кислоты в 100 мл диметилформамида вместе с 4,3 мл триэтиламина и 6,5 мл ангидрида н-пропилфосфоновой кислоты перемешивают в течение ночы при комнатной температуре. Реакционный раствор обрабатывают уксусным эфиром и встряхивают дважды с водным раствором йаНООз, а также по одному разу с водным 107,-ным раствором лимонной кислоты, водным насыщенным раствором МаНСОз и водным насыщенным раствором NACl. Органическую фазу после этого отделяют, высушивают и концентрируют. Сырой продукт с выходом 2,8 г с помощью колоночной хроматографии (силикагель. толуол — уксусный эфир 95:5) разделяют на оба диастереомера.

Для каждого бензилового эфира получают по 1 r чистого продукта.

1 r Первого диастереомера гидрируют с помощью Pd/С в 40 мл этанола. Получают

780 мг кристаллической карбоновой кислоты с т.пл. 131-132ОC. Величина вращения (а) P= -2,8 (c = 1, метанол).

860 г Второго дистереомера гидрируют с помощью Рб/С в 35 мл этанола, Выход после отфильтровывания катализатора и концентрирования раствора составляет 720 мг. Вещество спекэется, начиная с 65 С.

Величина вращения (а) 5д "-22,2 (с = 1, метанол).

Пример 89. 4ф-(1S)-карбаксил-3-фенилпропил)-S-лейцил(-зкзо-спиро-)дицикло (2.2.2)-октан-2,3-пирролидин)-5-карбоновая кислота.

102 мг (0,2 ммоль) Карбоновой кислоты из примера 88 в) помещают в водный 4 н. раствор КОН до полного растворения. Раствор наносят на ионообменник (Й Амберлит

8120) и злюируют 2Я,-ным растворам пиридина. Выход составляет 70 мг.

Величина вращения (а) р =+3,9 (с =

1, метанол).

35 рой продукт обрабатывают уксусным эфиром и промывают трижды водой, высушивают и концентрируют. Диастереомеры разделяют путем колоночной хроматографии (силикагель, циклогексан

40 уксусный эфир 5:1). Выход составляет на изомер 500 мг. Выделенный в первой фильтрации диастереомер имеет S,S-конфигурацию. Н-ЯМР (м.д.) = 0,9 (триплет, СНз), 1,3 (триплет, СНз), 1,35 (дуплет, СНз); 1,4 (муль45 типлет, CHz); 1,6 (мультиплет, CHz); 1,9 (унглет, СН); 3,3 (триплет, СН); 3,4 (квадруплет, СН); 4,2 (мультиплет, CHz); 5,15 (квадруплет, СН2 финил); 7,4 (синглет, CH ароматические).

50 в). N-(1-$-Карбэтоксибутил}-S-алэнин.

600 мг (1,95 ммоль) Бензилового эфира (диастереомер А) гидрируют в 34 мл этанола с помощью палладия на угле. Катализатор затем отфильтровывают и раствор концет55 рируют в вакууме. Продукт осаждается в виде белого твердого вещества с т. пл. 137 С и выходом 430 мг. г). 430 мг (1,98 ммоль) N-(1-S-Кэрбэтоксибутил)-S-аланина и 486 мг (1,98 ммоль) бенэилового эфира L+)-октэгидроцикло10

Следующие соединения формулы li получают аналогичным образом (обозначения циклических систем соответствуют таковым для соединений общих формулы и l l).

Пример 90. 1-(И-(1S)-Карбэтоксибутил)-S-эланил)-октагидроциклопента (0)пиррол)-2-карбоновая кислота. а). Этиловый эфир 01 -2-трифторметилсульфонилокси-пентановой кислоты.

5 r (34 ммоль) Этилового эфира 2-оксивалериановой кислоты и 2,85 г (35,9 ммоль) абсолютного пиридина растворяют в 100 мл абсолютного CHzClz в атмосфере защитного газа, охлаждают: до 0 С и смешивают с ангидридом трифторметансульфокислоты в количестве 9,66 г(34 ммоль). После нагревания до комнатной температуры перемешивают в течение 6 ч. После концентрирования раствора полученный сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель: петролейный эфир — CHzClz

6:1). Выход составляет 9,3 r бесцветной слегка вязкой жидкости.

ИК-спектр: 2880 — 3000; 1770, 1420;

1200 — 1220 1150, 620 см 1 б). Бензиловый эфир N-(1-S-карбэтоксибутил)-S-алан и на.

4,9 г (17,6 ммолдь) Полученного сложного эфира трифторзтансульфокислоты растворяют в 70 мл абсолютного CHzClz вместе с 4,08 г гидрохлорида 2-аланинбензилового эфира (19 ммоль) при добавке 5,4 мл триэтиламина и перемешивают 3 ч при комнатной температуре,. Раствор концентрируют, сы1В36335

3300С СН 3Я-С CW SCV(eng<

К4 Rg 0 R1 СООТГ

40 гдесп=2;

R> = СНз;

R2 = СгН5:

Яз = Н, а также R и часть молекулы

45 и.

К,ООС- Н-N 4 З

50 замещены соответственно приведенной табл, 4.

Пример 92. Трифторацетат бензило- 55 вого эфира 2-(3-аланил) (1S, ÇS, 5S)-2-азабицикло(3,3,0)октан-Ç-карбоновой кислоты. а). Бензиловый эфир 2-(N-трет-бутилоксикарбонил. S-аланил;1$. ÇS, 5$)-2-азабицикло(3,3,0)октан-З-карбоновой кислоты. пента-.(Ь)-пиррол-2-карбоновой кислоты в атмосфере азота растворяют в 20 мл диметилформамида, охлаждают до -10 С, смешивают с 1,5 мл триэтиламина и 2 мл . ангидрида н-пропилфосфоновой кислоты. 5

Перемешивают в течение 1 ч при -10 С и затем в течение ночи при комнатной температуре. Раствор обрабатывают в 200 мл уксусной эфира и промывают насыщенным водным раствором NaCI. После.высушива- 10 ния и концентрирования раствора диастереомерные соединения разделяют путем колоночной хроматографии (силикагель, циклогексан — уксусный эфир 9 .1). Выход составляет 360 мг. Оба дистереомера гидри- 15 руют с помощью Pd/C в этаноле и после концентрирования раствора осаждают в виде твердого вещества белого цвета.

Пример 91. 1+ -(1$)-Карбоксибутил)Z-аланил(-)октагидроциклопента(Ь)-пиррол 20 (-2-)карбоновая кислота.

60 мг (0,17 ммоль) Карбоновой кислоты (пример 90) вмешивают в 2 мл 4 н. водного раствора КОН до растворения вещества. После этого раствор помещают на сильнокис- 25 лый ионообменник и элюируют с помощью водного 2%-ного раствора пиридина. После концетрирования раствора выход составля- . ет 39 мг.

Аналогично полученным в примерах 90 30 и 91 соединениям можно синтезировать следующие соединения общей формулы

61,5 г (0,251 мол) Бензилового эфира (1S, 3S, 5S)-2-азабицикло-(3,3,0)октан-3-карбоновой кислоты, 47,5 г (0,251 моль) ВОС-1аланилана и 173 мл (1,25 моль) абсолютного триэтиламина растворяют в 1025 мл абсолютного диметилформамидз, по каплям добавляют 252 мл 50%-ного раствора ангидрида пропанфосфоновой кислоты в дихлорметане при -5 С, перемешивают 30 мин при -5 С и продолжают перемешивать

4 ч при комнатной температуре. Реакционный раствор распределяют в водной фазе и в этилацетате, Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, 10%-ным рэствором лимонной кислоты, водой и насыщенным раствором хлористого натрия, высушивают и испаряют, Выход 93,2 г (89%), маслянистый продукт. б). Трифторацетат бензилового эфира 2(S-ал а н ил)-(1 S, 3 S, 5S)-2-а за би ци кло(3,3,0)октан-З-карбоновой кислоты.

93,2 r ((00,224 моль) ВОС-2-производного смешивают при 0 С с 235 мл абсолютной трифторуксусной кислоты и перемешивают

2,5 ч при 0 С. Избыточную кислоту удаляют в вакууме при 25 С и остаток кристаллизуют из 1000 мл абсолютного диизопропилового эфира. Выход 82,6 г (86%). Т.пл, 148 — 150 C.

Пример 93, 2). н-Октиловый эфир (1$, ÇS, 5S)-2-азабицикло(З,З,О)октан-З-карбоновой кислоты.

2а). Бензиловый эфир 2-трет-бутилоксикарбонил-(1S, ÇS, 5S)-2-азабицикло(3,3,0)октан-З-карбоновой кислоты.

К раствору 40,0 r (0,163 моль) бензилового эфира (1$, ÇS. 5S)-2-азабицикло(3,3,0)октан-3-карбоновой кислоты и 23,4 мл (0,163 мл) абсолютного триэтиламина в 300 мл абсолютного метиленхлорида при 0 С медленно по каплям добавляют раствор 39,2 r (0,180 моль) дитрет-бутилдикарбоната в 60 мл абсолютного метиленхлорида, перемешивают 15 мин при 0 С и продолжают перемешивать 1 ч при комнатной1 температуре.

Реакционный раствор промывают 10%-ным раствором лимонной кислоты. насыщенным раствором.бикарбоната натрия и водой, высушивзют и испаряют, Выход 55,6 г маслянистого продукта (а)5 = -1,2" (с = 2, метанол).

26). 2-трет-бутилоксикарбонил-(1S, 3$, 5S)-2-азабицикло-(З.3,0)-октан-3-карбоновая кислота.

55,6 г (0,161 моль) бензилового эфира гидрируют в 2 л зтанола при комнатной температуре на 4 r палладия на акти ирован15

1836335 ч ном угле (10 ) в течение 2,5 ч, Катализатор отсасывают и фильтрат испаряют.

Выход37,3 r(90%), (а)9=22,7 С(c1, метанол).

2в). н-Октиловый эфир 2-трет-бутилоксикарбонил-(1$, ÇS, 5$)-2-азабицикло(3.3.0)-октан-Ç-карбоновой кислоты. 32,3 г (0,127 моль) Кислоты примера 2б) и 25,3 r (0,258 моль) гидрокарбоната калия перемешивают в 500 мл диметилформамида 1,5 ч при 40 С. После охлаждения по каплям добавляют 48,9 г (0,253 моль) 1-бромоктана и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь добавляют в воду, трижды зкстрагируют этилацетатом. Соединенные органические фазы промывают нэсы ценным раствором .гидрокарбоната натрия и водой, высушивают, испаряют и сырой продукт очищают (44,3 r) с помощью тонкослойной хроматог- 20 рафии на силикагеле (900 r, элюирующая смесь толуолэтанол 95:5 или 99,5;0,5) двумя порциями, Выход 35,4 (76%). маслянистый продукт.

25 (а) =+5.7 C (с = 1, метанол).

Аналогично получают н-октиловый эфир

2-трет-бутилоксикэрбонил-(1RS, ЗЛЯ, 5RS)2-азабицикло(3,3,0)-7-октен-З-карбоновой кислоты, М-трет-бутилоксикарбонил-S-пролин-и-октиловый эфир.

2г). н-Октиловый эфир (1$. ÇS, 5S)-2-азабицикло(3,3,0)-октан-Ç-карбоновой кислоты.

2,6 г (7,0 MMo b) ВОС-соединения из 35 примера 2в) медленно перемешивают при .0 С с 9 мл трифторуксусной кислоты в течение 1,5 ч. Избыточную кислоту испаряют в вакууме, остаток вносят в воду, подщелачивают бикарбонатом натрия, экстрагируют 40 этилацетатом, органическую фазу еще раз промывают водой, высушивают, испаряют и продукт быстро подвергают дальнейшему взаимодействию.

Выход 1,8 г (95%), маслянистый про- 45 дукт.

Аналогично получают н-октиловый эфир (1RS, 3RS, 5RS)-2-азабицикло(3.З.0)-7-октен3-карбоновой кислоты, Я-пролин-н-октиловый эфир. 50

Пример 94. 3-Октиниловый эфир мета нсул ьфокислоты.

К раствору 7.56 r (60 ммоль) 3-октин-1олэ и 12,45 мл (90 ммоль) триэтиламина в 225 мл метиленхлорида при 10 С в течение 30 55 мин по каплям добавляют 7,47 г (65 ммоль) хлорангидрида метансульфокислоты и продолжают перемешивать в течение 1 ч. Реакционный раствор. flpoMblBBIQT водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и снова водой, высушивают и испаряют.

Выход 11,9 г (97 ). маслянистый продукт.

Пример 95, н-Октиловый эфир 2 й)1Я-этоксикарбонил-3-фенилпропил-аланилК1$, ÇS, 5S)-2-азабицикло(3,3,0)-октан-3карбоновой кислоты.

2,07 (5 ммоль) 2-(М-)1$-этоксикарбонил3-фенил-пропил(-S-аланил)-(1S, 3S, 5S)2азаб ицикло(3.3,0)-акта н-Ç-карбо новой кислоты (рамиприла) и 0,50 мг(5 ммоль) гидрокэрбоната калия перемешивают в 25 мл диметилформамида 1,5 ч при 40 С. После охлаждения до комнатной температуры по каплям добавляют раствор 1,16 г (6 ммоль)

1-бромокатна в 20 мл диметилформамида и в течение ночи перемешивают при комнатной температуре. Путем добавления 0,1 н.

HCt устанавливают рН 6, разбавляют водой, трижды экстрагируют метиленхлоридом и соединение органические фазы высушивают, испаряют и очищают колончатой хроматографией на 120 г силикэгеля (элюируют смесь толуол — этанол 95, 5).

Выход 2,35 г (89%), маслянистый продукт.

f а ) 6д = -23,9 (с = 1, метанол)

Пример 96. Кислый малеинат н-октилового эфира 2-(й-)1$-этоксика рбонил-3-фенилпропил(-S-аланил)-(1S, 3S, 5$)-2-азабицикло(3,3,0)октан-Ç-карбоновой кислоты.

528 мг (1 ммоль) полученного по примеру 96 амина растворяют в 20 мл эфира и смешивают с раствором 116 мг (1 ммоль) мелеиновой кислоты в 4 мл ацетона. Растворитель испаряют и остаток кристаллизуют из диизопропилового эфира.

В ыход 0,51 г (79%); бесцветные кристаллы. Т.пл. 89 — 90 С.

Пример 97. Кислый малеинат 2-октанилового эфира 2-(N-)1S-этоксикарбонил-3фенилпропил(-S-аланил)-(1S, ÇS, 5S)-2-азабицикло(З,З,0)-октан-З-карбонодЬй кислоты.

2,08 r (5 ммоль) 2(N-(1S-этоксикарбонил3-фенилпропил-S-аланил)-(1S, 3S, 5S)-2-азабицикло(3.3,0)-октан-Ç-карбоновой кислоты (рамиприла) и 1.00 r гидрокарбоната калия перемешивают в 25 мл диметилформамида

1,5 ч при 40 С, охлаждают до 0 С и по каплям добавляют раствор 2,3 r (12 ммоль) Е-12бром-2-октена в 20 мл диметилформэмида.

Реакционный раствор перемешивают 4 ч, добавляют 500 мл воды, трижды экстрэгируют этилэцетатом, соединенные экстракты дважды промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и трижды водой, 1836335 высушивают, испаряют и сырой продукт очищают (3,4 г) тонкойслойной хроматографией на 125 r силикагеля (элюирующая смесь, циклогексан — этилацетат 8:2 и 1:1).

Получают 1,93 r (83 ) маслянистого продукта, который переводят в кислый малеинат.

Выход 2,0 г, бесцветные кристаллы.

T.ïë. 81-84 С.

Пример 98. Кислый малеинат 3-октинилового эфира 2-(N-)1S-н-октилкарбонилЗ-фенилпропил)-S-алан ил(-1S, 3$, 5S)-2-азабицикло(3.3.0)-окта н-3-карбоновой кислоты, 4,9 r (11,8 ммоль) -2-(N )1S-этоксикарбонил-3-фенил пропил-$-аланил)-(1$, 3$, 5S)-2азаби цикло(3.3.0)-октан-3-карбоновой кислоты (рамиприла) и 2,4 г (23,6 ммоль) гидрокарбоната калия перемешивают в 90 мл диметилформамида 2 ч при 40 С, затем добавляют раствор 2,41 г (11,8 ммоль) мвзилата из примера 3 в 30 мл диметилформамида и перемешивают последующие 9 ч при

40 С. Реакционную смесь разбавляют водой, трижды экстрагируют этилацетатом, соединенные органические фазы промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой, высушивают, испаряют и сырой продукт (5,6 г) очищают с помощью хроматографии на 200 r силикагеля (элюирующая смесь толуол — этанол 99:1). Получают .3,45 r(56 ) маслянистого продукта, из которого 1,3 г переводят в кислый матеинат.

Выход 0,8 г, бесцветные кристаллы, т,пл. 68-70 С.

Пример 98. Кислый малеинат этилового эфира 2-(N )1S-н-октил-карбонил-3-фен ил и ро и ил)-S-ал а н ил)-(1 $, 3S, 5S)-2-азаби цикл о(3,3,0)-о кта н-3-карбоновой кислоты.

1,43 м (2,8 ммоль) Карбоновой кислоты перемешивают в теченИе ночы, испаряют, остаток вносят в этилэстэт, трижды. промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и один раз водой, высушивают, испаряют и сырой продукт (1,16 г) очищают тонкослойной хроматографией на 80 r силикагеля (элюирующая смесь толуол — этэнол

99:1), Получают 0.62 г (42%) маслянистого продукта, который переводят в кислый малеинат.

Выход 0,50 r, бесцветные кристаллы, т,пл. 84-86 С.

Пример 99. Кислый малеинат 5-нонилового эфира 2-(й-(1S-этокси-карбонил-3фенилпропил)-S-аланил(-1S, 3S, 5S)-2-азабицикло(3,3.0)-октан-3-карбоновой кислоты.

К раствору 1,97 г (7.5 ммоль) трифенилфосфинэ и 0,72 (5 моль) 5-нонанола в 100 мл абсолютного тетрвгидрофурана по каплям

30 ра, перемешивают 1 ч, фиолетовый раствор отсасывают через целлит и испаряют. Полученные 3 ммоль дифенилдиазометана растворяют в 32 мл абсолютного ацетона и при

50

5

20 добавляют при 0 С раствор 1,31 (7,5 ммоль) дизтилового эфира азадикэрбоновой кислоты в 10 мл абсолютного тетрагидрофурана, . перемешивают 10 мин, затем при 0"С добавляют раствор 2,08 г (5 ммоль) 2(N (1Sэтоксикарбонил-3-фенилпропил)-S-аланил)

-(1S, 3S, 5S)-2-азабицикло(3,3,0)-октан-3карбоновой кислоты (рамиприла) и 25 мл абсолютного тетрагидрофурана, перемешивают 1 ч при 0 С и в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор испаряют, вносят в этилацетат, дважды промывают 2 н, раствором едкого натра и один раз водой, высушивают, испаряют и сырой продуМт (5,0 r) очищают двукратно тонкослойной хроматографией на 200 r силикагеля (элюирующая смесь а) толуол — этанол

99;1, б) метиленхлорид — этилацетат 9:1), Полученный продукт(1,74 r 64%) переводят в кислый малеинат.

Выход 1,6 г (49%), т.пл. 103 — 105 С.

Пример 100. Бензгидроловый эфир

2-(N-(1S-метилоксикарбонил)-3-фенил-пропил)-S-аланил(-1S, 3$, 5S)-2-азабицикло(3.3.0)-октан-3-карбоновой кислоты

-К суспензии 2,95 г гидритэ пероксида никеля в 12 мл эфира при комнатной температуре добавляют по каплям раствор 0,59 r (3 ммоль) бензофеногидразона в 12 мл эфиохлаждении льдом по каплям добавляют к раствору 1,31 г (2,5 ммоль) 2-(N-метилокси,карбонил-4-фенилпропил-S-аланил)-(1$, 3$, 5S)-2-азабицикло(3,3,0)-октан-3-карбоновой кислоты в 32 мл абсолютного ацетона. После этого продолжают перемешивать 38 ч при комнатной температуре. испаряют, сырой продукт очищают колончатой хроматографией на силикагеле (элюирующая смесь толуол — этанол 99,5:0,5 или циклогексан— этилацетат 8;2).

Выход 1,63 r (95%), маслянистый продукт.. (а) =-57,9 (с = 1. метанол).

Пример 101. н-Октиловый эфир

2-(N (3-циклогексил-1S-этоксикарбонил-пропил)-$-аланил-(1$, 3$, 5S)-2-эзабицикло(3,3.0)-октан-3-карбоновой кислот ы.

1,8 г (6,7 ммоль) Октилового эфира, полученного по примеру 2 r), 1,92 г (6,7 ммоль) N-(3-циклогексил-1S-этоксикарбонил-пропил)-S-аланина и 4,6 мл абсолютного триэтиламина растворяют в 30 мл абсол отного диметилформамида, охлаждают ло -5"С и медленно добавляют по каплям 6,7 ил 50%ного раствора ингидрида пропвнФ-..фоно1836335

20 ч вой кислоты в метиленхлориде. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре s течение ночи, до 200 мл добавляют воды, трижды экстрагируют этилацетатом, соединенные органические фазы 5 промывают водой, 10%-ным раствором лимонной кислоты, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлористого натрия, высушивают, испаряют и сырой продукт (3,1 г), очищают 10 тонкослойной хроматографией на 120 r силикагеля (элюирующая смесь: толуол — этанол 99:1).

Выход 2,48 r (69%), бесцветное масло. (а| =-26,4 (с = 1, метанол).

fl р и м е р 102. Бензиловый эфир 2-(N(1S-этоксикарбонил-н-тридецил)-S-фенилаланил)-(1S, 3$, 5$)-2-азабицикло(3,3,0)-октан-3-карбоновой кислоты.

К раствору 2,1 r (5 ммоль) N (1S-этокси- 20 карбонил-н-тридецил)-S-фенилаланина и, 1,4 г (5 ммоль) бензилового эфира (1S, 3$, 5S)-2-азабицикло(3,3,0)-октан-3-карбоновой кислоты в 80 мл абсолютного диметилформамида по каплям добавляют последовательно 3,5 мл (25 ммоль) абсолютного триэтиламина и 5,0 мл 50%-ного раствора ангидрида пропанфосфоновой кислоты в метиленхлориде и перемешивают реакционную смесь в течение ночи при комнатной температуре. Затем выливают в воду, многократно экстрагируют этилацетатом, соединенные экстракты промывают водой, 10%-svv раствором лимонной кислоты, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлористого натрия, высушивают испаряют и сырой продукт (3,15 г) очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (элюирующая смесь цикл огексан — этила цетат 7:1).

Выход 2,76 r (85%), маслянистый продукт. (ajar =-8,0 (с = 0,97, этанол).

Пример 103. Бензиловый эфир 2- 45 (N(1S-н-октило кси кар бонил-3-фен ил и роп ил)-S-аланил)-(1$, ÇS, 5$)-2-азабицикпо(3,З,0)-октан-3-карбоновой кислоты.

К раствору 9,3 г (21,7 ммоль) трифторацетата, полученного по примеру 1б), в 100 50 мл абсолютного метиленхлорида при 0 С последовательно по каплям добавляют 6,0 мл (43,4 ммоль) абсолютного триэтиламина и 9,2 г н-октилового эфира 4-фенил-(2R-) трифторметансульфонилоксики — масляной 55 кислоты, растворенных в 20 мл абсолютного метиленхлорида. Реакционную смесь доводят до комнатной температуры, перемешивают 2,5 ч, трижды экстрагируют водой, высушивают, испаряют и сырой продукт (11,4 r) очищают путем тонкослойной хроматографии на 450 г силикагеля (элюирующая смесь циклогексан — этила цетат 9:1, 8:2, 7:3), Выход 6.85 r (54%), маслянистый продукт. (а) 5 = -35,1 (с = 1, метанол).

Пример 104. Трет-бутиламмоний-(2N-(1$-н-октилоксикарбонил-3-фенилпропил)-s-аланил)-(1$, 3$. 5$)-2-азабицикло(3,3,0)-октан-Ç-карбоксилат.

5,45 r (9,2 ммоль) Бензилового эфира, в

300 мл этанола гидрируют при комнатной температуре на 1 г палладия на активированном угле (10%) в течение 20 мин. После отсасывания катализатора и испарения растворителя получают 4,1 г (89%) 2-(N-(1S-ноктилоксикарбонил-3-фенилпропил)-S-аланил(-1S, 3$, 5$)-2-азабицикло(3,3,0)-октан-3карбоновой кислоты; 1,3 r этой кислоты смешивают в этаноле с 190 мг трет-бутиламина, t растворитель испаряют и остаток кристаллизуют из диизопропилового эфира.

Выход 1,27 r (86%), бесцветные кристаллы. т.пл. 142-143 С.

Пример 105, н-Октиловый эфир

2-(N(1$-карбокси-3-фенилпропил)-S-алан— ил)-(1S, ÇS, 5S)-2-азабицикло(3,3,0)-октан-3карбоновой кислоты.

2,65 г(5 ммоль) Этилацетата растворяют в 18 мл тетрагидрофурана, добавляют 7,6 мл

1 н. раствора едкого натра и перемешивают при комнатной температуре 348 ч. Реакционную смесь нейтрализуют, добавляя 7,5 мл

1 н. соляной кислоты. Раствор испаряют, остаток суспендируют в воде, дважды экстрагируют зтилацетатом, соединенные органические фазы промывают насыщенным раствором хлористого натрия, высушивают, испаряют и сырой продукт (2,05 r) очищают путем хроматографии на 80 г силикагеля (толуол — этанол 9:1). Полученный продукт (1,15 r, 46%) растирают в 50 мл петролейного эфира, ставят на холод, отсасывают и высушивают, Выход 0,83 г, бесцветные кристаллы.

Т.пл, 56 — 61 С, При применении подходящих исходных соединений и при использовании описанных способов получают, кроме того, следующие соединенеия в соответствии. с изобретением.

Пример 106. н-Октиловый эфир

2-(N-(1$-этоксика рбонил-н-гептил)-S-алан— ил)-(1$, ÇS, 5S)-2-азабицикло(3,3,0)-октан-3карбоновой кислоты.

Пример 107. н-Тетрадециловый эфир

2-(й-(1$-этоксикарбонил-3-фен ил пропил)-S

-аланил)-(1$. ÇS, 5S)-2-азабицикло(3.3.0)-октан-3-карбоновой кислоты. (rr j g" = -19,8 (с 1, метанол), 1836335

П Р и м e P 108. Кислый малеинат2-ок- тан-3-ка б н 5 о тинилового эфира 2 (М (1$-этоксикарбо тан- -карбоновой кислоты. (а) ti = -51,4

З-фенилпропил)-S-алании(-1$, ÇS, с - 1, метанол).

5S)-2-азабици кло(3.3.0)-октан-З-карбоновой кис„оты. Т. пл. 70 — 72 С. 5 юло ого зфиРа й-(И )1S-этоксикарбонилфеноксипропил(-$-аланил)-S-пропилина. T. . н- ктиловый зфиР пл. 105 — 107оС.

2-(N-)1$-изобитилоксикарбонил-3-фенилп p v e p 121 2(N-)1S-этоксикарболо(3,3,0)-октан-З-карбоновой кислоты, о5 о

5$)-2-азабицикло(3,3,0)-окта н-3-карбоновая (а)Ь =-237 (c= 1 метанол). " г 1 5 2 2 — мет н л кислота. (a) 1 - +27,2 (с = 1, метанол, З ил(-$-ала ил)-(1$ 3$, 5$)-2- мб

no(3,3,0)-октан-3-карбоновой кислоты, (1S, 3S, 5$)-2-азабицикло(3.3.0)-октан-Ç)- - ц (.3.0)-октан-З-кар 5 о боновой кислоты. (а) р = -18,6 (с = 1, метанол). Пример 123. Бензиловый эфир 2(N-)

Пример 111. н-Октиловый эфир 1R-зтоксикарбонил-н-тридецил(-S-аланил)2(Щ1$-н-октадецилоксикарбонил-3-фени- (1$, ЗЯ, 5$)-2-азабицикло(3,3,0)-октан-Ç-карл-пропил)Я-аланил)-{1$, ÇS, 5$)-2-азабицик- боновой кислоты.

no(3,3 0)-октан-3-карбоновой кислоты. 20 Пример 124. Бензиловый эфир 2-(N } (a) g5 = -15,2 (с = 1, метанол). 1$-н-октадецилоксикарбонил-3-фенил-про

Il р и м е р 112. н-Октиловый эфир 2 пил(-S-аланил)-(1S. ÇS, 5$)-2-азабицик-!

-(N-(1$-этоксикарбонил-3-фенилпройил)-S- ло(3,3,0}-рктан-Ç-карбоновой кислоты, аланил)спиро/бицикло(2,2,2)-октан-1,3 S- (a) 6 = 28,6 (с = 1, метанол), пирролидин)5,$-карбоновой кислоты. 25 Пример 125, Бензиловый эфир 2 (NПример 113. Кислый малеинат í.-íî- )1S-метилоксикарбонил-3-фенилпропил(-S нилового эфира 1 -(N)(1S-этоксикарбонил-3- . -аланил)-(1$„3S, 5$)-2-азабицикло(3.3,0)-ок} фенилпропил-S-аланил)-спир (бицикло(2.2, Т>Н 3 6 - о, () p = 63 2о .2)-октан-2,3 -пирролидин)-5 S-карбоновой ! тан- -карбоновой кислаты.. (а) кислоты. Т.пл, 110 С, о

30 (с = 1, метанол). цилового эфира 1 -(й)1$-этоксикарбонил- 3- „,,ь опи г $ а„а„„„, Фенилпропил)-$ аланил спиро(бицикло(2.2, 1 ц (3 01-октан-3-ка босикарбонил-3-Ьенилп опия(-S-аланил 1S .2)-октан-2,3 S-карбоновой кислоты. Т. пл. - p

° 3S, 5Я)-2-азабицикло(3,3,0)-октан-З-ка бо96 С. новой кислоты. Т. пл. 122 — 124 С.

Пример 115. -Октиловый ф . У 4 Р 4 -1$-этоксика ббнил-3Пример 127. Кислый малеинат 5-но2(Щ1$-этоксикарбонил-3-фенилпропил) нилового эфира 1 -,N-)1$-этоксика ббнил-3S- а л(1$ ÇS 5S)-2-азаби икло(3 3 О)-ок-аланил,, -аза ицикло,, ок- 2)-окта-2-,3 S-пирролидин)-5 S-карбоновой тан-3-карбоновой кислоты. (a) о = -7,0о кислоты. Т, пл. 121 С. (c — 1,16, метанол), . Пример 128. Трет-бутиламмоний

Пример 116. н-Октиловый эфир 2-(й)1$-н-октадецилоксикарбонил-3-фенил2-(N-)1S-этоксикарбонил-3-фенилпропи- . пропил (-S-аланил)-(1S, ÇS, 5$)2-азабицикл(-R-аланил)-(1S, ÇS, 5S)-2-азабицик- ло(3,3,0)-октан-З)-карбоксилат. T. пл. 133— л o(3.3.0)-окта н-3-ка рбоновой кислоты. 135оC. (а) 5 = 18,0 (с = 1, метанол).

5 о

Пример 129. Трет-бутиламмоний

l1 р и м е р 117, н-Октиловый эфир, 2(й)-(1$-метилоксикаРбонил-3-фенилпроп

2(N)1R-зтоксикарбонил-3-фенилпропил(-R- ил(-S-аланил)-(1S, ÇS, 5S)-2-азабицикаланил)-(1$, 3$, 5$) 2-аэабицикло(3,3,0)-ок- . ло(3.3.0)-октан 3"каРбоксилат. T. пл. 164— ,тан-3-карбоновой кислоты. (a) У = +9,4 50

167оС.

Аннулирование ингибирования (аннулирование постепенное): у мышей — амне2-(N-)1$- б -3-ф р и м е р 11 . н-Октиловый эфир зия, вызываемая скопеламином, - 1$-этоксикарбонил-3-фенилпройил(S-аланил)-(1S, 3S, 5S)-2-азабицикло(3,3,0)-7- . д я

Для каждого опыта или на одну дозу октан-3-карбоновой кислоты. (а) о -» брали не менее 10жывотных (мыши обыкноо

+21,2 (с = 1, метанол). венные, мужские особи массой 20-25 r). ИсПример 119, н-Октиловый эфир2-(N-) пользовали систему, состоящую из двух

1S-этоксикарбонил-3-фенилпропил(-S-ала - камер. Световую камеру освещали лампой нил)-(1R, ÇR, 5R)-2-азабицикло(3.3,0)-7-ок- 100 Вт, которая давала, кроме яркого света.

1836335

5

30

4 .

55 повышенную температуру, Мышь помещали в световую камеру, которая связана с темной камерой через отверстие, в котором были размещены фотоэлементы, Как прави.ло, жывотное в этой световой камере держатели 20 — 25 с, после чего его изучали в тЕмном отверстии и затем пускали в темную камеру, которая затем закрывалась автоматически дверцей типа гильотины, В темной камере животное получает электрический разряд силой тока 1 мА длительностью 1 с, Это болезненное ощущение животное запоминает при испытании.

После такиХ тренировочных испытаний животные делили на две группы. Одну из них обрабатывали в течение 5 мин перед испытанием скополамином в количестве 2 мг на 1 кг животной массы. Другая группа получала солевую инъекцию, чтобы условия эксперимента были сравнимы.

Через 24 ч проводили анализ, данные которого рассматриваются как результаты.

Затем мышей вновь помещали в освещенную камеру, Большинство животных, которым не давали скополамин, перед тренировочным испытанием помнит болезненные ощущения и не входит или длительное время не входит (примерно 280-300 с) вновь в темному камеру.

Животные, получившие инъекцию скополамина на 24 ч раньше, входят в эту камеру со значительно меньшим опозданием по сравнению с животными первой группы.

При тренировочных и испытательных циклах анализируемое соединение применяется за 60 мин до начала испытания или тренировки, Контрольные животные получают только один растворитель, DSD-группа (анализ на задержание) сравнивалась с группой CSC (анализ на задержание), Результаты опытов приведены в таол.

4-9.

Формула изобретения

Способ получения производных аминокислот общей формулы i гдеп=1или2;

R водород, С> С в-алкил;

Се-Си-арил, который может быть моно; ди- или тризамещен С>-Са-алкилом, С! — С !алкоксилом, гидрокси, галогеном, нитро, амино, аминометилом, С --С -алкиламийом, метилендиокси, карбоксилом, циано и/или сульфамоилом, карбамоил;

R! — водород. С! — С я-алкил, Ce — Си-алкил, который может быть замещен, как указано выше, моно- или бициклический. при необходимости частично гидрированный гетероарил или гетероарил-С! — Сэ-алкил с 5 — 7 или

8 — 10 кольцевыми атомами, из которых до 9 кольцевых атомов являются углеродами, 12 кольцевых. атома — серой или кислородом, и/или 1 — 4 кольцевых атома — серой или кислородом, и/или 1 — 4 кольцевых атома — азотом, которые в гете! оариле могут быть замещены, как указано выше;

Rz u Вз — одинаковы или различны, водород, Cf — С в-алкил, алифитический, алициклический остаток формулы С,Нь-ь+!; где двойные связи, если их число превышает 1, не кумулируются, а и b = 2 — 18, целое число, Ce — С12-арил или С7-С о-аралкил, причем указанные серии или арилкил остатки могут быть замещены в арильной части, как указано выше;

R4 и Rg — вместе с несущими их атомами означают гетероциклическую кольцевую систему формул. или их физиологически совместиьых солей, исключая соединения формулы I и их солей, где n = 1 или 2;

R — водород, C> — Ce-алкил, Се-Си-арил, которые могут быть моно-, ди- или тризамещен Cf-C4-алкилом, Ci — C4-алкоксилом, гидроксилом, галогеном, нитро, амино, аминометилом, С1-С4-алкиламино, ди-(С1—

С4)-алкиламино, (С! — C4)-алканоиламино, метилендиокси, карбоксилом, циано и/или сульфамоилом;

Я1 водород, Cf — Ce-алкил, Ce — Cfz-арил, С1-С4-алкил или C7 — С!з-ароил-(С!- или Сг)алкил, которые оба в арильной части могут быть замещены, как описано выше, моноили, бициклический, при необходимости частично гидрированный гетероарил с 5 — 7 или

8-10 кольцевыми атомами, из которых 1 — 2 кольцевых атома — атомы серы или кислорода и/или 1 — 4 кольцевых атома являются атомами азота, который может быть эамещен, как указано выше:

R и Вз — одинаковые или разные. водород, С1-Се-алкил, Ce-Ciz-арил. Ce — Сц-арилС вЂ” C4-ал к ил;

R4 и Rg имеют указанные значения, 1836335

26 отличающийся тем. что соединение общей формулы II

R ООС-CH-N— - H з

Р6 Таблица 1 где R, Ri, Rz, п имеют указанные значения, в присутствии основания и/или агента конгде Кз — Rg имеют указанные значения, 10 денсации с выделением целевого продукта подвергают взаимодействию с соединени- в свободном виде или s виде физиологичеем общей формулы ((I ски совместимой соли.

1836335

Н

СгН5

-CH СНз

Н

С2Н5

С2Н5

С2Н5

CzH5

С2Н5

С2Н5

©о

Сн

С2Н5

-CH C6H5

С2Н5 (Сн,) 8

32СНЗ

-СН С6Н5

С2Н5

С2Н5

С2Н5

СгН5

CzH5

39.0

CzH5

СгН5

-(oO-F

СН СНз

-С СНз 3

CH C6H5

-Н

СгН5

СгН5

CH2C H(C H3)2

Продолжение табл. 1

-СНг-СН СНз

СН2 5-Снз

- сн,1<-сНа

-С СНзз

СНг г-CH Сйз з

СН 4-F-C6H4 z

-СН СНз — (СН2) . О

1836335

CHzсн2- 0

0

49

-Н

52

-С СНз}з

-СН С6Н5

55

-Н

58

-CH

-CH

2 .-С(СНз)з

60

-СН С6Н5

-Н

-С СНз)з

-СН С6Н5

62

-СН С6Н5

63

СН -СНз

66

-(СК2)

L Hz-C H(C H3)2

СН2-СН СНз

СНт-СН(СНз

CH С6Н5

СН С6Н52

О Сн

-CHz-CH СНз

-.CH(C6H5)2

-СН2С Н(С Нз)2

-CHzCH СНз

-СН2СН СНз

-СН(С6Н5)2

Продолжение табл.

-сн,-Qo

СН(С6Нф

-С CHJ a

-(С Н2)5-С Н 3

-СН 4-F-С6Н4

-сн -Qo

-СН С6Н5 — с н, - 0) -с н,-Qo

-СН С6Н5)2.Ф©-СН С6Н5}2

-сн,-а

-(СН2)5 С з

1836335

Продолжение табл. 1

1836335

Таблица 2

У

0 " NH-сн-сн -сн -(0)

2 2

О COOR2

СН2-COORS

Таблица 3 ю1 ин-сн-снгснЩ

RООС О

Йг

П име

-СН СвН5

-СН СвНьг

-С СНзз

-СН CcHs з

Таблица 4 нбос-сн-Ий

5 I Ь 6

Таблица 5

Задержка реакции, изменения

Доза, мгlкг

Количество опытов

Соединение

Аннулирование ингириторного эффекта

Ю

Антагонизм амнезии, вызываемой скороламином на мышах

1836335

Продолжение табл. 5

Таблица 6

-Бензиловый эфир 2-(N-(1S-этоксикарбонил-З-,фенил-пропил)-L-аланил-(1$, 3S, 5$)-2-азабицикло(3.3.0)-октан-3-карбоновой кислоты, °

C С с-с-с . с« "C

Г 1

С С-СО-О-СН-С С

С вЂ” С вЂ” Н . К CC и со-сн-мн-сн-сн,-сн -c" "с ! 1

CH CÎ с с

2 о-сн -сн

p,=-с,",с

/у ф

C=C октиловый эфир 2-(й-(1$-этоксикарбонил-3-фенилпропилК -аланил), -(1$, 3$, 5$ -2-азабицикло(3.3.0 -октан-3-карбоновой кислоты

С- -|

CX,С-С0-0-(CHI)7-CHg

С С» и о-сн-вн-сн-сн>-сн -с с

I I

2 . -/ сн со з

С вЂ” С

О CHrCHý

Аннулирование ингибитарного эффекта

Антагонизм амнезии, вызываемой скополамином на мышах

1836335

18

Таблица 7

Аннулирование ингибитарного эффекта

Антагонизм амнезии, вызываемой скополамином на мышах, С С С

С С С

СООН !

СО

СН Н СН (Н2 11 (-НЗ

СН СО-О-СН;СН

Таблица 8

Аннулирование ингибитарного эффекта с

Антагонизм амнезии, вызываемой скополамином на мышах.

-Щ1Я-карбоэтокси-3-фенилпропил(-Я+этоксифенил-аланил эксо-спиро-(бицикло(2.2.2)-2,3-S-пирролидин)-5-$-VL-карбониловая кислота.

Г

С

C C С

С С СООН

CO-СН-NH-CH-CH -GHg-С ус с с

CH .. C0-О-CH -CH

2 2 3

С С й-С",, iC-0-СН -СН

С=С

Аннулирование ингибитарного эффекта

Таблица 9

Антагонизм амнезии, вызываемой скополамином на мышах, -2 (N)1-5-карбозтокси-тридецил(-S-аданил)-(13. 3S, 55)-2-азабицикло(3.3.0)-октан-3-карбоновой кислоты

1836335

Продолжение табл.9

10

64

55 натриевая соль й-(1-8-карбоэтокси-3-фенилпропил)-S-лейцил-эксо-спиро-(бицикло(2.2.2)октан-2,3-пирролидин)5-ил-карбоновой кислоты.

Г1

С С С

1 1 сСс с

, СООМ0

С С

CG-GH-NH-CH-CH,-СН -С С

СН2 СО С 0

I сн с-сн -сн, н,с сн, Составитель Г.Жукова

Техред M.Ìoðãåíòàë Корректор О. Густи

Редактор

Производственно-издательский комбинат "Патент". г, Ужгород, ул,Гагарина, 101

Заказ 3003 Тираж Подписное

8НИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5